帕米膦酸二鈉治療骨轉(zhuǎn)移癌患者的療效評價

劉孟興，吳濤

(1.安陽市腫瘤醫(yī)院 藥劑科，河南 安陽 455000；2.安陽市腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，河南 安陽 455000)

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帕米膦酸二鈉治療骨轉(zhuǎn)移癌患者的療效評價

劉孟興1，吳濤2

(1.安陽市腫瘤醫(yī)院 藥劑科，河南 安陽 455000；2.安陽市腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，河南 安陽 455000)

目的 探討帕米膦酸二鈉治療骨轉(zhuǎn)移癌患者的療效。方法 選取安陽市腫瘤醫(yī)院骨轉(zhuǎn)移癌患者50例，根據(jù)用藥不同分為對照組和實驗組，每組各25例，對照組按化療方案給予化療，實驗組在對照組基礎(chǔ)上給予帕米膦酸二鈉45 mg+0.9%氯化鈉溶液500 mL，靜脈滴注。治療后對2組患者的止痛維持時間、患者疼痛分級以及血清Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽(N-telopeptide of type Ⅰ collagen,NTx)水平進行檢測。結(jié)果 與對照組患者相比，實驗組止痛持續(xù)時間較長(P<0.05)，疼痛水平總體較低，NTx水平較低(P<0.05)。結(jié)論 帕米膦酸二鈉能夠明顯抑制骨轉(zhuǎn)移癌患者的骨痛程度，降低血清NTx水平。

帕米膦酸二鈉；骨轉(zhuǎn)移癌；骨痛；NTx

骨轉(zhuǎn)移癌是其他臟器的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移到骨骼的腫瘤，是臨床常見的腫瘤合并癥之一。骨轉(zhuǎn)移癌可導(dǎo)致局部骨結(jié)構(gòu)的破壞，其主要臨床癥狀包括轉(zhuǎn)移部位疼痛、神經(jīng)壓迫癥狀、病理性骨折、神經(jīng)根受損和脊髓壓迫癥等[1]。帕米膦酸二鈉是第2代雙膦酸鹽類藥物[2]，是抗骨溶解劑。有研究表明[3]，帕米膦酸二鈉對于腫瘤相關(guān)的高血鈣癥以及惡性腫瘤導(dǎo)致的骨痛均有較好的療效，在治療與破骨細胞活性異常增高有關(guān)的疾病以及晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨溶解具有良好的效果，但對帕米膦酸二鈉在對骨癌患者轉(zhuǎn)移疼痛的緩解作用及對Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽(N-telopeptide of type Ⅰ collagen， NTx)的影響方面的相關(guān)研究尚少。本研究通過探討其對于骨癌患者骨痛的緩解作用及對NTx水平的影響，進而探討其對癌癥骨轉(zhuǎn)移的療效機制，為臨床提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集安陽市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科2014年1月～2015年3月收治的骨轉(zhuǎn)移癌患者50例，隨機分為實驗組和對照組。實驗組25例，年齡30～57歲，平均年齡(48.45±6.16)歲；對照組25例，年齡30～56歲，平均年齡(49.31±6.52)歲。所有患者經(jīng)組織病理檢查確診為惡性腫瘤，并且經(jīng)X線、核素骨掃描等檢查證實為骨轉(zhuǎn)移，并根據(jù)WHO的疼痛評判分級標(biāo)準有中度以上骨痛的患者。2組患者一般資料相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 納入標(biāo)準 所有患者均符合骨轉(zhuǎn)移癌的診斷標(biāo)準[4]，且治療前肝腎功能檢查正常或基本正常的患者；至少1個月內(nèi)為進行化療及骨吸收抑制劑治療等相關(guān)治療；經(jīng)X線、CT、MRI等影像學(xué)檢查證實至少發(fā)生1處骨轉(zhuǎn)移；所有患者年齡在18歲以上，男女不限；預(yù)計生存時間>大于3個月。所有患者均統(tǒng)一進行實驗措施并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準 排除腫瘤腦轉(zhuǎn)移及伴有骨質(zhì)增生的患者；排除有肝腎功能不全及有其他器官嚴重疾病的患者；排除近期接受過實驗藥物治療的患者；排除孕婦及哺乳期女性；排除不接受實驗措施的患者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法：按照臨床用藥指南[5]，2組患者均根據(jù)原發(fā)腫瘤進行化療(肺癌、食管癌以及宮頸癌化療順鉑方案；大腸癌采用奧沙利鉑方案；前列腺癌采用多烯紫杉醇方案)；實驗組患者在對照組基礎(chǔ)上加用帕米膦酸二鈉45 mg +0.9%氯化鈉溶液500 mL ，靜脈滴注，1次/天， 每周2 d，4周為1 個療程，連續(xù)3個療程。所有化療藥物以每周小劑量，減輕不良反應(yīng)，定期檢測患者肝腎功。

1.4.2 疼痛級別檢測：所有患者在治療前后按數(shù)字疼痛分級法分級[6]，根據(jù)主訴對其疼痛程度進行評價：0級：無疼痛；Ⅰ級：疼痛可以耐受，正常生活及睡眠不受干擾；Ⅱ級：疼痛明顯不能忍受，患者需要一般鎮(zhèn)痛藥物；Ⅲ級：疼痛劇烈不能忍受，可伴有植物神經(jīng)功能紊亂，需要鎮(zhèn)痛藥物。

1.4.3 血清NTx水平檢測：采集患者治療前后清晨空腹靜脈血3 mL，離心后留取血清，-80 ℃環(huán)境下保存待測。用酶聯(lián)免疫吸附法嚴格按照說明書的步驟進行操作測定血清NTx水平。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況比較 實驗組與對照組患者在男女比例，平均年齡以及原發(fā)腫瘤類型方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 患者一般情況表Tab.1 Comparison of the baseline of two group

2.2 患者治療后止痛維持時間比較 與對照組相比，實驗組患者止痛起效時間較短(P<0.05)；止痛維持時間較長(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者止痛維持時間比較±s，h)Tab.2 Comparison of analgesic maintenance time of two ±s，h)

*P<0.05，與對照組相比，compared with control group

2.3 患者治療前后患者疼痛分級情況比較 治療后，實驗組及對照組患者疼痛Ⅰ級患者數(shù)量明顯升高，Ⅱ級疼痛患者明顯增加，Ⅲ級疼痛患者明顯減少；對照組疼痛緩解明顯(疼痛分級降2級)者3例，占12.0%，實驗組疼痛緩解明顯患者9例，占36.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.95，P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組患者疼痛分級情況比較Tab.3 Comparison of pain grading of two groups pre-and post-treatment

2.4 治療前后NTx水平比較 治療后，2組患者的血清NTx水平均明顯下降，與治療前相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后與對照組相比，實驗組患者的NTx水平下降較明顯(P<0.05)。見表4。

表4 治療前后2組患者NTx水平比較Tab.4 Comparison of NTX level of two groups pre-and ±s,nmol/L)

*P<0.05，與對照組相比，compared with control group；#P<0.05，與治療前相比，compared with pre-treatment

3 討論

骨轉(zhuǎn)移癌是惡性腫瘤中最常見的臨床并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計[7]，約20%～70%的惡性腫瘤患者會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生提示腫瘤進展已經(jīng)到達晚期，且骨轉(zhuǎn)移帶來的病理性骨折等并發(fā)癥給患者造成了極大的痛苦。因此，緩解骨轉(zhuǎn)移癌患者的骨痛以及抑制其轉(zhuǎn)移的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要。雙磷酸鹽是目前國際上認可的治療骨轉(zhuǎn)移癌的藥物，研究表明[8]，其能夠抑制骨吸收，誘導(dǎo)破骨細胞死亡以及多種刺激因子的釋放引起的破骨細胞活性的增強，減輕患者骨痛癥狀。

本研究結(jié)果中：治療后，對照組疼痛緩解明顯(疼痛分級降2級)者3例，占12.0%，實驗組疼痛緩解明顯患者9例，占36.0%，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明實驗藥物具有明顯緩解疼痛的作用。一般研究認為[9]，骨轉(zhuǎn)移癌引起疼痛主要為為腫瘤以及宿主細胞會分泌的一些體液因子，在體內(nèi)刺激破骨細胞，打破了骨的吸收與形成之間的動態(tài)平衡，造成骨質(zhì)破壞，刺激末梢神經(jīng)而發(fā)生疼痛。晚期腫瘤患者的生活治療質(zhì)量較低，體質(zhì)較弱，放、化療及手術(shù)方法對患者的傷害較大。研究表明[10]，帕米磷酸二鈉能牢固地吸附在骨小梁的表面，以防止破骨細胞對骨的破壞。體外研究顯示[11]，雙膦酸鹽能夠抑制腫瘤細胞的黏附以及侵襲作用，進而抑制破骨細胞的活性，減輕骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛。并且在此基礎(chǔ)上對骨質(zhì)生長無明顯的不良影響。

有研究表明[12]，溶骨性骨代謝生化指標(biāo)對于骨轉(zhuǎn)移具有檢測和指導(dǎo)作用。在實驗室常用的指標(biāo)包括NTx、ICTP、吡啶酚等。近年來的研究發(fā)現(xiàn)[13]，Ⅰ型膠原是骨組織中唯一的膠原，其特異性降解產(chǎn)物NTx是區(qū)別于其他組織的Ⅰ型膠原的重要特征。NTX，即I型膠原交聯(lián)氨基末端肽來源于被破壞的骨基質(zhì)，按膠原降解比1︰1釋放入血，是血、尿中骨質(zhì)溶解最終產(chǎn)物，被認為是最有前景的骨代謝以及反應(yīng)骨轉(zhuǎn)移的最佳生化指標(biāo)。本研究結(jié)果表明，治療后，2組患者的血清NTX水平均明顯下降(P<0.05)，與對照組相比，實驗組患者的NTX水平下降較明顯，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。NTX是臨床上骨轉(zhuǎn)移癌評價預(yù)后的指標(biāo)。骨轉(zhuǎn)移瘤后，破骨細胞引起骨的破壞，因此就會發(fā)生NTX水平的異常。已有研究表明[14]，NTX水平與骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生呈正相關(guān)，經(jīng)相關(guān)治療后NTX下降的患者預(yù)后普遍較好。本實驗實驗組患者的NTx水平明顯下降，表明帕米磷酸二鈉對于骨轉(zhuǎn)移癌具有良好的治療效果。

本實驗通過探討帕米膦酸二鈉對骨轉(zhuǎn)移癌患者骨痛的抑制作用及對NTx水平的改善作用，證實了帕米膦酸二鈉能夠明顯改善骨轉(zhuǎn)移癌患者的骨痛程度，改善血清NTx水平，且無副作用。下一步研究中將對本實驗得出的結(jié)論進行進一步的研究，為本實驗所反映的現(xiàn)象做出進一步論證。

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(編校：王冬梅)

Evaluation on the efficacy of pamidronate disodium in treatment of osteocarcinoma

LIU Meng-xing1, WU Tao2

(1.Department of Pharmacy, Anyang Tumor Hospital, Anyang 455000, China; 2. Department of Tumor Internal Medicime, Anyang Tumor Hospital, Anyang 455000,China)

ObjectiveTo investigate the efficacy of disodium pamidronate in treatment of bone metastasis cancer. Methods50 cases of bone metastasis cancer were divided into control group and experimental group according to different medication, 25 cases in each group. Control group was treated by chemotherapy, experimental group was treated on the basis of control group with disodium pamidronate 45 mg+0.9% sodium chloride solution 500 mL, intravenous drip. Pain maintenance time, patient pain grading and serum NTx levels were compared after treatment. ResultsCompared with control group,pain maintenance time of experimental group was longer(P<0.05),pain level overall score was lower,NTx was lower(P<0.05).ConclusionDisodium pamidronate can inhibit bone metastasis cancer patients with the degree of pain, reduce the levels of serum NTx.

disodium pamidronate; bone metastasis cancer; bone pain; NTx

劉孟興，男，本科，副主任藥師，研究方向：臨床藥學(xué)、醫(yī)院藥學(xué)，E-mail：liumengxingd@tom.com。

R738

A

1005-1678(2015)08-0131-03