雙聯(lián)抗血小板藥物對急性腦梗死患者血清S100β蛋白、白細(xì)胞介素1β、脂聯(lián)素及神經(jīng)功能評分的影響

蘆鵬飛，劉晶，尹立勇，張亞杰，王玉琳，崔志杰

(河北省秦皇島市第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 秦皇島 066000)

?

雙聯(lián)抗血小板藥物對急性腦梗死患者血清S100β蛋白、白細(xì)胞介素1β、脂聯(lián)素及神經(jīng)功能評分的影響

蘆鵬飛，劉晶，尹立勇，張亞杰，王玉琳，崔志杰

(河北省秦皇島市第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 秦皇島 066000)

目的 探討雙聯(lián)抗血小板藥物對急性腦梗死患者血清S100β蛋白、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、脂聯(lián)素(ADPN)及神經(jīng)功能評分(NIHSS)的影響。方法 收集河北省秦皇島市第一醫(yī)院收治的急性腦梗死患者58例，按照隨機(jī)數(shù)字表分為對照組和實(shí)驗(yàn)組，每組各29例，均給予改善腦血管循環(huán)、保護(hù)腦細(xì)胞、控制血壓、血糖、必要時(shí)吸氧等常規(guī)治療。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予阿司匹林200 mg，1次/天，口服治療；實(shí)驗(yàn)組在對照組治療基礎(chǔ)上加用氯吡格雷75 mg，1次/天，口服治療，均治療2周。治療結(jié)束后，對所有患者的血清S100β蛋白、IL-1β、ADPN水平及NIHSS評分進(jìn)行檢測。結(jié)果 與對照組比較，治療后實(shí)驗(yàn)組患者的血清S-100β蛋白水平顯著降低(P<0.05)，血清IL-1β水平顯著降低(P<0.05)，血清ADPN水平顯著升高(P<0.05)，NIHSS評分顯著降低(P<0.05)。結(jié)論 雙聯(lián)抗血小板藥物能夠降低急性腦梗死患者血清中S-100β蛋白和IL-1β水平，提高ADPN水平，降低NIHSS評分，能夠有效改善患者的神經(jīng)功能。

雙聯(lián)抗血小板藥物；急性腦梗死；S100β；IL-1β；脂聯(lián)素；神經(jīng)功能評分

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)又稱為缺血性腦卒中，是由于局部腦血流突然中斷引起局部腦組織缺血壞死而導(dǎo)致相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的缺血性腦血管病[1]。本病好發(fā)于50～60歲以上的中老年人，目前我國腦血管病的發(fā)病率達(dá)256.94/10萬，ACI占到其中的80%左右，隨著人們生活水平的不斷提高，腦梗死發(fā)病的危險(xiǎn)兇素也在增加，危險(xiǎn)人群逐漸增多[2]。ACI的病理機(jī)制包括動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞，狹窄部位血栓栓子脫落造成遠(yuǎn)端小動(dòng)脈栓塞，以及載體動(dòng)脈阻塞穿支動(dòng)脈血栓形成[3]。因此，早期防治新生血栓形成尤為重要。資料顯示[8]，動(dòng)脈粥樣硬化是腦血栓形成的主要病理基礎(chǔ)[4]。長期的動(dòng)脈粥樣硬化，使得血管管壁粗糙，管腔狹窄，刺激炎癥因子的產(chǎn)生和血小板的活化聚集，在血壓降低以及血流速度減慢的情況下，局部血栓形成，阻塞血管而引發(fā)為本病。防止血小板活化聚集，防止血栓形成是治療本病的關(guān)鍵。資料顯示，阿司匹林和氯吡格雷均為抗血小板的藥物，2者的作用機(jī)制不同，在缺血性腦血管病的治療方面均取得了一定療效[5]。2藥聯(lián)合應(yīng)用能夠加強(qiáng)抗血小板作用，但目前相關(guān)研究較少。因此，本研究通過對血清S100β、IL-1β、脂聯(lián)素水平及神經(jīng)功能評分的分析研究，探討雙聯(lián)抗血小板藥物對ACI患者的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集河北省秦皇島市第一醫(yī)院2014年7月～2015年7月確診為急性腦梗死的患者58例。所有患者按照隨機(jī)數(shù)字表分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，各29例患者。實(shí)驗(yàn)組男性17例，女12例，年齡在53～78歲，平均年齡(64.6±8.3)歲；對照組男性18例，女11例，年齡在58～78歲，平均年齡(65.1±8.7)歲。發(fā)病時(shí)間<48 h。2組患者在年齡分布、性別組成一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 診斷及排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷依據(jù)2010年版《中國急性缺血性腦卒中診治指南》關(guān)于急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)頭部CT或MRI檢查證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)為合并惡性腫瘤；嚴(yán)重的心、肺、肝、腎等其他系統(tǒng)疾??；神志異常或服用抗抑郁等精神科藥物；消化性潰瘍活動(dòng)期。

1.3 方法

1.3.1 治療方法：2組患者均給予改善腦血管循環(huán)、保護(hù)腦細(xì)胞、控制血壓、血糖、必要時(shí)吸氧等常規(guī)治療。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組給予阿司匹林腸溶片(拜爾，H20120236)200 mg，1次/天，口服；實(shí)驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上給予硫酸氫氯吡格雷片(賽諾菲，BH20080268)75 mg，1次/天，口服。2組均治療2周。

1.3.2 血清指標(biāo)采集：所有研究對象均采集空腹12 h后靜脈血5 mL，然后分離血清，采用臨床檢驗(yàn)科AP-960全自動(dòng)酶聯(lián)免疫分析儀(日本協(xié)和醫(yī)藥株式會(huì)社)，嚴(yán)格按照人S100β蛋白(S-100β)檢測試劑盒、人白細(xì)胞介素1β(IL-1β)ELISA檢測試劑盒、人脂聯(lián)素(ADPN)ELISA試劑盒(上海研域生物科技有限公司)的操作，采用酶聯(lián)免疫分析法(ELISA)檢測血清中S-100β蛋白、IL-1β和ADPN的水平。

1.3.3 神經(jīng)功能評分：依據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)的評分標(biāo)準(zhǔn)，分別于治療前后對所有患者的神經(jīng)功能進(jìn)行評分。

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組患者血清S-100β蛋白水平比較 治療后，2組患者的血清S-100β蛋白水平顯著低于治療前(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組患者的血清S-100β蛋白水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后2組患者血清S-100β蛋白水平比較±s)Tab.1 Comparison of serum S-100β between two groups pre-and post-treatment ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，治療后與對照組比較，compared with control group post-treatment

2.2 治療前后2組患者血清IL-1β水平比較 治療后，2組患者的血清IL-1β水平顯著低于治療前(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組患者的血清IL-1β水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后2組患者血清IL-1β水平比較±s)Tab.2 Comparison of serum IL-1β between two groups pre-and ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，治療后與對照組比較，compared with control group post-treatment

2.3 治療前后2組患者血清ADPN水平比較 治療后，2組患者的血清ADPN水平顯著高于治療前(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組患者的血清ADPN水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組患者血清ADPN水平比較±s)Tab.3 Comparison of ADPN in serum between two groups pre-and post-treatment ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，治療后與對照組比較，compared with control group post-treatment

2.4 治療前后2組患者NIHSS評分比較 治療后，2組患者的NIHSS評分顯著低于治療前(P<0.05)，實(shí)驗(yàn)組患者的NIHSS評分顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 治療前后2組患者NIHSS評分比較Tab.4 Comparison of NIHSS score between two groups pre-and post-treatment ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，治療后與對照組比較，compared with control group post-treatment

3 討論

近年來，我國ACI患者的發(fā)病率不斷升高，并有年輕化的趨勢，病死率和致殘率也隨之上升，給患者帶來較大的痛苦。研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化是ACI發(fā)生發(fā)展最常見的原因[7]。動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血流速度緩慢等原因有關(guān)，內(nèi)皮細(xì)胞受損刺激各種細(xì)胞因子產(chǎn)生，炎癥因子能夠引起粘附因子聚集，影響內(nèi)皮細(xì)胞通透性，進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮，使得管壁粗糙；中老年患者由于血脂異常等原因，血流速度緩慢，血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，加上炎癥刺激，促進(jìn)血小板活性增加，血小板粘附聚集于血管壁形成血栓，久之阻塞血管發(fā)生本病。研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者卒中發(fā)病率明顯增高，是導(dǎo)致腦卒中復(fù)發(fā)的重要原因，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄引起腦卒中病理多為纖維化或纖維鈣化斑塊，斑塊可持續(xù)向血循環(huán)中釋放栓子而導(dǎo)致多發(fā)性腔隙性腦梗死。炎癥反應(yīng)、血小板的活化聚集、新生血栓形成等與ACI的進(jìn)展也有密切關(guān)系。目前，阿司匹林是ACI后最常用的抗血小板藥物，主要通過抑制環(huán)氧化酶的活性，減少血栓素A2的生成，抑制血小板活化聚集來發(fā)揮作用；同時(shí)，阿司匹林屬于解熱鎮(zhèn)痛藥，能夠通過抑制前列腺素等的合成來抑制炎癥反應(yīng)，在預(yù)防心腦血管急性血栓栓塞性疾病方面起著重要作用[9]；氯吡格雷是一種新型噻吩吡啶類衍生物，能夠活性代謝產(chǎn)物選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，阻斷ADP對腺苷環(huán)化酶的抑制作用，促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)依賴的舒血管物質(zhì)磷酸蛋白的磷酸化，抑制纖維蛋白原與血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅱa受體結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅱa復(fù)合物的活化，進(jìn)而抑制血小板的聚集[10]。在本實(shí)驗(yàn)中，研究雙聯(lián)抗血小板藥物對患者治療前后血清S100β、IL-1β、ADPN水平及NHSS評分的觀察，探討雙聯(lián)抗血小板藥物對ACI的治療效果。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組患者的血清S100β蛋白水平與對照組比較顯著降低(P<0.05)，表明了雙聯(lián)抗血小板藥物能夠抑制S100β蛋白的表達(dá)。S100β蛋白是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，是腦組織的特異性蛋白。S100β能夠誘導(dǎo)一氧化氮合酶的表達(dá)，促進(jìn)NO的生成，加重氧化反應(yīng)而引起缺血組織神經(jīng)細(xì)胞的凋亡；還能夠與腦內(nèi)糖基化終產(chǎn)物受體 RAGE結(jié)合，促進(jìn)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子釋放，引發(fā)細(xì)胞凋亡，擴(kuò)大腦梗死的面積。研究已發(fā)現(xiàn)多種腦梗死的血清標(biāo)志物，其中血清S100β蛋白在急性腦損傷中有重要意義，且與損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)[11]。急性腦梗死患者S100β蛋白水平出現(xiàn)升高，于發(fā)病后24 h內(nèi)開始升高，2～3 d達(dá)高峰，尤其是梗死灶大的中、重度患者升高明顯，第7天仍有部分升高[12]，表明血清S100β水平可以作為評估ACI患者病情程度及進(jìn)展的指標(biāo)。

IL-1β是炎癥反應(yīng)的起始因子，在組織缺血損傷后，IL-1β大量釋放，能夠誘導(dǎo)粘附因子產(chǎn)生，浸潤血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)炎癥因子IL-2、TNF-α等的合成分泌，使得氧自由基含量增加，氧化反應(yīng)增加，抑制血管內(nèi)皮的修復(fù)過程，血管內(nèi)炎癥反應(yīng)加劇，促進(jìn)血栓的形成與腦梗死的病情進(jìn)展。有研究表明，ACI患者IL-1β與對照組比較明顯升高[13]，證實(shí)了ACI患者體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者的血清IL-1β水平與正常對照組比較顯著降低(P<0.05)，表明雙聯(lián)抗血小板藥物具有減少IL-1β分泌，抑制ACI后炎癥反應(yīng)的作用。

ADPN來自于脂肪細(xì)胞，是一種激素蛋白，與血管動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展關(guān)系密切，具有抗炎、抗動(dòng)脈硬化的作用。脂聯(lián)素與炎癥反應(yīng)和血栓形成都有關(guān)系，能夠通過促進(jìn)eNOS的磷酸化來增加eNOS的表達(dá)量，使得NO的生成量增加，從而抑制血管炎癥反應(yīng)；同時(shí)能夠下調(diào)抗凋亡基因，抑制巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，抑制脂質(zhì)聚集，減少血栓形成。研究表明，與健康體檢者比較，確診為急性腦梗死的患者血清ADPN水平降低[14]，表明腦梗死發(fā)生后脂聯(lián)素的生成受到抑制，抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用減弱。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者的血清ADPN水平與對照組比較顯著升高(P<0.05)，表明雙聯(lián)抗血小板藥物能夠促進(jìn)ADPN的生成，恢復(fù)其抗動(dòng)脈硬化的作用。

NIHSS評分量表能夠反映患者神經(jīng)功能的缺損情況，分?jǐn)?shù)越高，提示患者的神經(jīng)功能損傷愈嚴(yán)重。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者的NIHSS評分顯著低于對照組(P<0.05)，表明與單用阿司匹林比較，雙聯(lián)抗血小板藥物能夠更好的治療ACI，恢復(fù)患者的神經(jīng)功能。這可能與雙聯(lián)抗血小板藥物抗血小板聚集、抑制炎癥反應(yīng)的作用有關(guān)，患者的血管慢性炎癥情況好轉(zhuǎn)，血栓形成危險(xiǎn)性降低，神經(jīng)細(xì)胞凋亡率隨之下降，ACI的病情進(jìn)展得到抑制，梗死灶逐漸恢復(fù)，使得神經(jīng)功能異常得到改善。

本實(shí)驗(yàn)通過對58例ACI患者血清S100β、IL-1β、脂聯(lián)素水平及神經(jīng)功能評分進(jìn)行監(jiān)測分析，證實(shí)了雙聯(lián)抗血小板藥物能夠降低急性腦梗死患者血清中S-100β蛋白和IL-1β水平，提高血清ADPN水平，使NIHSS評分降低，患者的神經(jīng)功能改善。本研究將在下一步研究中增加樣本量，并進(jìn)行安全性方面研究，為雙聯(lián)抗血小板藥物更好地在臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

[1] 李衛(wèi)軍，王艷玲.急性腦梗死早期治療的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007，4(24)：9-10.

[2] 牟方波，郭鵬，盧正海，等.急性腦梗死的中西醫(yī)研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2010，8(2)：220-223.

[3] 鐘維章，李蘭晴，韋揮德，等.急性腦梗死CISS與TOAST病因分型探討[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2013，33(10)：904-908.

[4] 付文亭，李清，邵長娟，等.顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄與急性腦梗死進(jìn)展發(fā)生的關(guān)系[J].中華老年心腦血管病雜志，2014，16(10)：1061-1064.

[5] 史寶柱.氯吡格雷與阿司匹林治療急性腦梗死患者療效比較[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2010，18(9)：1224-1226.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志，2010，43(2)：146-153.

[7] 顧蘇兵，張文亞，陳桂花，等.頸動(dòng)脈粥樣硬化致血小板活化及其與急性腦梗死的關(guān)系[J].中國動(dòng)脈硬化雜志，2003，11(5)：439-442.

[8] 申亞巍，王玉芬，張麗芳，等.急性腦梗死患者顱內(nèi)與顱外動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2012，15(30)：3473-3475.

[9] 趙真，包正軍，羅霄鵬，等.不同劑量阿司匹林在急性腦梗死治療中的療效比較[J].卒中與神經(jīng)疾病，2012，19(3)：170-172.

[10] 楊汶剛.氯吡格雷治療急性腦梗死136例療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2011，9(36)：152-153.

[11] 王長友，李志剛，李金甲，等.急性腦梗死患者血清中S100β蛋白含量的動(dòng)態(tài)變化[J].天津醫(yī)藥，2009，37(9)：772-773.

[12] 李江華，王麗春.急性腦梗死患者血清S100β蛋白的變化及臨床意義[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2010，8(1)：59-60.

[13] 葉心國，李承晏，毛善平，等.急性腦梗死患者血清TNF-α、IL-1β和sICAM-1含量變化[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2003，12(1)：32-34.

[14] 任乃勇，趙康仁，張渭芳，等.急性腦梗死患者血抵抗素、脂聯(lián)素水平的改變及其與頸動(dòng)脈粥樣硬化和腦卒中危險(xiǎn)因素的關(guān)系[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2013，26(6)：404-407.

(編校：王冬梅)

Effect of dual-antiplatelet drugs on S100β, IL-1β,adiponectin and NIHSS score in patients with acute cerebral infarction

LU Peng-fei, LIU Jing, YIN Li-yong, ZHANG Ya-jie, WANG Yu-lin, CUI Zhi-jie

(Department of Neurology, First Hospital of Qinhuangdao, Qinhuangdao 066000, China)

ObjectiveTo analyse the effect of dual-antiplatelet drugs on S100β,IL-1β, adiponectin(ADPN)and NIHSS score in patients with acute cerebral infarction.Methods58 patients diagnosed with acute cerebral infarction in first hospital of Qinhuangdao.All patients were collected and randomly divided into experimental group and control group according to random number table, 29 cases in each group. Both group were given the treatrnent of improvng the cerebral vascular circulation, protect brain cells, control blood pressure, blood glucose, oxygen when necessary.On the basis of conventional treatment, control group was treated with aspirin 200 mg, one time per day,orally.And experimental group was treated with clopidogrel 75 mg/d on the basis of control group,one time per day,orally. After treatment, the serum levels of S100β, IL-1β, ADPN and NIHSS score were detected in all patients.ResultsAfter treatment, compared with control group,the serum S100β protein level was significantly lower in the experimental group (P<0.05); the serum IL-1β level in experimental group was significantly lower (P<0.05); ADPN level in experimental group was significantly higher (P<0.05); NIHSS score of patients in experimental group was significantly lower (P<0.05).ConclusionsDual antiplatelet drugs can reduce serum S100β protein,IL-1β in serum of patients with acute cerebral infarction, increase the level of serum adiponectin, decrease NIHSS score, can effectively improre neurological function in patients with acute cerebral infarction.

dual antiplatelet drugs; acute cerebral infarction; S100β protein; IL-1β; adiponectin; NIHSS score

河北省衛(wèi)生廳課題(20130613)

蘆鵬飛，男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：腦血管病，E-mail：graciano@126.com。

R743

A

1005-1678(2015)08-0075-03