注射用單磷酸阿糖腺苷與阿昔洛韋注射液的配伍研究

夏曉君，張迎春，荊俊麗，魏春雁

(1.解放軍第107醫(yī)院 藥劑科，山東 煙臺 264002；2.吉林省農業(yè)科學院農業(yè)質量標準與檢測技術研究所，吉林 長春 130033)

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注射用單磷酸阿糖腺苷與阿昔洛韋注射液的配伍研究

夏曉君1，張迎春1，荊俊麗1，魏春雁2

(1.解放軍第107醫(yī)院 藥劑科，山東 煙臺 264002；2.吉林省農業(yè)科學院農業(yè)質量標準與檢測技術研究所，吉林 長春 130033)

目的 研究注射用單磷酸阿糖腺苷與阿昔洛韋注射液的最佳配伍方案。方法 選擇溫度、光照、放置時間、溶媒、溶媒用量5個影響因素，采用L18(35)正交試驗表，用GWJ-4型智能微粒分析儀測定溶液中微粒含量，用HPLC法測定溶液中單磷酸阿糖腺苷與阿昔洛韋含量，對注射用單磷酸阿糖腺苷與阿昔洛韋注射液的配伍方案進行優(yōu)選研究。結果 單磷酸阿糖腺苷與阿昔洛韋的回歸方程分別為A=3.78×104C+2.32,r=0.9997(n=5)；A=7.11×105C-4.65,r=0.9995(n=5)，結果表明，2者分別在200～900 μg/mL與1000～4500 μg/mL范圍內線性關系良好。優(yōu)選的最佳配伍條件為A2B1C2D1E1，即25 ℃、盡量避光，注射用單磷酸阿糖腺苷1支(0.1 g/支)和阿昔洛韋注射液1支(10 mL:0.5 g)與100 mL 0.9%氯化鈉注射液配伍，且在配伍后的4 h內滴完。結論 優(yōu)選的最佳配伍方案重復性良好，溶液質量穩(wěn)定，為臨床安全合理用藥提供科學參考。

注射用單磷酸阿糖腺苷；阿昔洛韋注射液；正交試驗；最佳配伍

單磷酸阿糖腺苷為抗脫氧核糖核酸(desoxyribonucleic acid，DNA)病毒藥，其藥理作用是與病毒的脫氧核糖核酸聚合酶結合，使其活性降低而抑制DNA合成，目前臨床上廣泛用于病毒感染的治療[1-2]。阿昔洛韋為一種合成的嘌呤核苷類似物，主要用于病毒性、皮膚或黏膜感染的預防和治療，也用于乙型肝炎、單純皰疹性角膜炎、帶狀水痘病毒感染等[3]。

臨床證明，單磷酸阿糖腺苷與阿昔洛韋聯合使用治療帶狀皰疹較2種藥物單獨使用療效更好[4]，之前關于單磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韋穩(wěn)定性的研究均有文獻報道[5-6]，但2藥配伍是否穩(wěn)定未見相關文獻，其安全性無確切的理論依據。

本文采用正交試驗考察溫度、光照、放置時間、溶媒、溶媒用量5個因素對注射用單磷酸阿糖腺苷與阿昔洛韋注射液配伍穩(wěn)定性的影響，優(yōu)選合理的配伍條件，為臨床安全、合理用藥提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 儀器 高效液相色譜儀，包括1525溶液輸送泵、2487紫外可變波長檢測器; Breeze工作站(購自Waters公司)；色譜柱：Dikxna Cl8(4.6 mm×250 mm, 5 μm)；868型酸度計(購自美國奧立龍公司)；8453型紫外可見分光光度計(購自安捷倫科技有限公司)；GWJ-4 型智能微粒檢測儀(購自天大天發(fā)科技有限公司)； VS-840-1(2)型單人單凈化工作臺(購自蘇州凈化設備有限公司)。

1.2 藥品與試劑 注射用單磷酸阿糖腺苷(廣東先強藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.1 g/支，批號：130704/1)；阿昔洛韋注射液(成都平原藥業(yè)有限公司, 規(guī)格：10 mL:0.5 g，批號：1308031)；單磷酸阿糖腺苷標準品(中國藥品生物制品檢定研究院，批號：140710-200401)；阿昔洛韋對照品(中國藥品生物制品檢定研究院，批號：130480-200302)；0.9%氯化鈉注射液(國內某廠家生產，規(guī)格：100、250、500 mL)；5%葡萄糖注射液(國內某廠家生產，規(guī)格：100、250、500 mL)；10%葡萄糖注射液(國內某廠家生產，規(guī)格：100、250、500 mL)；甲醇為色譜純，水為超純水，其他試劑為分析純。

1.3 方法

1.3.1 試驗用具準備：于層流凈化臺上使用實驗用水將實驗用具沖洗至潔凈，備用。

1.3.2 配伍液的配制：在層流凈化臺上進行配制。按正交試驗設計要求，模擬臨床用藥[4]，取注射用單磷酸阿糖腺苷1支(0.1 g/支)與阿昔洛韋注射液1支(10 mL：0.5 g)置量瓶中，分別用0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液稀釋至刻度，搖勻，根據正交試驗表安排試驗(n=3)，共制備54個樣品溶液。

1.3.3 不溶性微粒檢查：按照《中國藥典》2010年版(二部)附錄IXR不溶性微粒檢查法，用GWJ-4 型智能微粒檢測儀測定。

1.3.4 空白試驗：取注射用單磷酸阿糖腺苷與阿昔洛韋注射液和溶媒各3份測定其不溶性微粒，取平均值。

1.3.5 樣品溶液微粒測定：取“1.3.2” 項下的54個樣品溶液進行不溶性微粒測定， 每個樣品重復測定5次，取平均值。

1.3.6 樣品溶液 pH 穩(wěn)定性測定：取“1.3.2”項下各配伍液測定pH值，及其混合后0 h的pH，每個樣本連測3次，取平均值，計算其差值。

1.4 含量測定[7]

1.4.1 色譜條件：流動相：水(含6.8 g磷酸二氫鉀與15 mL四丁基氫氧化銨10%加至1000 mL)-甲醇(85:15)；柱溫：25 ℃；流速：1.0 mL/min；測定波長為258 nm；進樣量：20 μL。

1.4.2 標準曲線的繪制：精密稱取單磷酸阿糖腺苷對照品25 mg、阿昔洛韋對照品125 mg于25 mL量瓶中加流動相至刻度，取上述對照品混合溶液2、4、6、8、9 mL于10 mL量瓶中加流動相至刻度，配成系列濃度的單磷酸阿糖腺苷與阿昔洛韋的對照溶液。按“1.4.1”項下的色譜條件分別進樣20 μL，記錄峰面積。

1.4.3 配伍液中藥物含量測定：按照“1.4.1”項下色譜條件和正交試驗設計要求，取各條件的配伍液適量用0.45 μm濾膜過濾，取續(xù)濾液5 mL分別置于10 mL量瓶中，加流動相至刻度，搖勻，即得樣品溶液，取以上樣品溶液分別進樣20 μL，每個樣品測定3次，取平均值。

1.5 正交試驗

1.5.1 因素水平確定：以溶液中的有效成分(單磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韋)含量、微粒(10、25 μm)含量為指標，選擇溫度、光照[8]、放置時間、溶媒、溶媒用量5 個因素，每個因素3個水平，見表1。選用L18(35)正交試驗表進行試驗。

表1 因素水平表Fig.1 Factor and level of orthogonal design

1.5.2 驗證試驗：按正交試驗優(yōu)選結果，配制3份樣品，分別測定樣品中≥10 μm、≥25 μm微粒量以及配伍液中單磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韋的的含量和ΔpH。

2 結果

2.1 標準曲線結果 以峰面積A為縱坐標，濃度C(μg/mL)為橫坐標，進行線性回歸，得單磷酸阿糖腺苷與阿昔洛韋的回歸方程分別為A=3.78×104C+2.32,r=0.9997(n=5)；A=7.11×105C-4.65,r=0.9995(n=5)。結果表明，單磷酸阿糖腺苷與阿昔洛韋檢測濃度分別在200～900 μg/mL與1000～4500 μg/mL范圍內線性關系良好。

2.2 正交試驗結果 結合實際工作情況，得出注射用單磷酸阿糖腺苷與阿昔洛韋注射液最佳配伍條件為A2B1C2D1E1，即25 ℃、盡量避光，將注射用單磷酸阿糖腺苷1支(0.1 g/支)和阿昔洛韋注射液1支(10 mL:0.5 g)與100 mL 0.9%氯化鈉注射配伍，且在配伍后的4 h內滴完。正交實驗結果見表2，方差分析結果見表3。

表2 正交試驗結果(n=3)Tab.2 Results of the orthogonal test(n=3)

表3 方差分析結果Tab.3 Result of variance analysis

2.3 驗證試驗結果 按照正交試驗優(yōu)選出的最佳方案進行驗證，結果表明，配伍方案重復性良好，溶液質量穩(wěn)定。見表4。

表4 驗證試驗結果Tab.4 The test results

3 討論

單磷酸阿糖腺苷與阿昔洛韋配伍后穩(wěn)定性所涉及的問題主要是放置條件。環(huán)境因素如光照和溫度對藥物的配伍穩(wěn)定性會產生一定的影響。本實驗結果表明， 注射用單磷酸阿糖腺苷與阿昔洛韋注射液于常用溶媒中，在避光和≤25 ℃的條件下，4 h內其溶液質量是穩(wěn)定的。

溶媒種類對單磷酸阿糖腺苷含量有一定影響(P<0.01), 氯化鈉注射液更適合作為注射用單磷酸阿糖腺苷與阿昔洛韋注射液配伍時的稀釋溶媒。本實驗表明，單磷酸阿糖腺苷與阿昔洛韋配伍液在氯化鈉注射液中的穩(wěn)定性優(yōu)于5%葡萄糖注射液和10%葡萄糖注射液，這可能與葡萄糖注射液中含有某些分解產物，如5-羥甲基糠醛和酸性氧化物有關[9]。本研究優(yōu)選出注射用單磷酸阿糖腺苷與阿昔洛韋注射液的最佳配伍方案為：取注射用單磷酸阿糖腺苷1支(0.1 g/支)和阿昔洛韋注射液1支(10 mL:0.5 g),溶于100 mL氯化鈉注射液中，在25 ℃以下和避光環(huán)境中，在4 h內用完能保證藥品質量。用氯化鈉注射液作單磷酸阿糖腺苷與阿昔洛韋的配伍溶媒，不僅能保證單磷酸阿糖腺苷與阿昔洛韋的穩(wěn)定性，而且具有適用性強、應用范圍廣的特點。

溶液中的不溶性微粒與配伍液中單磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韋的分解率有一定關聯，當配伍液中2主藥成分含量下降時，溶液中≥10 μm的微粒數有所增加，而≥25 μm的微粒則無明顯變化，可見，2主藥成分分解所產生的微粒粒徑主要介于10～25 μm之間。臨床應用時，應注意控制2主藥成分的穩(wěn)定性，避免不溶性微粒的增加。

[1] 文九芳.注射用單磷酸阿糖腺苷治療皰疹性咽峽炎的療效觀察[J].臨床合理用藥雜志，2011(24)：64.

[2] 唐曉燕，田春，楊山，等.單磷酸阿糖腺苷治療小兒支氣管肺炎臨床療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2012，10(9)：142.

[3] 鄧曉莉，林濤.阿昔洛韋臨床應用時應注意的問題[J].海峽藥學，2003，15(6)：84-85.

[4] 李衛(wèi)紅，范團起.阿昔洛韋聯合單磷酸阿糖腺苷治療帶狀皰疹74例療效觀察[J].山東醫(yī)藥，2009，5(15)：98-99.

[5] 王嬛嬛，張少華.阿糖胞苷與7種輸液配伍的穩(wěn)定性[J].西北藥學雜志，2000，4(15)：164-165.

[6] 張碧玫，李娟.阿昔洛韋與3種注射液配伍穩(wěn)定性試驗[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2005，11(4)： 373-374.

[7] 國家食品藥品監(jiān)督管理局標準[S].YBH40032005.

[8] 李秀梅，黃羅生，富志軍.光照條件對紅花黃色素穩(wěn)定性的影響[J].海峽藥學，2011，23(5)：64-66.

[9] 林小明，韋寶含，曾毅，等.正交試驗法優(yōu)選注射用硝普鈉與輸液配伍方案[J].中國現代應用藥學，2014，31(7)：878-881.

(編校：王冬梅)

《當代介入醫(yī)學》征稿函

《當代介入醫(yī)學》是由國家衛(wèi)生計劃生育委員會主管，中國醫(yī)師協會和人民軍醫(yī)出版社主辦，人民軍醫(yī)電子出版社出版的多媒體醫(yī)學學術電子期刊；由“醫(yī)視界”承辦，《當代介入醫(yī)學》編輯部編輯發(fā)行。其國內統(tǒng)一刊號為：CN11-9353/R；國際標準刊號為：ISSN 2095-834X。本刊于2015年4月創(chuàng)刊，官網同時上線。

辦刊方針：以“大介入、大融合”為方向，整合介入醫(yī)學在多學科領域應用的基礎理論、臨床實踐、技術研發(fā)；促進中國介入醫(yī)學整體水平的快速、健康發(fā)展。

辦刊特色：以現代化多媒體技術為依托，充分借助圖、文、聲、像手段——實現介入醫(yī)學理論與技術信息的立體化、交互式的傳播；最終促進并實現多學科的交叉與融合。

欄目設置：刊首語、前沿、綜述、基礎研究、臨床研究(血管介入、神經介入、腫瘤及非血管介入、心臟介入)、病例報告、述評、專題、介入新技術、介入護理、國外譯文、名家講堂、手術演示、會議通訊、介入圈等。

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一、文稿要求

稿件內容應具有科學性、實用性、創(chuàng)新性。論著、綜述類文章不宜超過7200字，科研簡報不宜超過3600字，病例報告不宜超過1800字。所有稿件的倫理道德問題、發(fā)表論文相關的出版和編輯問題等需要遵循國際醫(yī)學期刊編輯委員會制定的《生物醫(yī)學期刊投稿的統(tǒng)一要求》的基本原則。臨床研究必須遵循《世界醫(yī)學協會郝爾辛基宣言》的原則，對任何涉及人體的研究均應注明得到受試者知情同意，并獲得倫理委員會的批準；任何動物實驗研究均應聲明遵循《實驗動物保護條例》。

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Study on compatibility of vidarabine monophosphate for injection and aciclovir injection

XIA Xiao-jun1, ZHANG Ying-chun1, JING Jun-li1, WEI Chun-yan2

(1. Department of Pharmacy,The People’s Liberation Army 107th Hospital, Yantai 264002,China; 2. Institute of Quality Standard and Testing Technology for Agro Products of CAAS, Changchun 130033, China)

ObjectiveTo study optimal compatibility scheme of vidarabine monophosphate for injection combined with aciclovir injection.MethodsL18(35) of orthogonal design was used with five factors: temperature, illumination，storage time，solvent and solvent dosage;the insoluble particles were observed by GWJ-4 type particle analyzer.The content of vidarabine monophosphate and aciclovir was detected by HPLC. Optimization of the best scheme of vidarabine monophosphate for Injection combined with aciclovir injection was studied.ResultsThe regression equation of vidarabine monophosphate and aciclovir wereA=3.78×104C+2.32,r=0.9997(n=5)andA=7.11×105C-4.65,r=0.9995(n=5)，The results showed that the relationship between the range of 200-900 μg/mL(vidarabine monophosphate) and the range of 1000-4500 μg/mL(aciclovir) was good.The optimal compatibility conditions are the follows:temperature of 25,as far as possible away from light;Vidarabine monophosphate for injection 1 (0.1 g/branch) and 1 acyclovir injection (10 mL:0.5 g) mixed with 100 mL 0.9% sodium chloride injection,and dropping out within 4 h after compatibility.ConclusionThe optimal compatibility scheme has good repeatability,injection solution stability is good.It prouides scientific reference for the safty of clinical rational drug use.

vidarabine monophosphate for injection;aciclovir injection;orthogonal test;optimize compatible

夏曉君，女，本科，副主任藥師，研究方向：醫(yī)院藥學，E-mail:xxj_107@126.com。

R969.3

A

1005-1678(2015)06-0143-04