重癥肌無(wú)力病因及臨床治療分析

柳思佳　張曉楠　張慶江

摘要 目的總結(jié)重癥肌無(wú)力臨床治療經(jīng)驗(yàn)及臨床治療效果。方法 選取2011年2月至10月，我科室收治的20例重癥肌無(wú)力患者的臨床治療資料進(jìn)行回顧分析。結(jié)果對(duì)比分析藥物治療對(duì)重癥肌無(wú)力臨床癥狀的改善狀況，總體觀察用藥治療后效果明顯好轉(zhuǎn)。結(jié)論 應(yīng)用激素中荊量沖擊小荊量維持療法。聯(lián)合抗膽堿酯酶藥物治療重癥肌無(wú)力是有效的，藥物治療對(duì)改善重癥肌無(wú)力臨床癥狀有明顯效果。

關(guān)鍵詞 重癥肌無(wú)力；膽堿酯酶抑制劑

重癥肌無(wú)力（Myasthenia gravis，MG）是重點(diǎn)累及神經(jīng)肌肉接頭（Neuromuscular Junc- tion，NMJ）處突觸后膜上乙酰膽堿受體的、主要由乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)的、細(xì)胞免疫依賴的、補(bǔ)體參與的自身免疫性疾病。重癥肌無(wú)力是當(dāng)今抗原、抗體最明確，免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制相對(duì)較為清楚的自身免疫性疾病之一，也是近年來(lái)神經(jīng)病學(xué)和免疫學(xué)的重點(diǎn)研究課題之一[1] 。2011年2月至10月，我科室收治20例重癥肌無(wú)力患者，總結(jié)分析臨床治療資料報(bào)告如下。

1臨床資料與方法

1.1 一般資料 2011年2月至10月，我科室收治20例重癥肌無(wú)力患者，其中男性患者12例，女性患者8例，年齡15-70歲，平均年齡52歲，患者臨床出現(xiàn)上瞼下垂、吞咽困難等癥狀。

1.2 方法 一般首先甲強(qiáng)龍1 g每日1次在3～4小時(shí)內(nèi)靜滴，3天后減量至500 mg/d，3天后減至240 mg/d，3天后減至120 mg/d，3天后改為甲強(qiáng)龍片劑60 mg每日1次口服，小劑量遞增療法初始劑量10～25 mg強(qiáng)的松龍隔日1次口服，漸增加劑量（每次增加10 mg）至60～80 mg隔日口服，多在4～6周后病情緩解，緩慢減至最低有效劑量隔日口服[2]。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用spss19.0軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果顯示，p<0.5，表示差異有統(tǒng)計(jì)意義，臨床治療有優(yōu)越性。

2結(jié)果 對(duì)比分析藥物治療對(duì)重癥肌無(wú)力臨床癥狀的改善狀況，治療前上瞼下垂者15/20（75%），面部受限者9/20（45%），吞咽困難者5/20（25%），治療后上瞼下垂者2/20（10%），面部受限者3/20（15%），吞咽困難者1/20（5%）。

3討論 重癥肌無(wú)力是后天獲得性、以神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜上的乙酰膽堿受體（AchR）為靶點(diǎn)的自身免疫性疾病。85%的重癥肌無(wú)力病人體內(nèi)有針對(duì)AchR的抗體，在無(wú)AchR抗體的15%的病人中，有20%～50%可檢出肌肉特異性酪氨酸激酶（MUSK）抗體，其余的病人可能由針對(duì)神經(jīng)肌肉接頭部位其他未知抗原的抗體致病。重癥肌無(wú)力與胸腺病變有密切關(guān)系，15%的病人合并胸腺瘤，并有針對(duì)其他橫紋肌抗原（如titin和ryanodine受體）的抗體，這些抗體在胸腺瘤和嚴(yán)重的重癥肌無(wú)力病人中更為常見(jiàn)，被認(rèn)為是判斷重癥肌無(wú)力病人病情的重要標(biāo)記物。胸腺增生見(jiàn)于60%的重癥肌無(wú)力病人，年輕女性尤其多見(jiàn)。40%的重癥肌無(wú)力患者以上瞼下垂和復(fù)視為首發(fā)癥狀，有85%的病人在整個(gè)病程中會(huì)出現(xiàn)眼外肌受累，肌無(wú)力還長(zhǎng)累及面肌和咽喉部肌肉，導(dǎo)致構(gòu)音障礙、吞咽困難和面部表情受限，肌體和頸部肌肉無(wú)力也是常見(jiàn)表現(xiàn)。

正常成年人胸腺退化，約70%的成年重癥肌無(wú)力病人可見(jiàn)胸腺淋巴樣增生，胸腺的生發(fā)中心有B細(xì)胞、漿細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞及組織細(xì)胞，生發(fā)中心合成IgG。免疫化學(xué)檢查顯示重癥肌無(wú)力病人增生的胸腺中指狀突起樣細(xì)胞樹(shù)突明顯增多，該細(xì)胞的數(shù)目與胸腺髓質(zhì)中上皮細(xì)胞增生程度呈正相關(guān)。10%～15%的重癥肌無(wú)力病人合并胸腺瘤，據(jù)病理組織學(xué)改變可分為3型：上皮細(xì)胞型、淋巴細(xì)胞型及混合細(xì)胞型，胸腺瘤中的淋巴細(xì)胞為T(mén)細(xì)胞胸腺瘤，一般為良性，病理分為4度：I度：有完整包膜，鏡下腫瘤細(xì)胞未侵犯包膜；Ⅱ度：腫瘤侵入周?chē)窘M織，鏡下可見(jiàn)腫瘤侵犯包膜；Ⅲ度：腫瘤侵入周?chē)鞴?，如心包、胸腔大血管和肺等；Ⅳ度：播散到胸膜、膈肌或?jīng)血液向遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移。

重癥肌無(wú)力病人的生命體征正常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查的陽(yáng)性體征取決于肌無(wú)力累及的范圍。面部肌肉和提上瞼肌的無(wú)力使病人呈現(xiàn)上瞼下垂的特殊外觀，眼外肌的無(wú)力表現(xiàn)多樣，可僅累及某一塊或一群肌肉，導(dǎo)致單眼或雙眼的眼外肌部分性或完全性麻痹，嚴(yán)重者可見(jiàn)眼球完全固定。檢查可發(fā)現(xiàn)口咽部和肢體肌肉的無(wú)力，通過(guò)呼吸功能檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)呼吸肌的受累。10%的病人出現(xiàn)不同程度的肌萎縮，但通常是由于嚴(yán)重的吞咽困難、營(yíng)養(yǎng)不良所致。通常無(wú)肌束震顫（過(guò)量應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑時(shí)除外）。感覺(jué)功能正常，即使在肌無(wú)力較嚴(yán)重的肌肉，腱反射也往往保留。

重癥肌無(wú)力治療包 括藥物治療和手術(shù)治療 ，藥 物治療是應(yīng)用激素中劑量沖擊小劑量維持療法及聯(lián) 合抗膽堿酯酶藥物 ，腎上腺皮質(zhì)類 固醇激素 因其免 疫抑制作用而成為重癥肌無(wú)力治療的主要藥物。腎上腺皮質(zhì)激素治療重癥肌無(wú)力的作用機(jī)制包括促進(jìn)有關(guān)致病細(xì)胞凋亡、減少炎癥病灶周?chē)拿庖呋钚约?xì)胞、減少炎性滲出、抑制組織胺及其他毒性物質(zhì)的形成和釋放、抑制吞噬作用、抑制乙酰膽堿受體抗體合成、抑制針對(duì)骨骼肌其他成分的抗體、改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能，使突觸前膜容易釋放乙酰膽堿等多個(gè)方面。膽堿酯酶抑制劑是治療重癥肌無(wú)力常用藥，臨床最常用的是吡啶斯的明，可抑制神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿的降解，從而增加Ach與AchR的結(jié)合，改善肌無(wú)力癥狀。膽堿酯酶抑制劑適合作為新近診斷的重癥肌無(wú)力病人的初始治療用藥，輕癥重癥肌無(wú)力病人（尤其是眼肌型病人）也可長(zhǎng)期單獨(dú)應(yīng)用。常用劑量為每次60 mg口服，3次/d，最多可5次/d口服 。副作用主要為Ach在突觸間隙中濃度過(guò)高引起的毒蕈堿樣（M）和煙堿樣（N）膽堿系兩方面效應(yīng)過(guò)度的表現(xiàn)，常見(jiàn)的毒蕈堿樣效應(yīng)有腸蠕動(dòng)增強(qiáng)（腸痙攣、腹瀉）、多汗、呼吸道和胃腸道分泌增加、心動(dòng)過(guò)緩等；煙堿樣效應(yīng)主要表現(xiàn)為肌束震顫或肌肉痙攣，重者可出現(xiàn)呼吸肌去極化麻痹而危及生命（稱為膽堿能危象），因腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元持續(xù)性去極化阻滯還可出現(xiàn)意識(shí)障礙。關(guān)于膽堿酯酶抑制劑對(duì)重癥肌無(wú)力的療效，雖然沒(méi)有隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的研究支持，但大量的病例報(bào)道和多年的實(shí)踐表明其效果是客觀、顯著的，可作為各種類型重癥肌無(wú)力的一線藥物。理想的劑量取決于臨床癥狀改善與副作用的平衡點(diǎn)，且隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，用藥劑量也需調(diào)整[3]。

硫唑嘌呤是一種廣泛應(yīng)用的免疫抑制劑，它可代謝為6-巰基嘌呤，抑制 DNA和RNA的合成，干擾T細(xì)胞的功能。在需要長(zhǎng)期進(jìn)行免疫抑制治療的重癥肌無(wú)力病人，推薦從開(kāi)始就聯(lián)合應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素與硫唑嘌呤，以使腎上腺皮質(zhì)激素漸減至最低有效劑量，硫唑嘌呤長(zhǎng)期維持治療（歐洲自身免疫性神經(jīng)肌肉接頭疾病治療指南，A級(jí)推薦）。一項(xiàng)大樣本的雙盲隨機(jī)試驗(yàn)顯示合用硫唑嘌呤可減少重癥肌無(wú)力病人腎上腺皮質(zhì)激素的用量，且聯(lián)用硫唑嘌呤+腎上腺皮質(zhì)激素者療效優(yōu)于單用激素者；有些對(duì)激素治療不敏感的重癥肌無(wú)力病人應(yīng)用硫唑嘌呤癥狀可緩解。常用劑量為每日2.5 mg/kg，1次或分次口服，治療反應(yīng)通常在用藥4～12個(gè)月后才出現(xiàn)，最大療效出現(xiàn)于治療6～24個(gè)月后。

參考文獻(xiàn)

[1] 朱健清 .非手術(shù)治療重癥肌無(wú)力的研究進(jìn)展. 內(nèi)科 .2014，9（03）： 357-359.

[2] 劉繼剛，常仁安，陳文俊 .重癥肌無(wú)力30例臨床分析 . 醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐 .2014，17： 2287-2288.

[3] 張莉.100例重癥肌無(wú)力患者臨床治療體會(huì). 現(xiàn)代診斷與治療. 2014，07： 1600-1601.