肝素與低分子肝素應(yīng)用于頸動脈CASA術(shù)后抗凝及安全性分析

李博 毛穎民 俞文強(qiáng) 胡庭楊 羅祖炎

[摘要] 目的 探討肝素或低分子肝素抗凝方案應(yīng)用于頸動脈CASA術(shù)后抗凝效果以及安全性，為臨床選擇抗凝方案提供參考。 方法 選擇2010年1月～2013年12月120例實(shí)施頸動脈CASA術(shù)患者，按抗凝方案分為對照組與觀察組。對照組54例患者實(shí)施持續(xù)靜脈滴注肝素抗凝，抗凝持續(xù)3 d；觀察組66例患者實(shí)施低分子肝素皮下注射抗凝，12 h注射一次，3 d內(nèi)持續(xù)不間斷，分別于術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h檢測兩組患者抗-Xa活性、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT），并對比兩組患者術(shù)后30 d內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生情況。 結(jié)果 觀察組與對照組抗-Xa活性水平術(shù)后24 h分別為（1.204±0.413）IU/mL、（1.428±0.512）IU/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.189，P=0.037），術(shù)后72 h觀察組與對照組抗-Xa活性水平分別為（1.314±0.533）IU/mL、（1.684±0.687）IU/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.218，P=0.030）；觀察組術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h APTT分別為（27.93±3.86）s、（37.97±5.14）s、（37.73±4.28）s，術(shù)后與術(shù)前對比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.453，P=0.009；t=6.449，P=0.010）；對照組術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h APTT分別為（27.64±3.24）s、（38.34±4.55）s、（38.21±4.41）s，術(shù)后與術(shù)前對比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.534，P=0.007；t=6.530，P=0.007）；術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h同時期對比觀察組與對照組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.927，P=0.197；t=1.023，P=0.143；t=0.993，P=0.176）；觀察組術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h PT與對照組對比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；觀察組并發(fā)癥發(fā)生率[9.09%（6/66）]與對照組[7.41%（4/54）]對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.034，P=0.114）。 結(jié)論 低分子肝素與普通肝素應(yīng)用于頸動脈CASA術(shù)后抗凝效果基本一致，低分子肝素抗-Xa活性略低，但肝素方便監(jiān)測易控制，更容易保證治療安全性，臨床可根據(jù)實(shí)際需要選擇抗凝方案。

[關(guān)鍵詞] 肝素；低分子肝素；抗凝；CASA；安全性

[中圖分類號] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）10-0079-04

抗凝是介入治療及其他手術(shù)必不可少的治療環(huán)節(jié)，但是何種抗凝方案對患者最有效安全，難以取得滿意確切的答案，原因較多，一是由于抗凝方案中選擇肝素或低分子肝素用量沒有確切原則，臨床經(jīng)驗(yàn)用量范圍較廣[1，2]，過少應(yīng)用導(dǎo)致抗凝效果不到位，過量應(yīng)用導(dǎo)致抗凝過度，存在潛在出血風(fēng)險，嚴(yán)重威脅患者生命安全；二是由于患者個體差異大，如低分子肝素的抗凝效果很大程度上取決于患者對低分子肝素吸收的能力[3，4]，因此臨床上抗凝方案較多。本文旨在探討我院所用的肝素或低分子肝素抗凝方案對患者術(shù)后抗凝效果以及安全性差異，為臨床選擇抗凝方案提供參考。選擇120例實(shí)施頸動脈CASA術(shù)式患者，分別給予普通肝素抗凝及低分子肝素抗凝，對比兩組患者抗-Xa活性、APTT、PT以及術(shù)后30 d內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月～2013年12月120例實(shí)施頸動脈CASA術(shù)患者，按抗凝方案分為對照組（54例）與觀察組（66例）。對照組：男29例，女25例，年齡41～69歲，平均（50.28±6.23）歲，合并糖尿病21例，所有患者狹窄程度均超過50%；觀察組：男35例，女31例，年齡43～71歲，平均（50.73±6.44）歲，合并糖尿病27例，所有患者狹窄程度均超過50%。兩組的性別、年齡、合并糖尿病例數(shù)、狹窄程度等基線資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），均衡可比。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

①患者及家屬對研究知情同意，并簽署認(rèn)可書；②本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)實(shí)施；③頸內(nèi)動脈部分狹窄，未完全狹窄；④血壓可控制[5，6]，即舒張壓低于120 mmHg或收縮壓低于200 mmHg；⑤近期無顱內(nèi)出血或腦梗死；⑥肝腎及心肺功能無明顯異常；⑦對抗血小板聚集類藥物、肝素藥物等無過敏史[7，8]；⑧血管有合理入路，適合手術(shù)進(jìn)行。

1.3治療方法

①術(shù)前：兩組患者均口服阿司匹林、硝酸酯類藥物、β-阻斷劑等；②術(shù)中：均實(shí)施普通肝素靜脈滴注抗凝，患者按照75 U/kg劑量達(dá)到全身肝素化；③術(shù)后：控制血壓，常規(guī)進(jìn)行生命體征監(jiān)測并控制監(jiān)測顱內(nèi)壓?？鼓桨福簩φ战M54例患者實(shí)施持續(xù)靜脈滴注肝素抗凝，抗凝持續(xù)3 d，400U/h；觀察組66例患者實(shí)施低分子肝素皮下注射，使用克賽依諾肝素（法國SANOFI WINTHROP INDUSTRIE，H20100484），12 h一次，每次5000 U，皮下注射，持續(xù)注射3 d。兩組術(shù)后肝素用量根據(jù)患者實(shí)際情況適當(dāng)調(diào)整[9，10]，當(dāng)天用量不超過10 000 U。分別于術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h檢測兩組患者抗-Xa活性、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT），并對比兩組患者術(shù)后30 d內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生情況，血栓或顱內(nèi)出血等借助MRI或CT掃描確定。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，組間計量資料采取t檢驗(yàn)，計數(shù)資料比較采取χ2檢驗(yàn)，各組不同時間點(diǎn)比較采取One-way ANOVA比較或F檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組抗-Xa活性對比

觀察組與對照組術(shù)前抗-Xa活性水平分別為（0.622±0.135）IU/mL、（0.617±0.113）IU/mL，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.892，P=0.247）；術(shù)后24 h觀察組與對照組抗-Xa活性水平分別為（1.204±0.413）IU/mL、（1.428±0.512）IU/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.189，P=0.037），術(shù)后72 h觀察組與對照組抗-Xa活性水平分別為（1.314±0.533）IU/mL、（1.684±0.687）IU/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.218，P=0.030）；見表1。

表1 兩組抗-Xa活性對比（x±s，IU/mL）

2.2 兩組活化部分凝血活酶時間對比

觀察組術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h APTT分別為（27.93±3.86）s、（37.97±5.14）s、（37.73±4.28）s，術(shù)后24 h、72 h分別與術(shù)前對比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.453，P=0.009；t=6.449，P=0.010）；對照組術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h APTT分別為（27.64±3.24）s、（38.34±4.55）s、（38.21±4.41）s，術(shù)后24 h、72 h分別與術(shù)前對比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.534，P=0.007；t=6.530，P=0.007）；術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h同時期對比觀察組與對照組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.927，P=0.197；t=1.023，P=0.143；t=0.993，P=0.176），見表2。

表2 兩組活化部分凝血活酶時間對比（x±s，s）

2.3兩組凝血酶原時間對比

觀察組術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h PT分別為（10.73±1.37）s、（12.04±1.87）s、（11.79±1.57）s，術(shù)后與術(shù)前對比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；對照組術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h PT分別為（10.95±1.22）s、（11.93±1.58）s、（11.86±1.49）s，術(shù)后與術(shù)前對比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h同期對比觀察組與對照組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.112，P=0.086；t=0.814，P=0.397；t=0.967，P=0.244），見表3。

表3 兩組凝血酶原時間對比（x±s，s）

2.4 兩組30 d并發(fā)癥

觀察組術(shù)后抗凝治療期間無顱內(nèi)出血發(fā)生，但術(shù)后4～7 d分別有5例患者出現(xiàn)皮下瘀斑，1例患者出現(xiàn)局部血腫，且超聲檢查顯示局部血腫為活動性出血，6例患者經(jīng)過局部止血等治療好轉(zhuǎn)；對照組抗凝治療過程中4例患者由于高灌注出現(xiàn)顱內(nèi)出血，但血灶均較小，監(jiān)測發(fā)現(xiàn)后立即暫?？鼓委熯x擇魚精蛋白中和治療，4例患者均治療成功無繼發(fā)性并發(fā)癥出現(xiàn)。觀察組并發(fā)癥發(fā)生率[9.09%（6/66）]與對照組[7.41%（4/54）]對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.034，P=0.114）。

3 討論

抗凝治療是眾多介入治療以及其他治療中的重要一環(huán)，對于血栓延伸及栓塞的預(yù)防至關(guān)重要[11，12]，通過纖維蛋白將已形成的血栓溶解，對治療血栓效果明顯。如何選擇肝素種類及用量用法至今沒有絕對統(tǒng)一的方案，主要與患者個體差異大、操作等多方面有關(guān)。普通肝素持續(xù)靜脈滴注治療與低分子肝素皮下注射是常用的兩種治療方案，賈三慶等[13]研究過低分子肝素皮下注射聯(lián)合肝素靜脈滴注等抗凝方案。本文分別對肝素靜脈滴注及低分子肝素皮下注射進(jìn)行對比研究。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后兩組患者PT及APTT指標(biāo)基本一致，表明兩種抗凝方案均取得較好的抗凝效果，對血栓形成及栓塞預(yù)防效果好，降低了支架并發(fā)癥。本文結(jié)果還提示，低分子肝素抗凝患者抗-Xa活性略低一點(diǎn)，主要與抗凝機(jī)制有關(guān)，低分子肝素是普通肝素的裂解片段[14，15]，是蒸餾得到的部分，在抗凝過程中具有選擇性抗-Xa活性，而肝素抗凝過程中凝血酶以及Xa因素作用環(huán)節(jié)多[16，17]，從抗凝機(jī)制來看，低分子肝素抗血栓與出血作用是相互獨(dú)立的，此角度分析低分子肝素抗凝安全性更高，保證了抗血栓效果的同時控制了出血風(fēng)險[18，19]，同時低分子肝素使用后通過促進(jìn)組織型纖維蛋白溶解酶激活物的釋放而發(fā)揮纖溶作用，經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞的介導(dǎo)作用使血管內(nèi)皮和組織中纖溶酶原激活，轉(zhuǎn)化為纖溶酶而促進(jìn)纖溶作用，并能保護(hù)血管內(nèi)皮增加抗栓作用。但是從另一個角度來看，肝素的半衰期只有數(shù)小時[20，21]，因此便于檢測和監(jiān)管，如果用量過大可及時調(diào)整并通過魚精蛋白進(jìn)行逆轉(zhuǎn)治療，且后遺癥概率很低，而低分子肝素的半衰周期是普通肝素的數(shù)倍[22，23]，難以監(jiān)測和控制，因此對于術(shù)后較長時間內(nèi)的出血并發(fā)癥難以預(yù)料和控制[24，25]，從此角度來看，使用普通肝素可將出血的預(yù)防及控制納入主動控制范圍，更具有把握性，本文低分子肝素每12小時應(yīng)用一次，旨在提升對并發(fā)癥的控制，研究結(jié)果提示低分子肝素30 d內(nèi)仍出現(xiàn)數(shù)例微型出血，雖然得以控制，但不代表沒有可能出現(xiàn)更嚴(yán)重的出血并發(fā)癥，兩組并發(fā)癥出現(xiàn)的概率基本一致，無統(tǒng)計學(xué)差異。

綜上所述，低分子肝素與普通肝素應(yīng)用于頸動脈CASA術(shù)后抗凝效果基本一致，低分子肝素本身抗凝機(jī)制更安全，但半衰期長，肝素半衰期短，方便監(jiān)測易控制，更容易保證治療安全性，出現(xiàn)并發(fā)癥能夠更好應(yīng)對，臨床可根據(jù)實(shí)際需要選擇抗凝方案。

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（收稿日期：2014-12-10）