多廿烷醇在老年心血管病患者中的多效性分析

丁宇，司全金,陸薔薔，徐昆，王海軍，李開(kāi)亮，張帷

(1.解放軍總醫(yī)院南樓心血管一科，北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院海南分院保健二科；3.武警總醫(yī)院信息科；4.解放軍九四二五九部隊(duì))

·論著·

多廿烷醇在老年心血管病患者中的多效性分析

丁宇1，司全金2,陸薔薔3，徐昆4，王海軍1，李開(kāi)亮1，張帷1

(1.解放軍總醫(yī)院南樓心血管一科，北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院海南分院保健二科；3.武警總醫(yī)院信息科；4.解放軍九四二五九部隊(duì))

目的 研究多廿烷醇在老年心血管疾病患者中調(diào)脂作用外的多效性作用。方法 入選老年血脂異?；颊吖?94例，隨機(jī)將入選患者分4組，多廿烷醇20 mg組(A組，n=64)、多廿烷醇10 mg組(B組，n=72)、阿托伐他汀20 mg組(C組，n=91)、多廿烷醇10 mg+阿托伐他汀20 mg組(D組，n=62)。所有患者分別于試驗(yàn)開(kāi)始前、試驗(yàn)第12周、24周、52周時(shí)，測(cè)定其血小板計(jì)數(shù)、血小板聚集率、循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(CECs)計(jì)數(shù)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)等。結(jié)果 A組治療后二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集率較治療前有較明顯降低[(48.79±20.29)% 比(40.37±23.56)%]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但花生四烯酸(AA)誘導(dǎo)的血小板聚集率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B組、C組和D組的AA 及ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各組CECs、hs-CRP、同型半胱氨酸治療后均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但頸動(dòng)脈IMT在各組治療前后均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 多廿烷醇除可調(diào)節(jié)血脂水平外，還有一定的改善內(nèi)皮細(xì)胞功能及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

心血管疾病; 脂肪族醇類; 血小板聚集；動(dòng)脈粥樣硬化；老年人

多廿烷醇是從甘蔗蠟中提取的一種新型調(diào)脂藥物，目前多廿烷醇降脂作用及其安全性已經(jīng)得到了肯定。在老年人群中，60～85歲老年受試者使用多廿烷醇與年輕受試者的結(jié)果相近或更明顯[1]。但在老年人群中的相關(guān)研究還很少。有研究報(bào)道，多廿烷醇除有調(diào)節(jié)血脂作用外，也有多效性作用，如改善血小板聚集率，抑制內(nèi)皮增厚和平滑肌增殖，從而具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[2-5]。本文主要就多廿烷醇在老年心血管疾病患者中調(diào)節(jié)血脂以外的作用進(jìn)行初步研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2010年9月至2012年9月解放軍總醫(yī)院門診就診及住院治療的老年血脂異常患者共294例，其中因惡性腫瘤死亡2例，失訪3例。最后完成隨訪1年，共289例，其年齡75～98歲，平均(84.6±5.7)歲，其中男性258例，女性31例。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡≥75歲；(2)入選時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)：總膽固醇(TC)≥5.72 mmol/L或(和)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥2.07 mmol/L伴或不伴有高三酰甘油(TG)血癥；(3)未服用多廿烷醇片、阿托伐他汀鈣片以外的其他調(diào)脂藥物。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)對(duì)多廿烷醇片和(或)阿托伐他汀鈣片中任一成分過(guò)敏者；(2)半年內(nèi)有腦血管意外，嚴(yán)重創(chuàng)傷或大手術(shù)，消化系統(tǒng)潰瘍出血；(3)腎病綜合征，甲狀腺功能異常，急慢性肝膽疾病患者；(4)藥物(如吩噻嗪類、β受體阻滯劑、腎上腺皮質(zhì)類固醇等)引起的高脂血癥；(5)嚴(yán)重血液及凝血系統(tǒng)疾??；(6)嚴(yán)重酗酒者；(7)6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)其他藥物試驗(yàn)者。

1.2 分組 入選患者隨機(jī)分組，分為4組：A組(n=64)：多廿烷醇20 mg組，于每日睡前服用多廿烷醇20 mg；B組(n=72)：多廿烷醇10 mg組，于每日睡前服用多廿烷醇10 mg；C組(n=91)：阿托伐他汀20 mg組，于每日睡前服用阿托伐他汀鈣片20 mg；D組(n=62)：多廿烷醇10 mg+阿托伐他汀20 mg組，于每日睡前同時(shí)服用多廿烷醇10 mg及阿托伐他汀鈣20 mg。各組之間，患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、合并慢性疾病(冠心病、糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病等)、家族史、吸煙史情況等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書(shū)，研究方案經(jīng)解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)所有入選患者進(jìn)行生活方式調(diào)整治療，詳細(xì)記錄患者的一般情況,有無(wú)冠心病(CHD)、糖尿病(DM)、高血壓(HP)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等病史及吸煙史、心血管疾病家族史等。按照分組，患者接受相應(yīng)的試驗(yàn)藥物治療，觀察周期為52周，定期詢問(wèn)、隨訪。試驗(yàn)期間避免服用試驗(yàn)藥物以外的調(diào)脂藥物。

受試者分別于試驗(yàn)開(kāi)始前、試驗(yàn)第12周、24周、52周時(shí)，清晨空腹抽靜脈血，進(jìn)行觀察指標(biāo)監(jiān)測(cè)，由我院檢驗(yàn)科操作進(jìn)行。

血小板聚集率功能：分別用濃度為0.5 mg/L的花生四烯酸(AA)和濃度為10 μmol/L的二磷酸腺苷(ADP)作為誘導(dǎo)劑，測(cè)定血小板聚集率；同時(shí)檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)(PLT)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)。

循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(CECs)計(jì)數(shù)的測(cè)定：清晨空腹抽血2 mL，使用乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，用流式細(xì)胞儀檢測(cè)，用Cellqueset軟件檢測(cè)，F(xiàn)lowJo軟件分析。結(jié)果以cell/μL表示。試劑為HU CD146 PE MAB(BD公司，美國(guó))。

頸動(dòng)脈超聲檢查：于服藥前后分別進(jìn)行頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)監(jiān)測(cè)，由超聲科固定醫(yī)師進(jìn)行操作檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料兩組間比較用t檢驗(yàn)，多組間比較用F檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者服用抗血小板藥物情況 試驗(yàn)開(kāi)始前，記錄患者服用抗血小板藥物種類、劑量等情況見(jiàn)表1。

2.2 治療前后PLT水平 治療前，各組PLT水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組治療前后相比，PLT水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 各組患者服用抗血小板情況比較[例(%)]

注：A組：多廿烷醇20 mg組；B組：多廿烷醇10 mg組；C組：阿托伐他汀20 mg組；D組：多廿烷醇10 mg+阿托伐他汀20 mg組；單服用阿司匹林、單服用氯吡格雷及服用雙聯(lián)抗血小板藥物在各組間比較，均P>0.05

表2 各組治療前后血小板聚集率情況±s,%)

注：A組：多廿烷醇20 mg組；B組：多廿烷醇10 mg組；C組：阿托伐他汀20 mg組；D組：多廿烷醇10 mg+阿托伐他汀20 mg組;與0周比較，aP<0.05

2.3 治療前后血小板聚集率改變 分別于治療前、治療后(12周)檢測(cè)血小板聚集率見(jiàn)表2。治療前，各組之間血小板聚集率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，A組血小板聚集率(ADP誘導(dǎo))水平較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其血小板聚集率(AA誘導(dǎo))較治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，B組、C組和D組的PLT及血小板聚集率較治療前無(wú)明顯改變。

2.4 治療前后CECs變化 每組隨機(jī)抽取10例患者在治療前(0周)、治療后(52周)進(jìn)行CECs檢測(cè)。治療前，各組之間CECs差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，各組CECs均較治療前有所降低(P<0.05)。治療后，各組之間CECs降低水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 各組治療前后CECs情況比較

注：A組：多廿烷醇20 mg組；B組：多廿烷醇10 mg組；C組：阿托伐他汀20 mg組；D組：多廿烷醇10 mg+阿托伐他汀20 mg組;與0周比較，aP<0.05

2.5 各組頸動(dòng)脈IMT、hs-CRP、Hcy變化 所有入選患者在治療前、治療后(52周)進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查測(cè)量頸動(dòng)脈IMT，并檢測(cè)血hs-CRP、Hcy水平。治療前，各組之間頸動(dòng)脈IMT、hs-CRP、Hcy水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)于頸動(dòng)脈IMT各組治療前后相比，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。hs-CRP、Hcy水平，各組治療后均較治療前有所降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后hs-CRP、Hcy降低水平，各組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

3 討論

有研究報(bào)道，每天服用多廿烷醇10 mg以上者能顯著降低凝血惡烷水平，抑制由 ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集[6]。在本研究中，多廿烷醇20 mg組ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率有一定降低，但AA誘導(dǎo)的血小板聚集率變化不明顯，應(yīng)用多廿烷醇10 mg、阿托伐他汀20 mg及阿托伐他汀20 mg+多廿烷醇10 mg長(zhǎng)期應(yīng)用均未觀察到血小板聚集率(AA、ADP誘導(dǎo))的明顯改變。本研究中，入選患者大部分一直在口服抗血小板藥物，未曾在研究過(guò)程中停用抗血小板藥物或調(diào)整抗血小板藥物劑量、種類，故對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有一定的影響，尚需要進(jìn)一步觀察，以證實(shí)多廿烷醇在改善血小板聚集功能方面的作用。

血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是動(dòng)脈粥樣硬化病變的始動(dòng)因子之一。正常狀態(tài)下，每天僅有不到1%的內(nèi)皮細(xì)胞更新，因此正常人體內(nèi)循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量極少，但在內(nèi)皮受損傷的病理狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)發(fā)生數(shù)量和形態(tài)學(xué)的變化[7]。Takahashi等[8]提出，循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)是目前在活體內(nèi)可以直接反應(yīng)血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物之一，以循環(huán)血液中內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量的增加來(lái)反應(yīng)血管內(nèi)皮損傷的情況。本研究顯示，阿托伐他汀鈣20 mg可有效減少循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量，改善內(nèi)皮功能，維持內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定，同樣多廿烷醇20 mg、多廿烷醇10 mg均可減少循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)，改善內(nèi)皮功能。但多廿烷醇10 mg+阿托伐他汀鈣20 mg聯(lián)合應(yīng)用，并未出現(xiàn)累加效應(yīng)。

表4 各組治療前后頸動(dòng)脈IMT、hs-CRP、Hcy情況

注：A組：多廿烷醇20 mg組；B組：多廿烷醇10 mg組；C組：阿托伐他汀20 mg組；D組：多廿烷醇10 mg+阿托伐他汀20 mg組;與0周比較，aP<0.05

Hcy和hs-CRP與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系，近年來(lái)研究廣泛。有研究提出，同型半胱氨酸水平可作為預(yù)測(cè)冠脈血管病變的非侵襲性指標(biāo)之一[9]。hs-CRP已被證實(shí)可以作為慢性炎癥引發(fā)心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，對(duì)hs-CRP濃度的監(jiān)測(cè)，可幫助判斷心血管疾病及其急性事件發(fā)生的可能性[10]。本研究中，多廿烷醇20 mg、10 mg，阿托伐他汀20 mg及阿托伐他汀20 mg+多廿烷醇10 mg組Hcy、hs-CRP水平治療后均較治療前明顯降低。多廿烷醇20 mg與阿托伐他汀鈣20 mg相比，其降低Hcy、hs-CRP作用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，多廿烷醇可在一定程度上抑制P38MAPK磷酸化表達(dá)，減少動(dòng)脈粥樣硬化炎性表達(dá)，降低血脂、血清炎性因子如hs-CRP水平，減少內(nèi)膜損傷，以發(fā)揮動(dòng)脈粥樣硬化抗炎作用[11]。本研究中，頸動(dòng)脈IMT結(jié)果顯示治療前后，未見(jiàn)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展。

綜上，多廿烷醇除可調(diào)節(jié)血脂水平外，還有一定的改善內(nèi)皮功能及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

[1] Femandez S,Mas R,Gamez R,et al.A pharmacological surveillance study of the tolerability of policosanol in the elderly population[J].Am J Geriatr Pharmacother,2004,2(4) :219- 229.

[3] Menéndez R,Amor AM,RodeiroI,et al.Policosanol modulates HMG-CoA reductase activity in cultured fibroblasts[J].Arch Med Res,2001,32(1):8-12.

[4] Mas R,Castano G,Femandzez J,et al.Long-term effects of plicosanol on obese patients with type hypercholesterolemia[J].Asia Pac J Clinic Nutr,2004,13(Supply): 102-S108.

[5] Janikula M.Policosanol: a new treatment for cardiovascular disease？[J].Altern Med Rev,2002,7(3):203-217.

[6] Singh U,Dasu MR,Yancey PG,et al.Human C-reactive protein promotes oxidized low density lipoprotein uptake and matrix metal-loproteinase-9 release in Wistar rats[J].J Lipid Res,2008,49(5):1015-1023.

[7] 韓建群,李炳蔚,苑曉晨,等.循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞：評(píng)價(jià)病理狀態(tài)下血管內(nèi)皮功能的重要生物標(biāo)記物[J].中國(guó)微循環(huán),2009,13(5): 431-435.

[8] Takahashi H，Harker LA.Measurement of human endothelial cells in whole blood [J].Thromb Res,1983,31(l):22-23.

[9] Sharif-Kazemi MB,Eshraghian K,Omrani GR,et al.Homoeysteine and coronary artery disease[J].Angiology,2006,57(1):9-14.

[10] Arenillas JF,Alvarez-Sabin J,Nolina CA,et al.C-reactive protein predicts further ischemic events in first-ever transient ischemic attack or stroke patients with intracranial large-artery occlusive disease[J].Stroke,2003,34(10): 2463-2468.

[11] 李晶晶,田乃亮,朱中生,等.多廿烷醇抗動(dòng)脈粥樣硬化的分子機(jī)制研究[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,23(5):650-654.

The multi effects of policosanol on cardiovascular diseases in the eldly patients

DingYu*,SiQuanjin，LuQiangqiang,XuKun,WangHaijun,LiKailiang,ZhangWei

(*TheFirstDepartmentofCardiologyinSouthBuilding,PLAGeneralHospital,Beijing100853,China)

SiQuanjin,Email：quanjin2004@sohu.comThemultieffectsofpolicosanoloncardiovasculardiseasesintheeldlypatientsDingYu*,SiQuanjin，LuQiangqiang,XuKun,WangHaijun,LiKailiang,ZhangWei

Objective To comparatively observe Policosanol’s multi effects beyond lipid lowering in the elderly patients with cardiovascular diseases.Methods 294 elderly patients with dyslipidemia were included.All patients were randomly divided into four groups:policosanol 20 mg group (group A,n=64); Policosanol 10mg group (group B,n=72); atorvastatin 20mg group (group C,n=91); policosanol 10mg + atorvastatin 20mg group(group D,n=62).The following indexes were observed at 0d,12thweek,24thweek and 52thweek: platelet counts,platelet aggregation rates,CECs,and carotid artery intima-media thickness.Results ADP induced platelet aggregation rate was decreased significantly in group A when compared with the baseline[(48.79±20.29)% vs.(40.37±23.56)%],but AA induced platelet aggregation rate was not.Both AA and ADP induced Platelet aggregation rates had no significant changes in other groups.CECs,hs-CRP and Hcy levels were all decreased significantly at 52thweek after treatment in each group.There was no statistical change of IMT in each group after treatment.Conclusions Besides lipid modulating effects,policosanol also had other effects such as improving endothelial functions and preventing progression of atherosclerosis.

Cardiovascular diseases;Fatty alcohols；Platelet aggregation；Atherosclerosis;Aged

丁宇,主治醫(yī)師,Email:dingyutinkle@163.com

司全金,主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師，Email：quanjin2004@sohu.com

R54

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2015.05.007

2014-01-08)