紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌的臨床效果及其對免疫系統(tǒng)的影響

陳 勇，謝榮盛，梁 業(yè)

(江西新余鋼鐵公司中心醫(yī)院腫瘤科，江西 新余 338001)

紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌的臨床效果及其對免疫系統(tǒng)的影響

陳 勇，謝榮盛，梁 業(yè)

(江西新余鋼鐵公司中心醫(yī)院腫瘤科，江西 新余 338001)

目的 探討紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌患者的近期療效及其紫杉醇聯(lián)合順鉑治療對免疫系統(tǒng)的影響。方法 我院婦科2012年3月至2014年3月收治60例晚期卵巢癌患者，腹腔給藥組采用紫杉醇靜脈滴注+順鉑腹腔灌注的方式給藥；靜脈給藥組兩種藥物均采用靜脈滴注給藥。3周為1療程，共完成2個療程。比較兩組近期療效、T細(xì)胞亞群的變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 腹腔給藥組近期療效、總有效率均顯著優(yōu)于靜脈給藥組；腹水控制率、CA125有效率均顯著高于靜脈給藥組，化療后CD4+CD25+、CD4+CD8+值均顯著優(yōu)于靜脈給藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)。兩組不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少，其次是貧血、腹痛腹瀉，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。結(jié)論 紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌能夠取得較好的治療效果，而紫杉醇靜脈+順鉑腹腔灌注的方式給藥效果更佳。

紫杉醇；順鉑；化療；晚期卵巢癌；近期療效；免疫系統(tǒng)

卵巢癌是女性常見的惡性腫瘤之一[1]，發(fā)病率、死亡率均較高，且病情隱匿，一旦確診往往已是晚期。目前，晚期卵巢癌的治療主要采用化療，但較易出現(xiàn)耐藥性，且腫瘤的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率仍然很高。近年的研究顯示[2]，用含鉑類藥物的化療方案治療卵巢癌可取得良好效果。然而，在采用化療藥物殺滅癌變細(xì)胞的同時，患者的免疫功能也受到了抑制，對患者的康復(fù)和治療極為不利。我院對晚期卵巢癌患者采用紫杉醇靜脈滴注與順鉑腹腔給藥聯(lián)合的方式進行治療，效果良好，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院婦科2012年3月至2014年3月收治的晚期卵巢癌患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診；均不能進行手術(shù)切除治療或姑息切除手術(shù)后轉(zhuǎn)移；卡氏評分(KPS)平均> 60分，預(yù)計生存期>3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：早期卵巢癌患者；經(jīng)臨床醫(yī)師綜合評估可以實施手術(shù)切除治療者；未能完成本研究治療療程者；對化療藥物有嚴(yán)重不良反應(yīng)不耐受者。腹腔給藥和青脈給藥各30例。兩組患者的一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性，見表1。所有患者均自愿接受本研究采用的治療方法并簽署知情同意書，本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 腹腔給藥組采用紫杉醇(哈藥集團生物工程有限公司；批號：國藥準(zhǔn)字H20059962)靜脈滴注與順鉑(南京制藥有限公司；批號：國藥準(zhǔn)字H20103216)腹腔灌腸聯(lián)合的方式進行治療。為了防止發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)在治療前30～60 min肌注苯海拉明50 mg；然后紫杉醇(150 mg/m2)用生理鹽水稀釋靜脈滴注3 h；將順鉑(100 mg/m2)用生理鹽水500 ml稀釋后腹腔灌注給藥。上述患者在給藥前給予20%甘露醇125 ml進行利尿。靜脈給藥組采用紫杉醇(150 mg/m2)靜脈滴注與順鉑(70 mg/m2)靜脈滴注聯(lián)合的方式進行治療。兩組均3周為1療程，2個療程進行療效評定。兩組給予水化、止吐、抗骨髓抑制藥物等常規(guī)治療。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 觀察指標(biāo) ①近期療效：參照WHO制定的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，患者可檢測病灶完全消失大于4周為完全緩解(CR)；患者可檢測病灶較治療前縮小>50%，合并多個病灶時未發(fā)現(xiàn)有病灶增大或新發(fā)病灶為部分緩解(PR)；患者可檢測病灶較治療前縮小<50%或增大<25%，無新發(fā)病灶為穩(wěn)定(SD)；患者可檢測病灶增大>25%或出現(xiàn)新發(fā)病灶為進展(PD)?？傆行?(CR+PR)/本組樣本量×100%。②腹水、糖類抗原125(CA125)控制情況：參照WHO制定的惡性腫瘤不可測病灶療效評價標(biāo)準(zhǔn)，患者腹水吸收或減少>50%且持續(xù)4周以上為有效；腹水增多或減少不明顯(減少<50%)，持續(xù)4周以上為無效。CA125降至正常水平或較治療前下降>50%，持續(xù)4周以上為有效；CA125水平較治療前升高或下降< 50%為無效。③化療前與化療完成后的T細(xì)胞亞群變化情況(CD4+CD25+、CD4+CD8+)。④化療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況，按WHO制定的0～Ⅳ級標(biāo)準(zhǔn)分級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用百分率表示，兩組間比較采用卡方檢驗；等級計數(shù)資料比較采用秩和檢驗。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 腹腔給藥組近期療效、總有效率均顯著優(yōu)于靜脈給藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.327，χ2=4.286，均P< 0.05)，見表2。

表2 兩組患者的近期療效比較 [n(%)]

2.2 兩組腹水、CA125控制情況比較 腹腔給藥組患者的腹水控制率、CA125有效率均高于靜脈給藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)，見表3。

表3 兩組患者的腹水、CA125控制情況

2.3 兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較 兩組治療后CD4+CD25+、CD4+/CD8+值均較化療前好轉(zhuǎn)，且腹腔給藥組顯著優(yōu)于靜脈給藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)，見表4。

表4 兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較 (%)

*與治療前比較，P< 0.05

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組患者的不良反應(yīng)均主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，其次是貧血、腹痛腹瀉，但程度均較輕微，所有患者均堅持完成了本研究的2個化療療程。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，見表4。

3 討論

由于卵巢位于人體的盆腔深部，故患者的早期臨床表現(xiàn)及體征均不明顯，目前尚無有效診斷方法，因此，患者一旦被確診即到癌癥晚期[3]。由于卵巢癌具有腹腔彌漫性及盆腔彌漫性種植性轉(zhuǎn)移的特性，采用單一的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療有效率較低，僅為30%左右，并且該病在術(shù)后復(fù)發(fā)的概率較大。因此，若在術(shù)后采用化療相結(jié)合的方法進行治療，能夠讓治療的有效率達到60%以上[4]。有人[5]提出了紫杉醇聯(lián)合鉑類的化療方案，該方案較其他治療方法對患者的無進展生存期及近期療效的有效率方面具有優(yōu)勢，目前認(rèn)為該方案是晚期卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后的一線化療方案。研究表明[6]，單用鉑類藥物治療卵巢癌就能完全緩解卵巢癌患者的病痛，但大約60%以上的患者在隨后的2～3年內(nèi)較易復(fù)發(fā)，久之很容易形成耐藥性，并且發(fā)現(xiàn)患者在五年內(nèi)的生存率偏低；若采用紫杉醇與鉑類藥物聯(lián)合的治療方案，兩種藥物之間能夠起到協(xié)同作用，不但可以使鉑類藥物的耐藥性得以克服，而且還能并延長患者的生存時間?；诖耍狙芯坎捎米仙即悸?lián)合鉑類藥物化療治療晚期卵巢癌，同時探討上述藥物對患者免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用以及臨床療效。

紫杉醇是一種從短葉紫衫樹皮中提取的天然抗腫瘤植物類藥物，具有促進微管蛋白聚合、抑制其解聚的作用，能夠阻止癌細(xì)胞的分裂和增殖，常與鉑類抗癌藥物聯(lián)合以增效[7]。同時還具有抑制細(xì)胞分裂、使細(xì)胞動力學(xué)發(fā)生異常的作用，且對多種腫瘤細(xì)胞均有抑制作用。由于卵巢癌常生于腹腔及盆腔部位，因此，采用腹腔灌注的治療方式能夠直接接觸到癌細(xì)胞，可以直達病灶，藥效更易發(fā)揮，并且藥物首先通過肝門靜脈進入到肝臟，再經(jīng)肝藥酶代謝后藥效降低、對全身不良反應(yīng)隨之減少。有研究發(fā)現(xiàn)，腹腔灌注紫杉醇與靜脈滴注相比藥效可提高20倍左右[8]。本研究結(jié)果顯示，腹腔給藥組患者的近期療效分布、總有效率均優(yōu)于靜脈給藥組患者(P< 0.05)，與文獻報道一致。研究發(fā)現(xiàn)，II期以上卵巢癌患者常伴有大量的腹水，若對其直接進行手術(shù)治療，難度較大，且效果不甚理想。若術(shù)前給予化療，不但可緩解腹水癥狀，還能在一定程度上控制癌細(xì)胞的擴散。本研究結(jié)果顯示，腹腔給藥組患者的腹水控制率與靜脈給藥組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)。另外，血清CA125檢測是卵巢癌患者最常用的血清學(xué)指標(biāo)，本研究證實，兩組CA125有效率相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)。上述結(jié)果提示，紫杉醇聯(lián)合鉑類的化療方案可以控制腹水及血清CA125水平。也有人提出血清及腹水 CA125 檢測對腹水良惡性質(zhì)無鑒別診斷意義[9]，這點還需要臨床不斷深入研究和探討。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

外周血CD4 CD25調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞具有免疫抑制作用，能夠?qū)ν庠葱约白陨砜乖a(chǎn)生免疫抑制反應(yīng)，并能阻止機體對自身同源細(xì)胞的免疫作用[10]。卵巢腫瘤細(xì)胞在一定程度上是一種對自身細(xì)胞分裂調(diào)控失控的免疫細(xì)胞，因此，化療期CD4 CD25 T淋巴細(xì)胞陽性率變化能夠間接說明藥物的治療效果。研究表明[11]，當(dāng)外周血CD4 CD25 T淋巴細(xì)胞減少時，說明機體免疫系統(tǒng)出現(xiàn)負(fù)向調(diào)節(jié)減弱，機體增強對癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)性，此時對腫瘤細(xì)胞的增殖能夠進行有效控制；相反，當(dāng)外周血CD4 CD25 T淋巴細(xì)胞增多時，可以使癌細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，使其增殖加劇，導(dǎo)致患者病情惡化。本研究結(jié)果顯示，化療后腹腔給藥組患者的CD4+CD25+、CD4+/CD8+值顯著優(yōu)于靜脈給藥組，兩組均較本組化療前好轉(zhuǎn)(P< 0.05)。上述結(jié)果提示紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物治療晚期卵巢癌，無論采用腹腔灌注法還是靜脈滴注法化療，均可以達到調(diào)節(jié)患者的免疫功能的作用，從而達到理想的治療效果。

紫杉醇聯(lián)合鉑類的常見不良反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制為主[12]，但均為一過性的不良反應(yīng)，患者用藥后1～2周可自行恢復(fù)，本組結(jié)果與上述報道相一致，提示紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌的安全性是值得肯定的。

綜上所述，紫杉醇靜脈聯(lián)合順鉑腹腔用藥的化療方案對治療晚期卵巢癌行之有效，腹水得到明顯控制，患者的癥狀得以明顯改善，且不良反應(yīng)較輕，具有臨床推廣應(yīng)用價值。但如何選擇紫杉醇和鉑類的最佳劑量、最佳輸注時間以及最佳療程等需要后期進一步做深入的研究。

[1] 葉冬云.紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注化療治療晚期卵巢癌的療效觀察[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2014，13 (10)：838-840.

[2] 梁媛，劉佳麗，張振勇，等.復(fù)發(fā)性卵巢癌不同化療方案臨床療效的Meta分析[J].中華腫瘤防治雜志，2011，18 (6)：453-456.

[3] 崔開穎，朱根海，楊舒盈.紫杉醉聯(lián)合順鉑靜脈腹腔化療治療晚期卵巢癌的療效分析[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2013，30(5)：498-501.

[4] 王雙月.紫衫醇聯(lián)合不同鉑類藥物化療在晚期卵巢癌中的療效和安全性研究[J].中國醫(yī)學(xué)裝備，2014，11(5)：68-69.

[5] 劉睿，曹曉艷，肖穎，等.奈達鉑聯(lián)合吉西他濱治療老年復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效[J].中國老年學(xué)雜志，2012，32(10)：3190-3191.

[6] Sakiuna M，Otsuki T，Yoshillaga K，et al.Maliyant transformation arisilig from mature cystic teratoma of tJ1e ovary：a retrospective study of 20 cases[J].Int J Gynecol Cancer，2010，20(5)：766-771.

[7] Sato S，F(xiàn)ujiwara H，Oishi T，et al.Evaluation of a formula for individual dosag-e of nedaplatin based on renal function[J].Cancer Chemother Phannacol，2012，69(3)：599-603.

[8] 梁若笳.增免抑瘤方輔助治療對晚期卵巢癌術(shù)后化療不良反應(yīng)和患者生存質(zhì)量的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013，31(11)：2588-2590.

[9] 代小松.CA125 檢測對良惡性腹水的鑒別診斷[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2011，8 (5)：102-103.

[10]齊聰，張勤華，李久現(xiàn).增免抑瘤方聯(lián)合順鉑對鉑類耐藥卵巢癌抑瘤率影響的實驗研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，23(6)：818-820.

[11]崔開穎，朱根海，楊舒盈.紫杉醇聯(lián)合順鉑靜脈腹腔化療治療晚期卵巢癌的療效分析[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2013，20(5)：498-500.

[12]劉兵，白洋，張立，等.紫杉醇聯(lián)合順鉑對人卵巢癌耐藥細(xì)胞株SKOV3/DDP耐藥性的逆轉(zhuǎn)作用[J].中國婦幼保健，2013，18(28)：3009-3011.

Clinical efficacy and immunomodulatory effect of paclictaxel and cisplatin in treatment of patient with advanced ovarian cancer

CHEN Yong，XIE Rong-sheng，LIANG Ye

R737.31

B

1672-6170(2015)04-0134-04

2014-12-22；

2015-05-07)