前列地爾對(duì)急性腦梗死患者血清β淀粉樣蛋白水平及神經(jīng)功能的影響

周 永，林 森，趙連東

(徐州醫(yī)學(xué)院附屬淮安醫(yī)院 a.神經(jīng)內(nèi)科，b.檢驗(yàn)科，江蘇 淮安 223002)

前列地爾對(duì)急性腦梗死患者血清β淀粉樣蛋白水平及神經(jīng)功能的影響

周 永a，林 森b，趙連東a

(徐州醫(yī)學(xué)院附屬淮安醫(yī)院 a.神經(jīng)內(nèi)科，b.檢驗(yàn)科，江蘇 淮安 223002)

目的 探討前列地爾治療對(duì)急性腦梗死患者血清β淀粉樣蛋白(1-40)、(1-42)[Aβ(1-40)、Aβ(1-42)]水平及神經(jīng)功能的影響。方法 選擇急性腦梗死患者84例，分為前列地爾組及對(duì)照組各42例，前列地爾組給予靜脈滴注前列地爾10 μg/d，每日1次，共治療14天；對(duì)照組不使用前列地爾，其他治療相同。兩組患者分別于治療前、治療后14天和28天測(cè)定靜脈血Aβ(1-40)、Aβ(1-42)水平并評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損程度。結(jié)果 治療前兩組間血清Aβ(1-40)、Aβ(1-42)及Aβ(1-40)/Aβ(1-42)比值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。治療后14天、28天，前列地爾組Aβ(1-40)及Aβ(1-40)/Aβ(1β-42)比值逐步降低(P< 0.001)，Aβ(1-42)于治療后14天升高(P< 0.05)。對(duì)照組Aβ(1-40)和Aβ(1-42)水平無顯著改變(P> 0.05)。兩組神經(jīng)功能缺損情況均較治療前明顯改善，與對(duì)照組相比，治療組改善更明顯(P< 0.01)。結(jié)論 前列地爾可以降低急性腦梗死后血清Aβ(1-40)水平，降低血清Aβ(1-40)/Aβ(1-42)比值。對(duì)急性腦梗死神經(jīng)功能缺損有更好的改善作用。

腦梗死；前列地爾；Aβ(1-40)；Aβ(1-42)

β淀粉樣蛋白(beta-amyloids，Aβ)與Alzheimer病(AD)的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)系，Aβ的自身毒性可導(dǎo)致血管功能障礙和衰竭，腦缺血導(dǎo)致的氧化應(yīng)激上調(diào)Aβ的表達(dá)，而腦缺血又使Aβ的清除減少[1]。目前研究認(rèn)為腦血管病和AD系同一病因或協(xié)同發(fā)病，它們都有特征性的Aβ的進(jìn)行性蓄積，發(fā)現(xiàn)Aβ(1-40)和Aβ(1-42)的蓄積在腦梗死后均明顯提高[2]，腦缺血后血管內(nèi)皮的損傷是AD發(fā)病及發(fā)展的重要原因[3]。我院2012年1月至2013年12月用前列地爾治療42例急性腦梗死患者，并對(duì)其血清Aβ(1-40)、Aβ(1-42)水平進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)前列地爾可影響血清Aβ(1-40)、Aβ(1-42)的表達(dá)，改善腦梗死患者預(yù)后?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年1月至2013年12月在我院住院的84 例發(fā)病在48小時(shí)以內(nèi)的急性腦梗死患者，診斷均符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT證實(shí)，排除腦出血及嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者。分為兩組各42 例，其中治療組男25例，女17例，年齡44～76歲[(62.7±10.1)歲]；對(duì)照組男23例，女19例，年齡47～77歲[(64.2±9.6)歲]。兩組年齡、治療前Aβ(1-40)、Aβ(1-42)及NIHSS評(píng)分等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。

1.2 治療方法 兩組患者均予針對(duì)腦梗死相同的基礎(chǔ)治療(常規(guī)使用阿司匹林、復(fù)方丹參、葛根素等)。治療組以前列地爾10 μg加入生理鹽水100 ml靜脈滴注，每日1次，14天為一療程。對(duì)照組不使用前列地爾。

1.3 血清Aβ(1-40)、Aβ(1-42)檢測(cè) 分別于治療前、治療14天和28天早晨空腹抽取靜脈血5 ml，EDTA抗凝，1000 rpm離心10 min，然后將血清和紅細(xì)胞迅速小心地分離，將血清置-70 ℃保存待測(cè)。Aβ(1-40)、Aβ(1-42)檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒購自美國ADL公司(上?？偞?；具體檢測(cè)方法按說明書步驟進(jìn)行。

1.4 神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分 采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分，在治療前及治療14天、28天各評(píng)定一次。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間及前后比較均采用t檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療14天、28天，前列地爾組Aβ(1-40)水平及Aβ(1-40)/Aβ(1-42)逐步降低(P< 0.001)，Aβ(1-42)于治療14天后升高(P< 0.05)。對(duì)照組Aβ(1-40)和Aβ(1-42)水平無顯著改變(P> 0.05)，而Aβ(1-40)/Aβ(1-42)于治療14天明顯增高，其后下降，但仍高于治療前水平。兩組神經(jīng)功能缺損情況均較治療前明顯改善，與對(duì)照組相比治療組改善更明顯(P< 0.01)，見表1～表3。

表1 兩組治療前后Aβ(1-40)、Aβ(1-42)水平比較 (ng/L)

與治療前比較：★P< 0.05，★★P< 0.001；與對(duì)照組比較：☆P< 0.01，☆☆P< 0.001

表2 兩組治療前后Aβ(1-40)/Aβ(1-42)比較

與治療前比較：★P< 0.05，☆P< 0.001

表3 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較 (分)

與治療前比較：☆P< 0.05，☆☆P< 0.01；與對(duì)照組比較：★P< 0.05，★★P< 0.01

3 討論

Aβ是β-淀粉樣前體蛋白(β-APP)的一種降解產(chǎn)物。在動(dòng)物模型上進(jìn)行的最新腦影像研究中，腦缺血使神經(jīng)細(xì)胞中線粒體功能下降，活性氧(ROS)等自由基大量產(chǎn)生，可觸發(fā)Caspase-3介導(dǎo)的β肽分泌，從而加快淀粉樣蛋白前體APP的形成，加速Aβ生成及在血管、神經(jīng)細(xì)胞的沉積。Aβ可激活凋亡調(diào)節(jié)信號(hào)級(jí)聯(lián)上游的蛋白磷酸酶2A(PP2A)，經(jīng)酶級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)使caspase-3的活性更強(qiáng)，進(jìn)一步加速APP的水解，造成更多的Aβ生成并沉積于缺血梗死區(qū)周圍和膽堿能豐富的區(qū)域，如海馬。這些效應(yīng)形成正反饋過程，最終導(dǎo)致神經(jīng)損傷和神經(jīng)元死亡[4，5]。

臨床研究表明，卒中或腦血管事件會(huì)加重AD患者的腦損害并導(dǎo)致更迅速的認(rèn)知功能減退。在一次卒中發(fā)作后，老年人的AD風(fēng)險(xiǎn)增高3倍。在并存腦梗死的患者中，AD病理學(xué)改變(Aβ斑和NFT)增多。分子水平的研究表明，缺血后腦內(nèi)APP表達(dá)增加，而且缺血可能促使APP裂解為淀粉樣蛋白。腦缺血損傷不僅促發(fā)了Aβ的生成，而且影響Aβ的細(xì)胞外降解、細(xì)胞內(nèi)吞及轉(zhuǎn)運(yùn)使其清除減少[6]。Heinzel等[7]認(rèn)為AD與血管性癡呆(VD)存在共同的病因，即腦低灌注導(dǎo)致缺氧，缺氧降低了一氧化氮的生物利用度，提高了氧化應(yīng)激水平，損害了敏感的血管內(nèi)皮細(xì)胞，其導(dǎo)致的氧化應(yīng)激水平提高是AD及VD發(fā)病最早而且最重要的環(huán)節(jié)。前列地爾注射液作為前列腺素E1(PGE1)脂微球載體制劑，可以選擇性地在病變部位聚集，靶向擴(kuò)張病變部位血管，增加側(cè)枝循環(huán)，使梗死部位附近的缺血區(qū)域局部血流量明顯增加，上調(diào)血清中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、NO的濃度，減輕血管壁炎性損傷。同時(shí)它還通過激活腺苷酸環(huán)化酶，使血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(CAMP)含量升高，抑制血栓素A2(TXA2)的釋放，降低血小板聚集、防止血栓形成和擴(kuò)大，縮小梗死面積[8，9]。

本研究發(fā)現(xiàn)，前列地爾可以擴(kuò)張缺血區(qū)及周圍的血管，增加側(cè)枝循環(huán)，改善腦血流量，從而影響腦組織Aβ(1-40)、Aβ(1-42)的表達(dá)，改善腦梗死患者預(yù)后，對(duì)血管性癡呆的防治有一定的參考價(jià)值。

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Effects of alprostadil on serum levels of β-amyloids and neurological impairment in patients with acute cerebral infarction

ZHOU Yonga，LIN Senb，ZHAO Lian-donga

(Department of Neurology，The Second Hospital of Huai’an Affiliated to Xuzhou Medical College，Huai’an 223002，Jiangsu，China)

ZHAOLian-dong

Objective To investigate the effects of alprostadil on serum levels of Aβ1-40 and Aβ1-42 and neurological impairment in patients with acute cerebral infarction.Methods Eighty-four patients with acute cerebral infarction were enrolled within 48 h of onset.The enrolled patients were randomly divided into alprostadil and control groups.Alprostadil was infused at a dose of 10 μg，once daily for 14 days while the control group

similar treatment except alprostadil infusion.Blood samples were collected before treatment and 14 and 28 days after treatment to measure changes of serum levels of Aβ1-40 and Aβ1-42.Meanwhile，the degree of neurological impairment was estimated.Results Before the treatment，there was no significant difference in serum levels of Aβ(1-40) and Aβ(1-42) and Aβ (1-40)/Aβ(1-42) between the two groups.However，after 14 days of the treatment，serum levels of Aβ1-40 were gradually decreased(P< 0.001)while serum levels of Aβ1-42 were increased(P< 0.05)in the alprostadil group.In the control group，there were no significant changes in serum levels of Aβ1-40 and Aβ1-42 after the treatment.After 14 and 28 days of the treatment，the ratio was gradually decreased in the alprostadil group.In the control group the ratio was increased on the day 14 after treatment and then decreased but still higher than that before treatment.The neurological impairment of the two groups was improved.Compared to the control group，the improvement in the alprostadil group was more significant(P< 0.01).Conclusion Alprostadil can decrease levels of serum Aβ1-40 and ratio of Aβ1-40/ Aβ1-42 in patients with acute cerebral infarction that may has a better improvement for neurological impairment caused by acute cerebral infarction.

Cerebral infarction；Alprostadil；Aβ 1-40；Aβ 1-42

趙連東

R743.33

A

1672-6170(2015)04-0028-03

2015-01-26；

2015-03-05)