重組人腦利鈉肽輔助治療新生兒持續(xù)肺動脈高壓20例

劉艷紅，趙先鋒，賈美云，關(guān)海山，梁桂娟，閆安平

(1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬鄭州人民醫(yī)院新生兒科，鄭州 450000；2.河南省人民醫(yī)院心內(nèi)二科，鄭州 450003)

重組人腦利鈉肽輔助治療新生兒持續(xù)肺動脈高壓20例

劉艷紅1，趙先鋒2，賈美云1，關(guān)海山1，梁桂娟1，閆安平1

(1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬鄭州人民醫(yī)院新生兒科，鄭州 450000；2.河南省人民醫(yī)院心內(nèi)二科，鄭州 450003)

目的 評價重組人腦利鈉肽(rhBNP)輔助治療新生兒持續(xù)肺動脈高壓(PPHN)的有效性和安全性。方法 PPHN患兒38例，隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為治療組20例，對照組18例。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，治療組給予凍干rhBNP 0.01～0.03 μg·kg-1·min-1，48 h持續(xù)泵入；對照組予硫酸鎂注射液 20～50 mg·kg-1·h-1。比較兩組治療前后氧分壓、二氧化碳分壓、肺動脈壓(PAP)、體循環(huán)收縮壓(SBP)、氧合指數(shù)(OI)的變化。結(jié)果 治療48 h后，治療組和對照組氧分壓分別為(9.10±0.81)，(8.21±1.00) kPa；二氧化碳分壓分別為(5.13±0.49)，(6.00±0.40) kPa，OI分別為(200.7±6.9)，(162.8±3.3)，均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。治療組血氣指標(biāo)和OI均明顯改善，PAP下降，SBP無明顯下降。結(jié)論 rhBNP輔助治療新生兒PPHN有良好療效，可有效降低PAP，改善臨床癥狀，且對SBP無明顯影響。

重組人腦利鈉肽；肺動脈高壓；新生兒

新生兒持續(xù)肺動脈高壓(persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN)是新生兒的急危重癥之一，主要臨床表現(xiàn)為全身發(fā)紺，吸入高濃度氧氣后發(fā)紺不易緩解。本病可導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)低氧血癥和心功能不全，嚴(yán)重威脅患兒的生命與健康。近年來，隨著肺動脈擴(kuò)張藥在新生兒科的應(yīng)用，尤其是一氧化氮吸入治療，使得PPHN取得了良好療效，但因一氧化氮吸入費用高，且需要特殊裝置，難以在基層醫(yī)院廣泛開展應(yīng)用。重組人腦利鈉肽已用于治療成人肺動脈高壓，但在新生兒方面鮮見報道。2008年3月—2011年6月，筆者采用重組人腦利鈉肽治療新生兒PPHN，取得了較好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 PPHN診斷標(biāo)準(zhǔn)：①超聲心動圖測肺動脈收縮壓>40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；②常頻機(jī)械通氣下，吸氣峰壓≥1.96 kPa，呼氣末正壓≥0.490 kPa，吸氣時間0.45 s，呼吸頻率50次·min-1，吸入氧濃度(fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2)≥60%，經(jīng)皮氧飽和度(transcutaneous oxygen saturation，TcSaO2)<80%；③高氧過度通氣試驗陽性；④超聲檢查無心臟及大血管解剖學(xué)異常；排除先天性心臟病；⑤超聲心動圖顯示動脈導(dǎo)管或卵圓孔水平存在右向左分流[1-2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：有腹脹、應(yīng)激性潰瘍者；資料不全者。選擇鄭州人民醫(yī)院新生兒科重癥監(jiān)護(hù)病房的PPHN 患兒38例，經(jīng)醫(yī)院倫理道德委員會同意；法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。38例PPHN 患兒中新生兒胎糞吸入綜合征19例，新生兒呼吸窘迫綜合征10例，先天性膈疝4例，新生兒濕肺5例。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為兩組：治療組20例，其中男14例，女6例，胎齡31～42周，平均(37.5±3.1)周；出生體質(zhì)量2 140～4 150 g，平均(3 016.5±7.9)g 。對照組18例，男13例，女5例，胎齡32～41周，平均(39.1±2.8)周；出生體質(zhì)量2 630～4 100 g，平均(3 142.6±9.3)g；兩組患兒在原發(fā)疾病、性別、胎齡及出生體質(zhì)量經(jīng)χ2檢驗，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

1.2 治療方法 ①機(jī)械通氣：所有入選患兒均給予積極治療原發(fā)病，保暖，支持治療，常規(guī)給氧治療無效后采用 SLE嬰兒型呼吸機(jī)輔助通氣，呼吸機(jī)常用參數(shù)設(shè)置：呼吸率 60～80次·min-1，呼氣末正壓0.294～0.490 kPa，吸氣峰壓 1.96～2.45 kPa，吸氣時間0.4～0.5 s，F(xiàn)iO260%～80%。②治療組給予凍干重組人腦利鈉肽(成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20050033)0.01～0.03 μg·kg-1·min-1，48 h持續(xù)泵入[2]；對照組予硫酸鎂注射液(成都倍特藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32023414) 20～50 mg·kg-1·h-1。

1.3 檢測項目 所有入選患兒均動態(tài)監(jiān)測血氣分析，床旁胸部X線檢查，用同一型號監(jiān)護(hù)儀經(jīng)皮監(jiān)測左右上肢血氧飽和度。儀器包括AcusonSequoia 520 型彩色多普勒超聲心動圖機(jī)，美國產(chǎn)I-STAT corporation型微量血氣分析儀，SLE小兒呼吸機(jī)、PHIILIPS MP5心電監(jiān)護(hù)儀。檢測項目：①肺動脈壓力定量監(jiān)測，利用三尖瓣反流，以連續(xù)多普勒超聲計算測定最大反流流速，以簡化的柏努利方程計算肺動脈壓力 ，肺動脈收縮壓(pulmonary arterial pressure，PAP)=4× 反流血流速度2+中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)(假設(shè) CVP 為5 mmHg)。②間斷查動脈血氣分析，記錄患兒所需FiO2、動脈血氧分壓(partial pressure of oxygen，PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)、 計算氧合指數(shù)(oxygenation index，OI)。③連續(xù)監(jiān)測患兒左下肢血壓作為體循環(huán)收縮壓(systolic blood pressure，SBP)，連續(xù)監(jiān)測TcSaO2的變化。④彩色多普勒超聲心動圖檢測及血氣分析記錄時點包括治療前、治療后24，48 h以及治療結(jié)束時。兩組病例均測定PAP，同時記錄SBP，并計算肺動脈/體循環(huán)收縮壓比值(PAP/SBP)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 16.0版統(tǒng)計軟件，根據(jù)資料性質(zhì)，計量資料采用單因素方差分析和t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺動脈壓和血壓的變化 與治療前比較，治療組PAP、PAP/SBP在治療后各時間點均明顯下降(-9.82≤t≤7.54,均P<0.05)；對照組PAP、PAP/SBP在治療后各時間點無顯著變化(P>0.05)。兩組SBP治療后各時間點與治療前比較，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

2.2 OI和氣體交換指標(biāo)的變化 兩組PaO2和OI在治療后均明顯上升，并隨著治療時間延長逐漸上升，與治療前比較有差異有統(tǒng)計學(xué)意義(-5.31≤t≤4.64，P<0.05)。且治療組治療后各時間點PaO2和OI上升較對照組更明顯(-10.36≤t≤8.72，P<0.05)。兩組PaCO2在治療后均明顯下降，與治療前比較均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(-4.29≤t≤7.85，均P<0.05)，而兩組平行比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 轉(zhuǎn)歸 治療組20例未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥，且無一例死亡；對照組18例中并發(fā)肺出血2例，氣漏1例，死亡2例。

3 討論

PPHN是由于氣道阻力增加，持續(xù)肺血管阻力增高，肺動脈壓超過體循環(huán)壓，導(dǎo)致心臟右向左分流，臨床主要表現(xiàn)為嚴(yán)重低氧血癥，即使吸入高濃度氧，發(fā)紺不能減輕。PPHN占新生兒心肺疾病并發(fā)癥的2‰，病因較復(fù)雜。目前治療PPHN 的目標(biāo)是降低肺動脈的壓力，同時要維持體循環(huán)壓力正常，從而逆轉(zhuǎn)心臟的右向左分流，改善患兒的缺氧癥狀[1]。PPHN病理生理特征包括內(nèi)皮一氧化氮產(chǎn)生減少和肺動脈平滑肌細(xì)胞及右室心肌5型磷酸二酯酶(PDE-5)表達(dá)及活性增加[3]。梁紅等[4]研究表明，持續(xù)肺動脈高壓新生兒血清腦利鈉肽水平明顯升高，在判別PPHN的發(fā)生及指導(dǎo)合理治療、判斷預(yù)后中有重要臨床意義。國外研究認(rèn)為肺血管壓力與腦利鈉肽密切相關(guān)，當(dāng)總肺血管阻力下降時，血清水平也隨之下降[5]。新生兒如呼吸困難并發(fā)嚴(yán)重發(fā)紺，BNP水平明顯升高，應(yīng)高度懷疑繼發(fā)PPHN[6]。

組別與時間例數(shù)PAPSBPmmHgPAP/SBP對照組18 治療前 64±2 66±5 0.90±0.08 治療24h 57±3 63±7 0.87±0.14 治療48h 53±1 60±9 0.82±0.06治療組20 治療前 63±6 67±1 0.89±0.12 治療24h 34±7*1*2 65±8 0.57±0.10*1*2 治療48h 27±4*1*2 62±10 0.40±0.09*1*2

與本組治療前比較，*1P<0.05；與對照組同時間點比較，*2P<0.05

表2 兩組治療前后的肺氧合和氣體交換功能指標(biāo)變化±s

與本組治療前比較，*1P<0.05；與對照組同時間點比較，*2P<0.05

重組人腦利鈉肽是通過重組DNA技術(shù)合成的由32個氨基酸組成的序列，其作用機(jī)制為：通過與血管平滑肌細(xì)胞的鳥苷酸環(huán)化酶耦聯(lián)受體結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷濃度升高；環(huán)磷酸鳥苷作為第二信使可選擇性擴(kuò)張肺血管，降低肺動脈壓力，逆轉(zhuǎn)肺循環(huán)血流動力學(xué)紊亂，提高心臟指數(shù)；同時可降低患者血漿內(nèi)皮素-1水平，抑制內(nèi)皮素-1引起的血管收縮、抑制局部炎癥和血管重塑[7]。KHUSH 等[8]應(yīng)用重組人腦利鈉肽治療肺動脈高壓患者，發(fā)現(xiàn)治療后30 min肺動脈壓力顯著降低，肺動脈及全身一氧化氮水平升高，環(huán)磷酸鳥苷水平也顯著升高，提示重組人腦利鈉肽能有效降低肺動脈壓力，同時認(rèn)為一氧化氮可能也參與腦利鈉肽的擴(kuò)血管作用。REYNOLDS等[9]報道了1例重度肺動脈高壓患兒靜脈注射重組人腦利鈉肽后，肺動脈壓力明顯降低，臨床癥狀顯著改善，用藥期間沒有發(fā)生不良反應(yīng)。目前有研究指出給予肺動脈高壓模型動物注入重組人腦利鈉肽可降低肺動脈高壓，提示外源性腦利鈉肽可治療肺動脈高壓[10-11]。本研究中，治療組的PAP、SPAP/SBP在治療后明顯降低，而SBP無明顯改變，血氣指標(biāo)明顯改善，與相關(guān)報道一致。

總之，重組人腦利鈉肽能降低肺動脈高壓，且對體循環(huán)壓力無明顯影響，又能改善PPHN患兒的OI和氣體交換功能，具有一定的臨床應(yīng)用價值。

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DOI 10.3870/yydb.2015.05.016

2013-11-28

2014-06-03

劉艷紅(1972-)，女，河南焦作人，副主任醫(yī)師，碩士，研究方向：新生兒疾病。電話：(0)15837191135，E-mail：lyhzwx@163.com。

閆安平(1963-)，男，河南洛陽人，主任醫(yī)師，學(xué)士，研究方向：新生兒疾病。電話：(0)18736068636，E-mail：lyanping@163.com。

R985；R977.4

B

1004-0781(2015)05-0626-03