抗帕金森病小分子藥物的研究進(jìn)展*

葉龍，宋磊，楊飛，張偉

(武漢科技大學(xué)化學(xué)系，武漢 430081)

·藥學(xué)進(jìn)展·

抗帕金森病小分子藥物的研究進(jìn)展*

葉龍，宋磊，楊飛，張偉

(武漢科技大學(xué)化學(xué)系，武漢 430081)

以近年來國內(nèi)外研究文獻(xiàn)為基礎(chǔ)，對文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析和總結(jié)的方法，依據(jù)藥物的作用機(jī)制和療效特點對目前臨床上使用和在研的治療帕金森病的小分子藥物進(jìn)行綜述。研究人員根據(jù)不斷了解的帕金森病的致病機(jī)制和新型靶標(biāo)開發(fā)出許多新型的抗帕金森病候選藥物，這些新型活性分子主要有具有神經(jīng)元保護(hù)作用的多巴胺激動藥、新型單胺氧化酶B抑制藥、腎上腺素受體拮抗藥、腺苷A2A受體拮抗藥、C-氨基末端激酶抑制藥、富亮氨酸重復(fù)激酶2抑制藥、非甾體類雌激素β受體激動藥、谷氨酸拮抗藥、5-羥色胺激動藥等。這些抗帕金森病新藥和候選藥物藥理學(xué)特點表明靶標(biāo)多元化、適應(yīng)證廣，不良反應(yīng)小，能替代左旋多巴，可保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞已成為重要研發(fā)抗帕金森病藥物的發(fā)展趨勢。

小分子藥物；作用機(jī)制；藥效特點；帕金森病

帕金森病(Parkinson's disease，PD)又稱震顫麻痹(Paralysis agitans)，是嚴(yán)重影響人類健康的第二大神經(jīng)退行性疾病，人群中該病患病率約為 1.14%，>65歲老年人患病率可升高至2%，目前該病有向較年輕人群發(fā)展的趨勢[1]。臨床上使用和在研究的抗帕金森病藥物有多種，研發(fā)人員主要針對帕金森病發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用的不同靶標(biāo)，研發(fā)具有特定作用機(jī)制的藥物。由于帕金森病是多因素慢性疾病，不僅發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，而且病理表現(xiàn)有多樣性，針對帕金森病這種特點，市場上出現(xiàn)了多種不同的藥物。筆者根據(jù)近年來文獻(xiàn)報道，對目前臨床上使用的藥物及其帶來的不良反應(yīng)進(jìn)行總結(jié)，并對在研的治療帕金森病藥物的作用機(jī)制和突出療效特點進(jìn)行簡要介紹。

1 目前臨床上使用的抗帕金森病化學(xué)藥物及其不良反應(yīng)

見表1。

2 處于研發(fā)階段的治療帕金森病藥物

基于目前市場上的多數(shù)藥物可能有較大的不良反應(yīng)，對某些帕金森病狀，尤其是對晚期帕金森病療效不理想，帕金森病研究人員正在積極研究對緩解更多病癥及對晚期帕金森病有療效的藥物。見表2。

表1 臨床上治療帕金森病的化學(xué)藥物及其不良反應(yīng)

表2 處于研發(fā)階段的治療帕金森病候選藥物

2.1 選擇性單胺氧化酶B抑制藥 沙芬酰胺(safinamide)，化學(xué)名為 (S)-2-[4-(3-氟芐氧基)芐胺基]丙酰胺甲磺酸鹽，是由Newron 制藥公司所研發(fā)的抗帕金森病藥物。這種藥物具有多種作用機(jī)制，不僅能可逆性及高選擇性抑制單胺氧化酶B(monoamine oxidase-B，MAO-B)，而且還可以抑制多巴胺再攝取，調(diào)節(jié)鈣通道，阻斷電壓依賴的鈉通道，從而達(dá)到抑制谷氨酸釋放。臨床Ⅲ期試驗中，在早期的帕金森病患者中隨機(jī)的抽出一部分服用沙芬酰胺，一部分服用安慰藥，結(jié)果表明沙芬酰胺(50～100 mg·d-1)能夠顯著改善運動癥狀、日常生活能力、認(rèn)知能力[2]。在長期的雙盲試驗中證明了沙芬酰胺是非常安全的[3]，而且在腦組織中的生物利用度很高，能夠很好地防止帕金森病患者出現(xiàn)運動障礙，并且擁有良好的耐受性[4]。目前正在遞交相關(guān)注冊申請文件。

2.2 腎上腺素受體拮抗藥 在用左旋多巴治療帕金森病患者時，常會引起左旋多巴異動癥，目前這種異動癥很難治療。菲帕麥唑(fipamezole)是一種新的非選擇性α-腎上腺素受體拮抗藥，對人體所有α-腎上腺素受體都表現(xiàn)出很強的拮抗作用。在一項179例受試者參加的試驗中，時間為28 d，菲帕麥唑劑量為90 mg·d-1，研究者發(fā)現(xiàn)菲帕麥唑阻斷突觸前α-腎上腺素受體能有效減少左旋多巴引起的運動波動和異動癥[5]。目前該藥正處于臨床Ⅱ階段。

2.3 腺苷A2A受體拮抗藥 腺苷A2A受體能夠介導(dǎo)腺苷在人體很多組織中的相關(guān)調(diào)節(jié)作用，并且在紋狀體中的表達(dá)水平也很高。腺苷A2A受體的拮抗藥能夠使紋狀體-蒼白球中的間接通路的活性降低，從而減輕帕金森病患者癥狀。伊曲茶堿(istradefylline)是一種新型的腺苷A2A受體拮抗藥，可以通過改變神經(jīng)元的活動達(dá)到改善帕金森患者的運動技能，在同樣的帕金森病模型中，它與左旋多巴或D1和D2受體激動藥聯(lián)用，可以增強抗帕金森病的作用，尤其是和喹吡羅和左旋多巴聯(lián)用，在獼猴帕金森病模型中，能夠明顯延長開期，縮短關(guān)期，而且安全性和耐受性良好。它也可以單純用于治療早期帕金森病癥狀，也可以治療帕金森病患者的精神癥狀，如抑郁、焦慮等，還能夠逆轉(zhuǎn)抗精神病藥物所引起的木僵[6]。目前該藥正處于臨床Ⅱ期階段。

2.4 c-氨基末端激酶抑制藥 目前科學(xué)上已經(jīng)證實了c-氨基末端激酶(c-jun-N-terminal kinase，JNK)在神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡機(jī)制中具有重要作用。其已成為治療諸如帕金森病等神經(jīng)退行性疾病藥物高度可行性靶標(biāo)。2011年MARIE等[7]總結(jié)了已有JNK抑制藥及其生物活性。見表3。

以JNK3為例，JNK3的異常活化可激活下游信號通路，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的死亡。抑制JNK3信號通路異常激活可以保護(hù)DA能神經(jīng)元。JNK3激酶的作用機(jī)制如圖1所示。據(jù)Science daily報道，美國佛羅里達(dá)州斯克里普斯研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了第一個已知可有效保護(hù)受帕金森病影響的腦細(xì)胞的化合物SR-3306。該新小分子化合物SR-3306可抑制JNK。2011年，CHAMBERS等[8]研究證明了SR-3306已經(jīng)在細(xì)胞培養(yǎng)和動物模型中均可很好地阻止神經(jīng)元破壞的進(jìn)程，能夠保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，有應(yīng)用于治療帕金森病的前景。目前尚處于臨床前研究。

2.5 富亮氨酸重復(fù)激酶2抑制藥 美國 CLINIC M的研究人員和歐洲研究小組人員對幾個北美和歐洲家族的研究中發(fā)現(xiàn)：富亮氨酸重復(fù)激酶2(leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2)基因的一個異常突變可以導(dǎo)致帕金森病。國內(nèi)外關(guān)于LRRK2的致病機(jī)制研究主要集中于線粒體損傷機(jī)制、神經(jīng)毒性機(jī)制和氧化應(yīng)激等方面，這些都與LRRK2編碼的功能性蛋白有著密切的關(guān)系。LRRK2的基因突變(圖2)非常有可能引起它所編碼的LRRK2蛋白功能改變，由于LRRK2在許多種神經(jīng)細(xì)胞間信號傳導(dǎo)過程中能夠起到重要的整合作用，所以LRRK2基因結(jié)構(gòu)的相關(guān)突變及有可能會干擾這些相關(guān)信號的正確傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致帕金森病及其他一些神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。2012年KRAMER等[9]報道了目前研究的作用于LRRK2的抑制藥，包括Staurosporine and Derivatives、Maleimide derivatives、5-Iodotubericidin、Sorafenib和Indolinone Dervivatives等，通過抑制LRRK2而達(dá)到治療帕金森病的目的。目前尚處于臨床前研究。

2.6 非甾體類雌激素β受體選擇性激動藥 2013年由MCFARLAND等[10]闡述了選擇性非甾體類雌激素β受體激動藥比目前使用的非選擇性雌激素荷爾蒙替代治療達(dá)到激活estrogen receptor β和estrogen receptor α更加的安全。在黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)，雌激素通過經(jīng)典的ER途徑及非受體途徑發(fā)揮其對多巴胺能神經(jīng)元的保護(hù)作用，達(dá)到治療帕金森病的目的。并通過選擇性非甾體類雌激素β受體激動藥AC-186在帕金森病誘發(fā)的大鼠模型的結(jié)果，說明了選擇性非甾體類雌激素β受體激動藥的安全性很好這一優(yōu)點。目前尚處于臨床前研究。

2.7 谷氨酸拮抗藥 唑尼沙胺(zonisamide)在臨床Ⅲ期實驗中，對使用左旋多巴反應(yīng)不佳的帕金森病患者，主要是使用左旋多巴會有一個上調(diào)免疫和炎癥的問題，免疫炎癥會造成膠質(zhì)細(xì)胞的活化，引起泌多巴胺細(xì)胞的衰亡，而唑尼沙胺可以抑制左旋多巴上調(diào)的免疫和炎癥反應(yīng)問題，阻止了泌多巴胺細(xì)胞的衰亡。在左旋多巴基礎(chǔ)上加用唑尼沙胺，在臨床Ⅲ期對早期的帕金森患者的雙盲試驗中，唑尼沙胺50 mg·d-1能夠縮短1.3 h的治療時間，唑尼沙胺100 mg·d-1能夠縮短1.63 h的治療時間[11]。在治療帕金森病中有非常積極的作用，效果很好[12]。目前該藥正處于臨床Ⅲ期。

表3 ATP競爭性小分子JNK抑制藥

圖1 JNK3激酶的作用機(jī)制

圖2 常見的LRRK2突變位點

2.8 5-羥色胺激動藥 據(jù)調(diào)查者表示，帕金森病精神癥狀增加疾病治療的復(fù)雜性，并且增加發(fā)病率、癡呆率及死亡率。主要研究者CUMMINGS J研制的匹莫范色林(pimavanserin)在結(jié)束的臨床Ⅲ期雙盲實驗中，證明了具有良好的抗精神病療效和良好的耐受性。匹莫范色林通過阻斷新皮質(zhì)上血清素5-羥色胺2A受體從而發(fā)揮作用，新皮質(zhì)主要負(fù)責(zé)感覺、語言的腦部區(qū)域，同時和視幻覺及錯覺有關(guān)。開啟了治療帕金森病精神癥狀的新途徑，由于其具有潛在的良好安全性，匹莫范色林可能有助于治療帕金森病有精神癥狀的患者，協(xié)助阻止更多麻煩的癥狀進(jìn)展，以及靶向于其他疾病的精神癥狀[13-14]。目前已完成臨床Ⅲ期研究。

2.9 多巴胺D2/D3亞群受體激動藥 2014年初由MODI等[15]報道了D-264和D-264分子修飾物在實驗階段對治療帕金森病表現(xiàn)出很好的藥效，同時具有神經(jīng)保護(hù)作用。早期MODI和ANTONIO帶領(lǐng)的團(tuán)隊合成的D-264在動物模型中，已經(jīng)表現(xiàn)出很好的激動多巴胺D2/D3亞群受體，為了更好治療帕金森病，他們在此基礎(chǔ)上對D-264進(jìn)行分子修飾，發(fā)現(xiàn)修飾后的分子作用效果更好，同時具有很強的耐受性。目前尚處于臨床前研究。

3 結(jié)束語

經(jīng)過多年的研發(fā)，已有眾多抗帕金森病藥在臨床中使用，這些藥物能在一定程度上治療帕金森病。但是仍有許多治療目標(biāo)難以實現(xiàn)，包括神經(jīng)保護(hù)、治療運動并發(fā)癥、治療運動障礙、治療精神病等。現(xiàn)有的藥物(主要是L-多巴及其衍生物和它的一些輔助藥物)，雖能控制臨床癥狀但不能控制疾病的發(fā)展，對病情只能有一定的延緩作用。新的分子靶點、新的動物模型、新的臨床試驗設(shè)計和生物標(biāo)志物給未來研制出帕金森病治療藥物帶來希望。人們發(fā)現(xiàn)許多在試驗階段有很好治療效果和耐受性的藥物，更為欣慰的是在試驗階段發(fā)現(xiàn)了具有神經(jīng)保護(hù)作用(JNK抑制藥)的藥物。這些藥物目前只是在試驗階段表現(xiàn)出很好的藥效，若使之在臨床使用中同樣表現(xiàn)出良好的作用還需要付出更多的努力。

[1] 周紅杰，蔣曉江，李瑋，等.帕金森患者睡眠障礙臨床特點及相關(guān)因素分析[J].重慶醫(yī)學(xué)，2009，38(10)：1163-1165.

[2] STOCCHI F，BORGOHAIN R，ONOFR J M，et al.A rando-mized，double-blind，placebo-controlled trial of safinamide as add-on therapy in early Parkinson's disease patients[J].Mov Disord，2012，27(1)：106-112.

[3] SCHAPIRA A H，STOCCHI F，BORGOHAIN R，et al.Long-term efficacy and safety of safinamide as add-on therapy in early Parkinson's disease[J].Eur J Neurol，2013，20(2)：271-280.

[4] 邢瑞娟，律濤，劉磊娜，等.沙芬酰胺的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2012，43(3)：161-163.

[5] LEWITT P A，HAUSER R A，LU M，et al.Randomized cli-nical trial of fipamezole for dyskinesia in Parkinson disease (FJORD study)[J].Neurology，2012，79(2)：163-169.

[6] MIZUNO Y，KONDO T.Adenosine A2A receptor antagonist istradefylline reduces daily OFF time in Parkinson's disease[J].Mov Disord，2013，28(8)：1138-1141.

[7] MARIE A B，KEVIN R W N，TERESA T Z，et al.c-JunN-terminal kinase (JNK) signaling：recent advances and challenges[J].Biochim Biophys Acta，2010，1804(3)：463-475.

[8] CHAMBERS J W，PACHORI A，HOWARD S，et al.Small molecule c-jun-N-Terminal kinase inhibitors protect dopaminergic neurons in a model of Parkinson's disease[J].ACS Chem Neurosci，2011，2(4)：198-206.

[9] KRAMER T，MONTE F L，GORING S，et al.Small molecule kinase inhibitors for LRRK2 and their application to Parkinson's disease models[J].ACS Chem Neurosci，2012，3(3)：151-160.

[10] MCFARLAND K，PRICE D L，DAVIS C N，et al.AC-186，a selective nonsteroidal estrogen receptor β agonist，shows gender specific neuroprotection in a Parkinson's disease rat model[J].ACS Chem Neurosci，2013，4(9)：1249-1255.

[11]MURATA M，HORIUCHI E，KANAZAWA I.Zonisamide has beneficial effects on Parkinson's disease patients[J].Neurosci Res，2001，41(4)：397-399.

[12] STOCCHI F.Therapy for Parkinson's disease：what is in the pipeline?[J].Neurotherapeutics，2014，11(1)：24-33.

[13] ROBERTS C.ACP-103，a 5-HT2A receptor inverse agonist[J].Curr Opin Investig Drugs，2006，7(7)：653-660.

[14] MELTZER H Y，MILLS R，REVELL S，et al.Pimavanserin，a serotonin(2A) receptor inverse agonist，for the treatment of Parkinson's disease psychosis[J].Neuropsycho-pharmacology，2010，35(4)：881-892.

[15] MODI G，ANTONIO T，REITH M，et al.Structural modifica-tions of neuroprotective anti-Parkinsonian(-)-N6-(2-(4-(Biphenyl-4-yl)piperazin-1-yl)-ethyl)-N6-propyl-4，5，6，7-tetrahydrobenzo[d]thiazole-2，6-diamine (D-264)：an effort toward the improvement ofinvivoefficacy of the parent molecule[J].J Med Chem，2014，57(4)：1557-1572.

DOI 10.3870/yydb.2015.08.018

2014-09-04

2014-10-08

*湖北省自然科學(xué)基金資助項目(2015CFB490)

葉龍(1969-)，男，湖北武漢人，教授，博士，從事有機(jī)合成方法學(xué)、藥物化學(xué)、催化化學(xué)、綠色化學(xué)、組合化學(xué)等工作。電話：027-68862127，E-mail：yelong@wust.edu.cn。

R971.5；R746

A

1004-0781(2015)08-1055-05