帕羅西汀提高絕經(jīng)后焦慮/抑郁患者的雌激素水平和認(rèn)知功能

謝雙燕 周伯榮 胡佳佳 關(guān)海濤 鄧燕華

帕羅西汀提高絕經(jīng)后焦慮/抑郁患者的雌激素水平和認(rèn)知功能

謝雙燕 周伯榮 胡佳佳 關(guān)海濤 鄧燕華

目的 探討抗抑郁劑帕羅西汀對絕經(jīng)后焦慮/抑郁患者雌激素水平和認(rèn)知功能的影響。方法 收集絕經(jīng)后焦慮抑郁患者82例，隨機(jī)分為帕羅西汀抗抑郁治療組(以下簡稱治療組)44例，對照組38例，采用放射免疫法測定患者治療前后的性激素〔包括雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)〕水平；同時(shí)評價(jià)情緒和認(rèn)知相關(guān)的漢密頓焦慮量表(Hamilton anxiety rating scale，HAM-A)、漢密頓抑郁量表(Hamilton depression rating scale，HAM-D)和蒙特利爾認(rèn)知評定量表(Chinese version of the Montreal cognitive assessment, MoCA-CV)評分。結(jié)果 治療組治療后E2水平與治療前相比明顯上升〔(57.24±14.65)pg/mL比(48.45±10.25)pg/mL，P<0.05〕，與對照組治療后〔(37.54±7.61)pg/mL〕相比E2水平也明顯升高 (P<0.05)；治療組FSH從治療前的(50.56±16.78) mIU/mL下降到治療后的(28.90±11.34)mIU/mL (P<0.05)，治療組治療后與對照組治療后〔(47.71±10.05)mIU/mL〕比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組LH從治療前的(24.18±6.25)mIU/mL下降到治療后的(18.43±4.55)mIU/mL(P<0.05)，治療組治療后與對照組治療后〔(25.83±10.19)mIU/mL〕比較也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療組治療前后HAM-A 和 HAM-D 量表評分明顯下降，而MoCA-CV量表評分明顯上升(P<0.05)。治療組治療前后E2水平分別與治療前后HAM-A和HAM-D評分呈負(fù)相關(guān)(HAM-A:r治療前=-0.27，r治療后=-0.24；HAM-D：r治療前=-0.65，r治療后=-0.37)，與治療前MoCA-CV呈正相關(guān) (r=0.52，r=0.47)。結(jié)論 帕羅西汀可提高和改善絕經(jīng)后女性雌激素水平與認(rèn)知功能, 提示雌激素可能是帕羅西汀改善情緒及認(rèn)知功能的作用機(jī)制之一。

帕羅西汀；雌激素類；焦慮；抑郁；認(rèn)知功能

雌激素水平降低是老年期女性抑郁和阿爾茨海默病(Alzheimerdisease,AD)的共同發(fā)病因素。雌激素替代治療(ERT)對降低AD和抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和改善認(rèn)知功能具有一定作用[1]。但是，近幾年美國婦女健康倡議(WHI)研究計(jì)劃組織的報(bào)告顯示雌激素可加重絕經(jīng)后婦女(>65歲)的認(rèn)知功能障礙，僅對絕經(jīng)前患者的認(rèn)知功能下降具有預(yù)防作用，同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)服用雌激素的婦女出現(xiàn)乳腺癌、心腦血管疾病危險(xiǎn)明顯增加[1-3]，表明ERT在老年期女性抑郁和認(rèn)知障礙的預(yù)防和治療中存在明顯弊端，在臨床的應(yīng)用中受到明顯限制。如何促進(jìn)內(nèi)源性雌激素的分泌和生物學(xué)功能，成為人類防治老年期抑郁、癡呆和延緩衰老的研究熱點(diǎn)。早在2006年有研究結(jié)果顯示，選擇性五羥色胺受體再攝取抑制劑(selectiveserotoninreceptorinhibitor,SSRI)抗抑郁劑具有重塑抑郁或應(yīng)激性損失鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞樹突的作用，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元的凋亡或部分恢復(fù)神經(jīng)元的功能[4]。近期通過fMRI研究證實(shí)，使用SSRI抗抑郁劑可以增加抑郁和輕度認(rèn)知障礙(mildcognitiveimpairment,MCI)患者的記憶和執(zhí)行功能區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞代謝活性，可以改善抑郁患者的認(rèn)知功能[5-6]。那么，抗抑郁劑是否具有促進(jìn)體內(nèi)雌激素水平增高的作用？為避免女性生理周期對性激素的影響，本研究選擇絕經(jīng)后焦慮抑郁患者為研究對象，探討SSRI類經(jīng)典藥物帕羅西汀對性激素水平和認(rèn)知功能的影響。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2009-2011年本院門診和病房就診的絕經(jīng)后女性焦慮/抑郁患者88例，年齡56～69歲，平均(61.89±6.32)歲。按2001年STRAW標(biāo)準(zhǔn)[7]評定絕經(jīng)狀態(tài)。按ICD-10的焦慮抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，把入組后患者隨機(jī)分為抗抑郁焦慮藥物治療組44例(以下簡稱治療組)，非抗抑郁焦慮藥物治療組(以下簡稱對照組)38例(觀察期間脫漏6例)。治療組絕經(jīng)時(shí)間中位數(shù)6年，四分位數(shù)間距10年，受教育年限為(8.96±2.65)年；對照組絕經(jīng)時(shí)間中位數(shù)為5年，四分位數(shù)間距為7年，受教育年限為(9.51±3.47)年。兩組間年齡、絕經(jīng)后時(shí)間及受教育年限比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所有患者入組時(shí)至少近6個(gè)月沒有服用精神類藥物和或進(jìn)行激素治療，并且在絕經(jīng)期前沒有精神和身體上的重大疾病。所有樣本的認(rèn)知功能用蒙特利爾認(rèn)知評定量表(theChineseversionoftheMontrealcognitiveassessment,MoCA-CV)評定，且評分≥22分[9-10]。所有研究對象在入組時(shí)均告知和簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 操作流程：記錄患者確診前的一般情況資料，包括年齡、教育年限、疾病病程、絕經(jīng)后時(shí)間。病程按主要癥狀起病的時(shí)間記錄，記錄單位為年，月份按6個(gè)月為界四舍五入；絕經(jīng)后記錄點(diǎn)按出現(xiàn)停經(jīng)時(shí)間1年為標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)分組開放式單盲觀察法，觀察治療后6個(gè)月，兩組焦慮抑郁、認(rèn)知功能、性激素水平變化。

1.2.2 藥物治療方案：治療組采用SSRI帕羅西汀20～40mg口服，每晚1次(葛蘭素史克中國制藥)，對照組采用口服谷維素20mg，3次/d，兩組治療初期的1個(gè)月，均添加阿普唑侖0.8mg口服，每晚1次，此后逐漸減量直至停用，治療后3個(gè)月禁止使用苯二氮卓類藥物和其他抗精神疾病類藥物。

1.2.3 性激素濃度測定：于上午7～8點(diǎn)采集患者外周靜脈血。采用放射免疫測定方法檢測血雌二醇(E2)、促卵泡生成素(FSH)、促黃體生成素(LH)水平。

1.2.4 神經(jīng)心理量表測評：采用HAM-A、HAM-D量表評定所有患者治療前和治療后6個(gè)月的焦慮抑郁程度，采用MoCA-CV評估患者認(rèn)知功能。神經(jīng)心理量表評定由2名專業(yè)心理量表測定技術(shù)人員評定，評定前所有心理測驗(yàn)技術(shù)人員進(jìn)行量表評定的協(xié)同性培訓(xùn)，統(tǒng)一評定標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行分析，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，采用秩和檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用配對t檢驗(yàn)和兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；E2水平與臨床特征的相關(guān)性采用線性相關(guān)性分析。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的神經(jīng)心理量表評分、性激素水平比較 具體結(jié)果見表1、2。治療組治療前與對照組治療前HAM-A、HAM-D、MoCA-CV量表評分、性激素水平間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；經(jīng)帕羅西汀治療6個(gè)月后其HAM-A、HAM-D評分及FSH、LH水平較治療前和對照組治療后明顯下降，而MoCA-CV評分和E2水平明顯增加(P<0.05)；對照組治療后HAM-A和E2水平較治療前明顯下降(P<0.05)，而HAM-D、MoCA-CV評分及FSH和LH水平變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表 1 兩治療前后的神經(jīng)心理量表評分比較±s)

注：HAM-A：漢密頓焦慮量表，HAM-D：漢密頓抑郁量表，MoCA-CV：蒙特利爾認(rèn)知評定量表。與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05；表2同

表 2 兩治療前后的性激素水平比較

注：E2：雌二醇，F(xiàn)SH：卵泡刺激素，LH：黃體生成素

2.2 帕羅西汀治療前后E2水平與各量表評分的相關(guān)性分析 治療組E2的基線水平與年齡相關(guān)(r=0.41，P=0.028)，但這種相關(guān)性在治療后沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=0.37，P>0.05)。治療組E2水平在治療前分別與MoCA-CV評分(r=0.52，P=0.012)、HAM-D評分(r=-0.65，P=0.0001)和HAM-A評分(r=-0.27，P=0.043)顯著相關(guān)，治療后E2水平仍然分別與MoCA-CV評分(r=-0.47，P= 0.015)、HAM-D評分(r=-0.37，P=0.036)和HAM-A評分(r=-0.24，P=0.047)顯著負(fù)相關(guān)，同時(shí)，治療組在干預(yù)后E2水平與HAM-D評分改善程度(r=0.35，P=0.038)密切相關(guān)，而與HAM-A評分的改善程度(r=0.21，P=0.052)無相關(guān)性。

3 討論

研究證明女性絕經(jīng)后，血漿內(nèi)E2和雌酮的濃度急劇下降，與抑郁障礙和輕度認(rèn)知障礙、AD發(fā)病有密切聯(lián)系[11]。雌激素具有神經(jīng)細(xì)胞和機(jī)體組織結(jié)構(gòu)營養(yǎng)的作用，既往多數(shù)研究認(rèn)為ERT對降低AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和改善認(rèn)知功能具有一定的作用[12]，但是由于服用雌激素加孕激素的婦女相對于安慰劑組，患冠心病、腦卒中、乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，故ERT在臨床的應(yīng)用中受到明顯限制。

本研究結(jié)果顯示抗抑郁治療組的E2水平在治療后明顯增高，F(xiàn)SH、LH水平反而下降；而對照組治療后E2水平仍然在下降，F(xiàn)SH、LH未出現(xiàn)明顯的反向升高，可能與部分患者年齡較高，機(jī)體已經(jīng)不能很快反饋或卵巢功能過分衰退有關(guān)。這一結(jié)果提示SSRI類抗抑郁劑帕羅西汀具有促進(jìn)絕經(jīng)后的焦慮抑郁患者性激素的分泌或延緩性腺功能的衰退作用。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁治療組治療后的HAM-D 、HAM-A 、MoCA-CV認(rèn)知功能評分較對照組治療后和自身治療前明顯改善，提示SSRI類抗抑郁劑不僅可較好地改善抑郁焦慮癥狀，而且可以改善絕經(jīng)后抑郁焦慮的認(rèn)知功能損害，認(rèn)知功能的改善可能同時(shí)與抗抑郁焦慮后注意力改善相關(guān)[13]。有關(guān)新型抗抑郁劑的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用的機(jī)制尚處在研究階段，相關(guān)的假說[14-16]包括：(1)通過激活5-HT受體，增加5-HT的突觸間濃度，進(jìn)而影響膽堿能神經(jīng)元釋放膽堿，改善神經(jīng)功能；(2)促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放或生成；(3)SSRI類藥物具有調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸，長期應(yīng)用可以減少下丘腦的負(fù)反饋，降低應(yīng)激時(shí)腎上腺皮質(zhì)醇過度分泌，減少神經(jīng)細(xì)胞應(yīng)激性損傷。本研究顯示治療組E2水平與認(rèn)知功能改善、抗抑郁的療效明顯相關(guān)，提示SSRI抗抑郁劑可能具有間接促進(jìn)雌激素分泌，通過雌激素的作用來保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。但是，其發(fā)生機(jī)制是通過刺激下丘腦還是直接激發(fā)性腺功能，進(jìn)行雌激素水平的調(diào)節(jié)，尚需要進(jìn)一步研究。

研究顯示在絕經(jīng)后抑郁患者中，抗抑郁劑改善認(rèn)知功能的療效受雌激素水平的影響[17]。2011年WHI的研究[11]報(bào)道絕經(jīng)后的抑郁癥狀是輕度認(rèn)知功能障礙、癡呆的發(fā)病高危獨(dú)立因素。而且雌激素的改變可以影響女性的情緒和認(rèn)知[11]。本研究結(jié)果提示SSRI類抗抑郁劑可能通過影響雌激素的水平進(jìn)而影響絕經(jīng)后女性的情緒和認(rèn)知，而非僅僅是影響單胺類5-羥色胺和去甲腎上腺素遞質(zhì)。有關(guān)SSRI類抗抑郁劑對雌激素影響的具體作用機(jī)制值得進(jìn)一步深入探討。

[1]Shumaker SA , Legault C,Rapp SR, et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial[J]. JAMA,2003,289(20):2651-2662.

[2]Newhouse PA, Dumas J, Wilkins H,et al. Estrogen treatment impairs cognitive performance after psychosocial stress and monoamine depletion in postmenopausal women[J]. Menopause, 2010, 17(4): 860 -873.

[3]Colenda CC, Legault C, Rapp SR,et al. Psychiatric disorders and cognitive dysfunction among older, postmenopausal women: results from the Women’s Health Initiative Memory Study[J].Am J Geriatr Psychiatry, 2010,18(2):177-186.

[4]Arantes-Gon?alves F, Coelho R. Depression and treatment. Apoptosis, neuroplasticity and antidepressants[J]. Acta Med Port,2006,19(1):9-20.

[5]Cubeddu A, Giannini A, Bucci F, et al. Paroxetine increases brain-derived neurotrophic factor in postmenopausal women[J]. Menopause,2010,17(2):338-343.

[6]Fales CL, Barch DM, Rundle MM, et al. Antidepressant treatment normalizes hypoactivity in dorsolateral prefrontal cortex during emotional interference processing in major depression[J]. J Affect Disord, 2009,112(1-3):206-211.

[7]Soules MR, Sherman S, Parrott E， et al . Executive summary: Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) [J]. Climacteric,2001, 4(4):267-272.

[8]Cooper JE.An overview of the prospective ICD-10 classification of mental disorders[J].Br J Psychiatry Suppl, 1989, 15(4):21-23.

[9]Wong A, Xiong YY, Kwan PW,et al. The validity, reliability and clinical utility of the Hong Kong Montreal Cognitive Assessment (HK-MoCA) in patients with cerebral small vessel disease[J]. Dement Geriatr Cogn Disord,2009,28(1):81-87.

[10]張立秀,劉雪琴.中文版蒙特利爾認(rèn)知評估表在廣州老年人群中的初步應(yīng)用[J].中國老年學(xué)雜志,2008,28(16):1632-1634.

[11]Goveas JS, Espeland MA, Woods NF, et al .Depressive symptoms and incidence of mild cognitive impairment and probable dementia in elderly women: the Women’s Health Initiative Memory Study[J]. J Am Geriatr Soc, 2011,59(1):57-66.

[12]蔣波,廖二元, 譚利明,等.長期口服雌激素對去卵巢大鼠海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的影響[J].2005,4(4):325-329.

[13]Zhou B, Sun X, Zhang M,et al. The symptomatology of climacteric syndrome: whether associated with the physical factors or psychological disorder in perimenopausal/postmenopausal patients with anxiety-depression disorder[J]. Arch Gynecol Obstet, 2012,285:1345-1352.

[14]Buhl ES, Jensen TK, Jessen N, et al.Treatment with an SSRI antidepressant restores hippocampo-hypothalamic corticosteroid feedback and reverses insulin resistance in low-birth-weight rats[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2010,298(5):E920-929.

[15]Deltheil T, Tanaka K, Reperant C,et al.Synergistic neurochemical and behavioural effects of acute intrahippocampal injection of brain-derived neurotrophic factor and antidepressants in adult mice[J]. Int J Neuropsychopharmacol,2009,12(7): 905-915.

[16]Pan M, Li Z, Yeung V, et al.Dietary supplementation of soy germ phytoestrogens or estradiol improves spatial memory performance and increases gene expression of BDNF, TrkB receptor and synaptic factors in ovariectomized rats[J]. Nutr Metab (Lond),2010,15(7):75-85.

[17]Pae CU, Mandelli L, Han C, et al. Do estradiol levels influence on the cognitive function during antidepressant treatments in post-menopausal women with major depressive disorder? A comparison with pre-menopausal women[J] . Neuro Endocrinol Lett,2008,29(4):500-506.

(本文編輯：時(shí)秋寬)

Paroxetine increases estrogen and cognition in postmenopausal anxiety-depression patients

XIEShuangyan,ZHOUBorong*,HUJiajia,GUANHaitao,DENGYanhua.

*Department of Neurology, the Third Afflicted Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou Guangdong 510150, China

ZHOUBorong，Email：zhoubr8@aliyun.com

ObjectiveToinvestigatetheeffectofparoxetineonsexhormonelevelsandcognitivefunctioninpost-menopausalanxiety/depressionpatients.MethodsEighty-twopost-menopausalpatientswhowerediagnosedasanxiety/depressiondisorderandwerenotreceivinghormonereplacementtherapyparticipatedinaprospective, 6-month,open-labelnaturalisticstudy.Patientsweredividedintoanantidepressanttreatmentgroup(44cases)andanon-antidepressanttreatment(control)group(38cases).Wecollecteddemographicdata,sexhormonelevels,psychologicalcognitiveratingscalescores.ResultsParoxetinesignificantlyincreasedserumE2from(48.45±10.25)pg/mLto(57.24±14.65)pg/mL,whileFSHdeclinedfrom(50.56±16.78)mIU/mLto(28.90±11.34)mIU/mL(P<0.05) ,LHalsodecreasedfrom(24.18±6.25)mIU/mLto(18.43±4.55)mIU/mL(P<0.05) .Moreover,thereweresignificantdifferencesinE2,FSH,LHwhencomparingantidepressantgroupandcontrolgroupaftertreatment.Meanwhile,HAM-AandHAM-DscoresweredecreasedandMoCA-CVscorewasraisedbyparoxetine(P<0.05).WealsofoundanegativeassociationbetweenE2andscoresofHAM-AandHAM-Datpreandpost-treatmentofparoxetine(HAM-A:r=-0.27, r=-0.24;HAM-D: r=-0.65, r=-0.37),whileapositivecorrelationbetweenE2andMoCA-CVscoresatpre-treatmentofParoxetine(r=0.52,r=0.47).ConclusionsParoxetineimprovescognitivefunctioninpostmenopausalanxiety-depressionpatients,possiblybyincreasingendogenousestrogendischargeanddelayingdegenerationofthegonads.

paroxetine;estrogens;postmenopausal;anxiety-depression;cognition

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.01.008

廣東省科技計(jì)劃資助項(xiàng)目(編號2011B060300027)

510150 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

周伯榮，Email：zhoubr8@aliyun.com

R749.7+2

A

1006-2963 (2015)01-0030-04

2014-05-04)