骨化三醇用于治療血壓正常的IgA腎病的療效及安全性觀察

夏 芳，潘小梅，鄭啟剛，賀 丹，汪昌雄，李 丹，胡曉俊

(荊楚理工學(xué)院附屬中心醫(yī)院腎內(nèi)科，湖北 荊門 448000)

骨化三醇用于治療血壓正常的IgA腎病的療效及安全性觀察

夏 芳，潘小梅，鄭啟剛，賀 丹，汪昌雄，李 丹，胡曉俊

(荊楚理工學(xué)院附屬中心醫(yī)院腎內(nèi)科，湖北 荊門 448000)

目的 探討骨化三醇用于治療IgA腎病的療效及安全性。方法 選取2011～2013年我院住院治療的血壓正常的IgA腎病患者30例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組及治療組各15例，分別給予一般治療和骨化三醇膠丸每次0.5 μg，3次/周治療，療程均為24周。比較兩組患者治療前后尿蛋白、血肌酐、血壓、血鈣、血磷、甲狀旁腺激素、C反應(yīng)蛋白的變化。結(jié)果 治療24周后，治療組尿蛋白、C反應(yīng)蛋白均明顯下降且低于對(duì)照組，血鈣明顯高于對(duì)照組(P< 0.05)，血磷、iPTH、血壓與對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。治療過程中所有患者無明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 骨化三醇能有效降低IgA腎病患者的尿蛋白，且安全性好，抗炎作用可能為其作用機(jī)制之一。

IgA腎??；骨化三醇；尿蛋白

IgA腎病是全世界最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，大約15%的IgA腎病在10年之內(nèi)進(jìn)展至終末期腎臟病[1]。IgA腎病尚無理想的治療手段，目前公認(rèn)的治療包括足量的腎素血管緊張素系統(tǒng)RAS阻斷劑和理想的血壓控制。激素治療存在爭(zhēng)議，而且由于副作用限制了其在臨床的廣泛使用。臨床上對(duì)于血壓正常的IgA腎病患者常常無法使用ACEi/ARB類藥物降尿蛋白，因此對(duì)此類患者治療手段更為有限。近年來，骨化三醇[1，25(OH)2D]被證實(shí)具有除調(diào)節(jié)鈣磷代謝之外的多種生物學(xué)活性，可用于多種自身免疫性疾病的治療。本研究觀察血壓正常的IgA腎病患者使用骨化三醇降尿蛋白的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年2月至2013年8月在我院行腎活檢診斷的IgA腎病患者30例，其中男17例，女13例，年齡18～49歲[(32.3±8.86)歲]，病程3天至15年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)腎活檢確診的IgA腎病患者，年齡≥18歲，性別不限；②尿蛋白500～2000 mg/24 h(連續(xù)測(cè)量2次，取平均值)；③腎小球?yàn)V過率(eGFR)≥60 ml/(min·1.73m2)；④血清鈣<2.55 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性腎小球腎炎；②已接受糖皮質(zhì)激素和/或其他免疫抑制劑治療的患者；③高血壓[收縮壓(SBP)≥140mmHg或舒張壓(DBP)≥90mmHg]；④臨床表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎綜合征的患者；⑤嚴(yán)重的心、肝、腦部疾病及腫瘤者。研究方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選患者均簽署知情同意書。30例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組及治療組各15例，兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性，見表1。

1.2 治療方法 兩組患者均給予低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食、雙嘧達(dá)莫150 mg/d等一般治療。治療組在一般治療的基礎(chǔ)上予骨化三醇(商品名：羅鈣全，上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn))0.5 μg，3次/周。隨訪觀察兩組患者實(shí)驗(yàn)8、16及24周時(shí)血壓、尿常規(guī)、24小時(shí)尿蛋白定量(UTP)、血肌酐(Scr)、血鈣(Ca)、血磷(P)、甲狀旁腺激素(iPTH)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等，根據(jù)簡(jiǎn)化的MDRD公式計(jì)算eGFR，并記錄兩組患者用藥期間的不良反應(yīng)。觀察期間如果校正血鈣在2.55～2.62 mmol/L，則骨化三醇減量為0.5 μg，2次/周；如減量后校正血鈣仍大于2.55 mmol/L(連續(xù)兩次測(cè)量)則停用骨化三醇。如觀察期間校正血鈣>2.75 mmol/L則立即停用骨化三醇，退出試驗(yàn)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 檢測(cè)方法 ①腎活檢：由我院腎內(nèi)科醫(yī)師行經(jīng)皮腎穿刺取得腎組織，標(biāo)本送至華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科分別行光鏡、免疫熒光及電鏡檢查。采用IgA腎病牛津病理分型。②兩組患者分別于試驗(yàn)開始、8、16、24周采集空腹靜脈血，當(dāng)日完成全部檢測(cè)。血肌酐、鈣、磷、白蛋白采用常規(guī)生化檢測(cè)法。全段甲狀旁腺激素(iPTH)、C反應(yīng)蛋白采用免疫散射比濁法。24小時(shí)尿蛋白定量采用磺基水楊酸法測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 15.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后臨床指標(biāo)的變化 治療24周后，治療組尿蛋白、C反應(yīng)蛋白均明顯下降且低于對(duì)照組，血鈣高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，血磷、iPTH、血壓與對(duì)照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見表2、圖1。

2.2 不良反應(yīng) 治療組8周時(shí)1例患者血鈣升高至2.59 mmol/L，減少骨化三醇劑量后血鈣下降至2.43 mmol/L，1例出現(xiàn)輕微皮疹，經(jīng)抗過敏治療后皮疹消褪，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。對(duì)照組1例出現(xiàn)腹瀉，后自行好轉(zhuǎn)。

3 討論

IgA腎病進(jìn)展的臨床危險(xiǎn)因素包括：高血壓、蛋白尿、腎功能受損以及起病時(shí)腎臟病理損傷程度[2～4]。目前尚無統(tǒng)一的治療方案，ACEi/ARB被認(rèn)為是尿蛋白定量>0.5 g/d和/或血壓>140/90 mmHg的IgA腎病患者的一線治療方案[5]。尿蛋白的增加與腎功能的快速丟失有關(guān)，因此，控制尿蛋白是一個(gè)非常重要的治療目標(biāo)。

表2 兩組患者治療前后各觀察指標(biāo)水平比較

※與治療前比較，P< 0.05；#與對(duì)照組比較，P< 0.05

圖1 兩組治療前后患者24小時(shí)尿蛋白的變化

近年研究發(fā)現(xiàn)，維生素D除了有鈣磷調(diào)節(jié)作用以外，還有其他廣泛的代謝調(diào)控和細(xì)胞調(diào)節(jié)作用，被用于多種自身免疫性疾病的治療方案[6，7]。國內(nèi)外研究已經(jīng)證實(shí)，活性維生素D具有降低尿蛋白，保護(hù)腎功能的作用。VITAL研究納入281例2型糖尿病伴蛋白尿患者，分別給予1、2 μg/d的帕立骨化醇，聯(lián)合ACEi/ARB治療24周，尿蛋白/肌酐比分別下降14%和20%[8]。北京大學(xué)腎臟病研究所的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于已經(jīng)接受ACEi/ARB治療的IgA腎病患者，給予骨化三醇0.5 μg 1周2次治療，可以進(jìn)一步降低尿蛋白[9]。

國內(nèi)外現(xiàn)有的針對(duì)活性維生素D類似物降低IgA腎病尿蛋白的臨床研究均是在與ACEi/ARB類藥物聯(lián)用的情況下所做的，臨床上有一部分血壓正常的IgA腎病患者，不能耐受ACEi/ARB，而糖皮質(zhì)激素副作用明顯，因此，此類患者的治療手段十分有限。

本研究納入了30例血壓正常的IgA腎病患者，通過隨機(jī)對(duì)照的方式觀察24周，發(fā)現(xiàn)骨化三醇組與對(duì)照組相比，尿蛋白量明顯減少，與國內(nèi)外報(bào)道一致[9，10]。維生素D及其類似物主要通過以下幾種機(jī)制發(fā)揮降尿蛋白的作用：①維生素D作為RAS的負(fù)向調(diào)劑因子，抑制腎素產(chǎn)生[11]；②活化維生素D受體，從而發(fā)揮抗增殖、抗纖維化和免疫調(diào)節(jié)作用[12]；③抑制TGFβ的產(chǎn)生，減輕腎小球硬化[13]；④減輕足細(xì)胞丟失和足細(xì)胞肥大[14]。

Fishbane等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，帕立骨化醇降低尿蛋白的同時(shí)伴有血清轉(zhuǎn)化生長因子β和C反應(yīng)蛋白的下降，提示其具有抗纖維化和抗炎的作用。我們的研究也觀察到骨化三醇組C反應(yīng)蛋白較治療前有明顯下降，進(jìn)一步提示抗炎作用可能為骨化三醇降低尿蛋白的機(jī)制之一。骨化三醇組PTH與治療前比較有輕度下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析可能與本研究納入的患者均為慢性腎臟病1～2期，PTH受影響較小及骨化三醇用量較小有關(guān)。

VITAL研究在證實(shí)帕立骨化醇降低尿蛋白的同時(shí)發(fā)現(xiàn)2 μg/d組可以降低收縮壓3～7 mmHg[8]。陳玉嵐等[16]的研究也發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充骨化三醇可以有效降低輕中度原發(fā)性高血壓伴維生素D缺乏患者血壓。而本研究未發(fā)現(xiàn)骨化三醇組血壓有明顯變化，可能與我們使用的骨化三醇劑量偏小、納入樣本量偏小有一定關(guān)系。骨化三醇與血壓的關(guān)系尚需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)去闡明。

Liu等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，骨化三醇用于治療IgA腎病時(shí)伴有eGFR的輕度降低，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為eGFR的輕度降低是由于肌酐代謝的影響，而非腎功能的丟失。本研究?jī)山M患者均未發(fā)現(xiàn)eGFR的變化，骨化三醇對(duì)腎功能的影響需要更多的研究去證實(shí)。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)骨化三醇組血鈣雖有升高，但未出現(xiàn)明顯高鈣血癥。實(shí)驗(yàn)期間未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

我們的研究進(jìn)一步表明，骨化三醇治療IgA腎病可以有效減少尿蛋白，保護(hù)腎功能，且耐受性好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。對(duì)于血壓正常無法耐受ACEi/ARB的IgA腎病患者有望提供一種新的治療手段。但我們的研究樣本量較小，觀察時(shí)間較短，未來需要更多大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來證實(shí)，同時(shí)需闡明骨化三醇治療IgA腎病的最佳有效劑量及療程。

[1] D’Amico G.Natural history of idiopathic IgA nephropathy：role of clinical and histological prognostic factors[J].Am J Kidney Dis，2000，36：227-37.

[2] Lv J，Zhang H，Zhou Y，et al.Naturalhistory of immunoglobulin A nephropathy and predictive factors of prognosis：a long-term follow up of 204 cases in China[J].Nephrology(Carlton)，2008，13(3)：242-246.

[3] D’Amico G.Natural history of idiopathic IgA nephropathy and factors predictive of disease outcome[J].SeminNephrol，2004，24(3)：179-196.

[4] Li PK，Ho KK，Szeto CC，et al.Prognosticin dicators of IgA nephropathy in the Chinese—clinical and pathological perspectives[J].Nephrol Dial Transplant，2002，17(1)：64-69.

[5] Jennifer LR，Stacey MT，Julie PK，et al.Treatment of IgA Nephropathy：An Update[J].The Annals of Pharmacotherapy，2011，10(45)：1284-1295.

[6] Linker-israeli M，Eistner E，Klinenberg JR，et al.Vitamin D3 and its synthetic analogs inhibit the spontaneous in vitro immunoglobulin production by SLE-derived PBMC[J].Clinimmunol，2001，99(1)：82-93.

[7] Larsson P，Mattsson L，Klareskog L，et al.Avitamin D analogue(MC1288)has immunomodulatory properties and suppresses collagen induced arthritis(CIA)without causing hypercalcaemia[J].Clin Exp Immunol，1998，114(2)：277-283.

[8] de Zeeuw D，Agarwal R，Amdahl M，et al.Selective vitamin D receptor activation with paricalcitol for reduction of albuminuria in patients with type 2 diabetes(VITAL study)：arandomised controlled trial[J].Lancet，2010，376：1543-1551.

[9] Liu LJ，Lv JC，Shi SF，el al.Oral cateitriol for reduction of proteinuria in patients with IgA nephropathy：a randomized controlled trial[J].Am J Kidney Dis，2012，59：67-74.

[10] Li YC，Kong J，Wei M，et al.1，25-Dihydroxyvitamin D(3)is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system[J].J Clin Invest，2002，110(2)：229-238.

[11]Li Y，Spataro BC，Yang J，et al.1，25-Dihydroxyvitamin D inhibits renal interstitial myofibroblastactivation by inducing hepatocyte growth factor expression[J].Kidney Int，2005，68：1500-1510.

[12]Szeto CC，Chow KM，Kwan BC，et al.Oral calcitriol for the treatment of persistent proteinuria inimmunoglobulin A nephropathy：an uncontrolled trial[J].Am J KidneyDis，2008，51(5)：724-731.

[13]Kuhlmann A，Haas CS，Gross ML，et al.1，25-Dihydroxyvitamin D3 decreases podocyte loss and podocytehypertrophy in the subtotally nephrectomized rat[J].Am J Physiol Renal Physiol，2004，286：F526-F533，.

[14]曾春，葉琨，龔智峰，等.骨化三醇聯(lián)合厄貝沙坦治療IgA腎病的臨床觀察[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27(23)：4279-4282.

[15]Fishbane S，Chittineni H，Packman M，et al.OralParicalcitol in the treatment of paients with CKD and Proteinuria：A randomized trial[J].Am J Kidney Dis，2009，54(4)：647-652.

[16]陳玉嵐，徐新娟，任淑榮，等.骨化三醇治療輕中度高血壓伴維生素D缺乏患者的臨床觀察[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2013，8(16)：1-3.

The observation of efficacy and safety of calcitriol in the treatment of IgA nephropathy with normal blood pressure

XIA Fang，PAN Xiao-mei，ZHENG Qi-gang，HE Dan，WANG Chang-xiong，LI Dan，HU Xiao-jun

(Department of Nephrology，Affiliated Central Hospital，JingChu Institute of Science and Technology，Jingmen 448000，China)

Objective To observe the clinic efficacy and safety of calcitriol in the treatment of IgA nephropathy.Methods Thirty patients with IgA nephropathy in our department between 2011and 2013 were randomly divided into control group(general treatment)and treatment group(calcitriol capsules 0.5 μg，3 times/week)，15 in each group.Proteinuria，serum creatinine(Cr)，blood pressure，serum calcium(Ca)，phosphorus(P)，parathyroid hormone(PTH)and C reactive protein(CRP)of the two groups were detected before and after treatment.Results After 24 weeks of treatment，levels of proteinuria in the treatment group were significantly decreased compared to that before the treatment，and the levels of proteinuria in the treatment group were significantly lower than that in the control group(P< 0.05).No significant differences were observed in levels of phosphorus，iPTH，blood pressure between the two groups after treatment(P> 0.05).The levels of blood calcium in the treatment group were higher than that in the control group(P< 0.05).The levels of C-reactive protein in the treatment group were significantly decreased compared to that before the treatment(P< 0.05).All patients had no side effects.Conclusion Calcitriol can effectively reduce proteinuria in patients with IgA nephropathy and the treatment is safety.Anti-inflammatory effect may be one of the underlying mechanisms of the effects.

Immunoglobulin(IgA)nephropathy；Calcitriol；Proteinuria

荊門市科研基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：2014S04)

R692

A

1672-6170(2015)05-0150-04

2015-05-26；

2015-07-16)