氨基糖苷類抗生素耐藥機(jī)制研究進(jìn)展

王梓，孔令聰，賈博巖，劉樹明，馬紅霞，2?

（1.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院，長春130118；2.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動物生產(chǎn)及產(chǎn)品質(zhì)量安全教育部重點實驗室，長春130118）

氨基糖苷類抗生素耐藥機(jī)制研究進(jìn)展

王梓1，孔令聰1，賈博巖1，劉樹明1，馬紅霞1，2?

（1.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院，長春130118；2.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動物生產(chǎn)及產(chǎn)品質(zhì)量安全教育部重點實驗室，長春130118）

分別從氨基糖苷類抗生素修飾酶、核糖體靶位修飾、藥物的主動外排系統(tǒng)3個方面對近年來氨基糖苷類抗生素耐藥機(jī)制的最新研究進(jìn)展做以綜述，以期為臨床合理應(yīng)用氨基糖苷類抗生素及控制致病菌氨基糖苷類耐藥性提供參考。

氨基糖苷類抗生素；耐藥性；耐藥機(jī)制

氨基糖苷類抗生素因其對革蘭氏陰性菌的殺菌作用，以及可與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用等諸多優(yōu)勢得到了廣泛的開發(fā)與應(yīng)用，但隨之產(chǎn)生的細(xì)菌耐藥問題也日趨嚴(yán)重，相關(guān)研究已證明細(xì)菌對氨基糖苷類抗生素耐藥機(jī)制主要包括：氨基糖苷類修飾酶對抗生素的修飾作用，細(xì)菌靶位修飾及藥物的主動外排［1］。近年來，科研工作者利用分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)了更多新型氨基糖苷類修飾酶，并對外源性16S rRNA甲基化酶對內(nèi)源性甲基化酶的影響及功能外排泵表達(dá)的調(diào)控等耐藥機(jī)制進(jìn)行了更深入的研究。為此，本文將對上述氨基糖苷類抗生素主要耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展做以綜述。

1 氨基糖苷類抗生素修飾酶

1.1 氨基糖苷類修飾酶分類及分布 細(xì)菌產(chǎn)生的氨基糖苷類抗生素修飾酶是介導(dǎo)氨基糖苷類耐藥最為廣泛的途徑，即通過修飾酶對氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，使其無法作用于細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。氨基糖苷修飾酶根據(jù)其對2-脫氧鏈酶胺上-OH或-NH2催化作用的不同可分為乙?；D(zhuǎn)移酶類（AACs）、腺苷酰轉(zhuǎn)移酶類（ANTs）及磷酸轉(zhuǎn)移酶類（APHs）。其中，乙?；D(zhuǎn)移酶類對1［AAC（1）］，3［AAC（3）］，2’［AAC（2’）］，6’［AAC（6’）］位進(jìn)行催化乙?；?；腺苷酰轉(zhuǎn)移酶類對6［ANT（6）］，9［ANT（9）］，4’［ANT（4’）］，2’’［ANT（2’’）］，3’’［ANT（3’’）］位進(jìn)行催化腺苷?；?；磷酸轉(zhuǎn)移酶類對氨基糖苷分子上的磷酸鹽基團(tuán)進(jìn)行催化轉(zhuǎn)移，其可分為：APH（4）-I，APH（6）-I，APH（9）-I，APH（3’）-I-VII，APH（2’’）-IIV，APH（3’’）-I，APH（7’’）-I子類［2］。氨基糖苷類抗生素修飾酶具有眾多亞型的同時，其分布范圍也十分廣泛。Pak-Leung Ho等在香港對所分離188株氨基糖苷類抗生素耐藥的大腸桿菌進(jìn)行耐藥基因檢測發(fā)現(xiàn)，91%的受試菌株攜帶有aac（3）-II基因，12.2%的受試菌株攜帶aac（6’）-Ib／Ib-cr基因［3］。Bj?rg C.Haldorsen等在挪威對臨床分離的大腸桿菌及肺炎克雷伯菌進(jìn)行耐藥基因檢測，分別擴(kuò)增出aac（3）-II、aac（6’）-Ib、ant（2’’）-Ia等多種耐藥基因［4］。Reza Ghotaslou等在伊朗分離出的陰性葡萄球菌中檢測出aac（6’）-Ie-aph（2’）-Ia，ant（4’’）-Ia，aph（3’）-IIIa等多種耐藥基因［5］。近年來，世界范圍內(nèi)有關(guān)氨基糖苷類修飾酶的報道逐年增多，且其分布范圍也逐漸擴(kuò)大，由于氨基糖苷類修飾酶基因可定植于染色體或質(zhì)粒上的整合子、基因盒、轉(zhuǎn)座子等元件中，故在致病菌中具有極快的傳播能力。

1.2 多重修飾酶作用 近年來，有關(guān)氨基糖苷類抗生素多重修飾酶的報道逐年增多，研究證明，部分多重修飾酶對細(xì)菌氨基糖苷類耐藥性具有增強(qiáng)作用。Shangshang Qin等在氨基糖苷類耐藥的腸彎曲桿菌染色體中發(fā)現(xiàn)一個新基因島，其包含有aadE -sat4-aphA-3、aacA-aphD多重氨基糖苷修飾酶簇［6］。Min Yuan等對多重氨基糖苷修飾酶介導(dǎo)的威替米星耐藥性進(jìn)行研究，結(jié)果顯示AAC（6’）-Ie -APH（2’’）-Ia雙功能酶可使受試菌對威替米星的敏感性降低39～116倍［7］。Keith D.Green等對多種雙功能修飾酶作用進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，多數(shù)雙功能修飾酶的第二種酶無法發(fā)揮其對藥物的修飾作用，但AAC（3）-Ib／AAC（6’）-Ib’雙功能修飾酶可以對慶大霉素產(chǎn)生雙重乙?；饔?，提高細(xì)菌的耐藥水平［8］?？梢?，近年來細(xì)菌攜帶的氨基糖苷類修飾酶已由單一修飾酶介導(dǎo)耐藥轉(zhuǎn)向多種修飾酶共同作用形成的多重修飾酶基團(tuán)，其介導(dǎo)的耐藥性也逐漸增強(qiáng)，隨著諸多修飾酶基因在質(zhì)粒等媒介中的快速傳遞，將會產(chǎn)生更多多重修飾酶。故對氨基糖苷類抗生素多重修飾酶進(jìn)行檢測的同時，繼續(xù)探究其耐藥機(jī)制，將對抗菌藥物的應(yīng)用及新型藥物的研發(fā)發(fā)揮重要作用。

2 核糖體靶位修飾

2.1 16S rRNA甲基化作用

2.1.1 16S rRNA甲基化酶的發(fā)現(xiàn)及作用機(jī)制16S rRNA甲基化酶在細(xì)菌中較為常見，其可幫助細(xì)菌30s核糖體結(jié)構(gòu)的形成。而介導(dǎo)氨基糖苷類高水平耐藥的16S rRNA甲基化酶最早發(fā)現(xiàn)于產(chǎn)氨基糖苷的放線菌中，如鏈霉菌屬及小單胞菌屬［9］。其可通過菌體內(nèi)16S rRNA甲基化酶的甲基化作用，對其自身產(chǎn)生的氨基糖類物質(zhì)形成高水平耐藥，使其在復(fù)雜的微生物環(huán)境下形成生態(tài)學(xué)優(yōu)勢。Keiko Yokoyama等首次在綠膿桿菌中發(fā)現(xiàn)了由質(zhì)粒攜帶的外源性16S rRNA甲基化酶rmtA基因，其可介導(dǎo)除鏈霉素外絕大多數(shù)氨基糖苷類抗生素的高水平耐藥（MIC＞1024 μg／mL）［10］。從此，質(zhì)粒／轉(zhuǎn)座子攜帶的外源性16S rRNA甲基化酶在世界范圍內(nèi)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，且種類也逐漸增多。因其可以在不同細(xì)菌間快速水平傳播并不受菌屬特異性限制，近年來外源性16S rRNA甲基化酶介導(dǎo)的耐藥性已成為氨基糖苷類抗生素高水平耐藥的主要途徑。各外源性16S rRNA甲基化酶概況如表1所示。

外源性16S rRNA甲基化酶主要通過修飾30s核糖體亞基N7-G1405及N1-A1408位，使細(xì)菌對氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生較高耐藥性［11］。其中ArmA，RmtA-RmtF作用機(jī)制皆為對N7-G1405位發(fā)揮甲基化作用，使細(xì)菌產(chǎn)生對4，6-二取代2-脫氧鏈酶胺類如阿米卡星、妥布霉素、慶大霉素等抗生素的耐藥［12］。NpmA的作用機(jī)制為對N1-A1408位發(fā)揮甲基化作用，通過此甲基化作用能夠使細(xì)菌同時產(chǎn)生對4，6-二取代2-脫氧鏈酶胺及4，5-二取代2-脫氧鏈酶胺類的耐藥性［13］。

表1 外源性16S rRNA甲基化酶基因概況表

2.1.2 外源性16S rRNA甲基化酶對內(nèi)源性甲基化酶的影響 研究發(fā)現(xiàn)，外源性16S rRNA甲基化酶基因的G+C含量普遍在30%～55%之間，而內(nèi)源性甲基化酶基因的G+C含量大多高于60%，由此證明，兩者具有較低的同源性［22］。而在其各自作用于30s核糖體亞基并發(fā)揮甲基化作用時，是否存在相互影響已引起科研人員的廣泛關(guān)注。Belen Gutierrezd等對內(nèi)源性甲基化酶RsmF，及外源性介導(dǎo)氨基糖苷類抗生素高水平耐藥的甲基化酶Arm／Rmt的相互影響進(jìn)行了深入探究，分別通過構(gòu)建單基因、多基因共存大腸桿菌模型發(fā)現(xiàn)：在同時存在Arm／Rmt及RsmF甲基化酶時，外源性Arm／Rmt酶甲基化16S rRNA m7G1405位的同時，會抑制RsmF對m5C1407位的甲基化作用。同時還發(fā)現(xiàn)攜帶有RsmF酶的受試菌在抗生素壓力下具有更強(qiáng)的存活能力，證實了其作為內(nèi)源性16S rRNA甲基化酶，在發(fā)揮修飾30s核糖體亞基作用的同時，還能夠影響細(xì)菌對氨基糖苷類藥物的敏感性［23］。Virginia S.Lioy等對外源性甲基化酶NpmA、ArmA及內(nèi)源性甲基化酶RsmF、RsmI作用的相互影響進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，NpmA酶在修飾A1408位同時，能夠影響RsmF對C1407位的修飾作用，ArmA在修飾G1405位的同時，可以干擾RsmI對C1402位的甲基化作用。但在C1402位未發(fā)生甲基化修飾時會對細(xì)菌產(chǎn)生生長性損傷，而缺少C1407位修飾的細(xì)菌在生長過程中則未見影響［24］。

目前，有關(guān)內(nèi)外源甲基化酶間相互影響的研究正在逐漸深入，通過探究細(xì)菌內(nèi)源性甲基化酶翻譯的準(zhǔn)確性及細(xì)胞適應(yīng)性的影響，可以更加全面的闡述外源性16S rRNA甲基化酶的起源及作用機(jī)制，并對內(nèi)源性甲基化酶在氨基糖苷類抗生素耐藥中發(fā)揮的作用進(jìn)行評估，具有重要意義。

2.2 核糖體靶位突變 目前，由核糖體30s亞基點突變介導(dǎo)的2-脫氧鏈酶胺類氨基糖苷耐藥只發(fā)生于分枝桿菌屬中。這是因為分枝桿菌屬的核糖體操縱子為單拷貝，當(dāng)編碼16S rRNA的rrs基因發(fā)生堿基突變時，會影響兩段高度保守區(qū)：相當(dāng)于大腸桿菌530環(huán)及氨基酸912區(qū)，進(jìn)一步導(dǎo)致其對藥物的親和力降低從而引起耐藥［25］。Rachid Nessar等對化膿分枝桿菌16S rRNA堿基突變介導(dǎo)的氨基糖苷類耐藥機(jī)制進(jìn)行了深入的研究，除已知的A1408G突變位點外，發(fā)現(xiàn)另外三個rrs基因突變位點：T1406A，C1409T，G1491T。其中1406及1408位突變?yōu)槟退幈硇?，?409及1491位突變?yōu)槊舾斜硇停?6］。

3 藥物的主動外排系統(tǒng)

3.1 減少藥物在菌體內(nèi)蓄積途徑 早期研究發(fā)現(xiàn)，因藥物跨過細(xì)菌細(xì)胞膜需依靠ATP供能，故由ATP合成酶功能基因的堿基突變可導(dǎo)致藥物跨膜失敗，形成耐藥性，這種耐藥方式最早出現(xiàn)在氨基糖苷類抗生素耐藥的大腸桿菌及銅綠假單胞菌中［27］。此外，目前認(rèn)為介導(dǎo)菌體內(nèi)藥物蓄積減少的主要機(jī)制為細(xì)菌的主動外排系統(tǒng)，這些外排系統(tǒng)可在條件致病菌長期藥物壓力下過量表達(dá)，從而導(dǎo)致高水平耐藥［25，28］，其中由RND（resistance nodulation cell division）家族的MexY，AmrB，AcrD等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白組成的外排系統(tǒng)對氨基糖苷類抗生素具有較強(qiáng)的外排作用，可使攜帶有這些外排泵的細(xì)菌產(chǎn)生氨基糖苷耐藥［29］。

3.2 功能外排泵表達(dá)的調(diào)控機(jī)制 近年來，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，氨基糖苷類抗生素的主動外排多由RND家族介導(dǎo)，而該家族中常見介導(dǎo)氨基糖苷類耐藥的MexXY外排泵基因的表達(dá)量可由多種因素影響。Sebastien Fraud等在對銅綠假單胞菌外排泵研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)受試菌暴露于ROS（reactive oxygen species）環(huán)境壓力下時，可以造成MexXY組分中PA5471基因的過量表達(dá)，從而增加了MexXYOprM多藥外排系統(tǒng)的表達(dá)，導(dǎo)致受試菌對氨基糖苷類耐藥水平的提高。過量表達(dá)的MexXY基因中發(fā)現(xiàn)了4處突變位點，且突變位點均不在MexXY的抑制區(qū)MexZ內(nèi)［30］。研究證明：條件致病菌在富氧或過氧化物環(huán)境中長期誘導(dǎo)下，可以提高M(jìn)exXY基因的表達(dá)量，繼而增強(qiáng)了細(xì)菌對氨基糖苷類抗生素的耐受能力，而在細(xì)菌所致的肺部感染等病例中即可形成上述富氧環(huán)境，從而通過外排基因的過量表達(dá)產(chǎn)生高水平氨基糖苷類耐藥。Sophie Guénard等對MexXY基因阻遏蛋白MexZ的表達(dá)調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了深入研究。發(fā)現(xiàn)如下三類氨基酸堿基突變均可抑制MexZ基因的表達(dá)，進(jìn)而使MexXY基因不受抑制作用而大量表達(dá)，產(chǎn)生對氨基糖苷、氟喹諾酮等抗生素的高水平耐藥。其中第一種類型為agrZ型突變，即MexZ基因內(nèi)部堿基發(fā)生點突變使其內(nèi)部結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而影響其自身的表達(dá)；第二種為agrW1型突變，該突變發(fā)生于編碼MexZ阻遏蛋白AmrZ的PA5471基因上，從而影響MexZ基因的表達(dá)；第三種為agrW2型突變，該突變通常為單氨基酸突變并發(fā)生于ParRS（組氨酸激酶傳感器）基因上，該基因可調(diào)控MexXY的表達(dá)水平，從而提高耐藥菌對氨基糖苷等抗生素的耐藥性［31］。研究表明，MexXY-OprM外排系統(tǒng)的表達(dá)量可以受多種因素調(diào)控，其中編碼阻遏蛋白基因上堿基位點的突變，因其突變位點的多樣性已成為控制細(xì)菌外排系統(tǒng)亟需解決的問題之一?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，在MexAB-OprM外排系統(tǒng)中，將merR與mexA基因之間一段大小為3 bp的堿基片段敲除后，可以降低該外排泵的表達(dá)量，從而降低受試銅綠假單胞菌對氨基糖苷類抗生素的耐藥性［32］，MexXY-OprM外排系統(tǒng)中是否存在相似的表達(dá)調(diào)控方式還有待進(jìn)一步研究。

4 展望

綜上所述，近年來科研人員對氨基糖苷類抗生素耐藥機(jī)制的研究正不斷完善，使我們對細(xì)菌氨基糖苷類耐藥途徑產(chǎn)生了較完整的認(rèn)知。目前，氨基糖苷類抗生素仍廣泛應(yīng)用于革蘭氏陰性菌引起的感染中，而耐藥菌的廣泛產(chǎn)生大大降低了其使用效益，增加了治療成本，故如何在新型抗菌藥物開發(fā)的同時，充分利用細(xì)菌耐藥機(jī)制的研究成果，通過設(shè)計氨基糖苷修飾酶抑制劑，反義RNA等手段控制細(xì)菌的耐藥性已成為亟需解決的問題之一。同時，對于細(xì)菌耐藥機(jī)制的研究更應(yīng)持續(xù)進(jìn)行，使廣大科研人員最終將耐藥菌危害降到最低成為可能。

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（編輯：侯向輝）

Research Progress of Resistance Mechanism of Aminoglycosides

WANG Zi1，KONG Ling-cong1，JIA Bo-yan1，LIU Shu-ming1，MA Hong-xia1，2?
（1.College of Animal Science and Technology，Jilin Agricultural University，Changchun 130118，China；2.Animal Production＆Product Quality and Security，Ministry of Education，Jilin Agricultural University，Changchun 130118，China）

This paper mainly summarized the new researches about the resistance mechanism of aminoglycosides in order to provide some reference resources for rational using of aminoglycosides and controlling the production of drug-resistance.

aminoglycosides；resistance；drug-resistant mechanism

2015-01-29

A

1002-1280（2015）03-0065-05

S859.796

國家自然科學(xué)基金項目（31140026）；吉林省世行貸款農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全項目（2011-Y05）

王梓，碩士研究生，從事動物藥理和毒理學(xué)研究。

馬紅霞。E-mail：hongxia0731001＠163.com