吸煙對(duì)表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效的影響研究

王 雙，王 燕，張琳琳，曹飛飛

肺癌是目前世界上最常見的癌癥之一，約占所有癌癥患者的15%［1］。肺癌發(fā)病率和死亡率分列男性腫瘤首位，女性腫瘤的第二位和第一位。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌總數(shù)的80%～85%。NSCLC與小細(xì)胞肺癌 (SCLC)相比癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂較慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對(duì)較晚，由于確診的大多為晚期，只能選擇放療、化療、姑息治療等手段，但效果不盡如人意［2］。近些年表皮生長(zhǎng)因子受體 (epidermal growth factor receptor，EGFR)-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)用于一線或二線治療晚期NSCLC，為肺癌的治療提供了一種新的思路［3］。有研究顯示，EGFR-TKI對(duì)不吸煙患者的療效優(yōu)于吸煙患者［4］。但目前關(guān)于EGFR-TKI對(duì)不同吸煙狀況的晚期NSCLC患者的療效仍存在爭(zhēng)議，本研究通過分析晚期NSCLC患者的臨床特征，探討吸煙狀況對(duì)EGFR-TKI療效的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年1月—2014年5月就診于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腫瘤科的晚期NSCLC患者60例為研究對(duì)象，入組標(biāo)準(zhǔn):(1)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為Ⅲb～Ⅳ期的NSCLC患者;(2)EGFR陽(yáng)性患者;(3)年齡為18歲以上，功能狀態(tài) (PS)評(píng)分在0～3分的患者;(4)未接受或不耐受化療，化療失敗或已經(jīng)完成化療周期的患者;(5)未合并其他惡性腫瘤患者;(6)預(yù)計(jì)生存時(shí)間12周以上的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有嚴(yán)重心、肝、腎等疾病;(2)有精神疾病或嚴(yán)重智力、認(rèn)知功能障礙者。其中男30例，女30例;年齡35～84歲;病理類型:腺癌49例，鱗癌7例，腺鱗癌4例;PS評(píng)分0分1例，1分45例，2分8例，3分6例;吸煙22例，不吸煙38例;一線治療20例，二線治療40例。根據(jù)患者是否吸煙分為吸煙組 (22例)和非吸煙組 (38例)。本研究已獲得天津醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)認(rèn)可，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 厄洛替尼 (羅氏公司)150 mg/次，口服，1次/d;或吉非替尼 (阿斯利康公司)250 mg/次，口服，1次/d。每日連續(xù)服藥直到腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒副作用為止。

1.2.2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 近期療效參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (RECIST)制定，分為完全緩解 (CR)、部分緩解 (PR)、疾病穩(wěn)定 (SD)和疾病進(jìn)展 (PD)。

1.3 隨訪 所有患者在療效穩(wěn)定后每8周復(fù)查1次，隨訪內(nèi)容包括胸部CT及轉(zhuǎn)移部位CT或MRI，以客觀評(píng)價(jià)患者的腫瘤進(jìn)展，總生存期 (OS)定義為從服藥開始直至死亡或失訪的時(shí)間。腫瘤進(jìn)展時(shí)間 (TTP)和OS以開始服藥日為起點(diǎn)，隨訪時(shí)間截止到2014-05-30。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn);Kaplan-Meier生存分析采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床特征NSCLC患者吸煙率比較 不同性別NSCLC患者吸煙率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);不同年齡、組織學(xué)類型、TNM分期、PS評(píng)分、化療類型NSCLC患者吸煙率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05，見表1)。

2.2 吸煙組與非吸煙組NSCLC患者臨床療效比較 吸煙組與非吸煙組臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (u=2.192，P=0.029，見表2)。

表1 不同臨床特征NSCLC患者吸煙率比較〔n(%)〕Table 1 Comparison of smoking rates among NSCLC patients with various clinical features

表2 吸煙組與非吸煙組NSCLC患者臨床療效比較〔n(%)〕Table 2 Comparison of clinical efficacy in patients with NSCLC between smoking group and non-smoking group

2.3 吸煙組與非吸煙組TTP比較 吸煙組中位TTP為12個(gè)月，非吸煙組中位TTP為18個(gè)月，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=5.459，P=0.021，見圖 1)。

2.4 吸煙組與非吸煙組OS比較 吸煙組中位OS為15個(gè)月，非吸煙組中位OS為24個(gè)月，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=2.459，P=0.104，見圖 2)。

全景敞視主義是福柯在《規(guī)訓(xùn)與懲罰》一書中新創(chuàng)的理論術(shù)語(yǔ)，它是指一種能夠在社會(huì)形成普遍化監(jiān)視的方案，使得權(quán)力關(guān)系在整個(gè)社會(huì)無孔不入?！?984》是英國(guó)作家喬治·奧威爾于1949年出版的小說，小說中的大洋國(guó)就像是一個(gè)全景敞視社會(huì)，其各個(gè)角落都在接受監(jiān)視，都可以看到權(quán)力在發(fā)生作用。

圖1 吸煙組與非吸煙組TTP比較Figure 1 Comparison of TTP between smoking group and nonsmoking group

圖2 吸煙組與非吸煙組OS比較Figure 2 ComparisonofOSbetween smokinggroupandnonsmoking group

3 討論

EGFR家族屬于酪氨酸激酶受體家族，具有酪氨酸激酶活性，是傳遞胞外信號(hào)到胞內(nèi)的重要途經(jīng)蛋白［5］。EGFR-TKI類靶向藥物通過其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化。目前靶向EGFR的藥物分為兩類，一類是作用于EGFR胞外區(qū)的單克隆抗體，另一類是作用于胞內(nèi)酪氨酸激酶活性區(qū)域的TKI［6］。近年來EGFR-TKI成為晚期NSCLC靶向治療的熱點(diǎn)。EGFR-TKI治療的敏感性與EGFR酪氨酸激酶區(qū)域突變有明顯的相關(guān)性，具備EGFR敏感型突變的NSCLC患者EGFR-TKI治療的療效顯著優(yōu)于EGFR野生型患者［7］。研究顯示，EGFR敏感型突變患者接受EGFRTKI治療的有效率較EGFR野生型患者顯著增高，TTP顯著延長(zhǎng)，患者的OS明顯增加［8］。本組60例患者均為晚期NSCLC，均接受EGFR-TKI治療，只有29例患者有效，是否有效與EGFR突變的相關(guān)性需要進(jìn)一步研究。

吸煙的肺癌患者比非吸煙的肺癌患者PD快、轉(zhuǎn)移地更快，從生物學(xué)行為改變來看，吸煙導(dǎo)致癌癥細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)。煙草中有多種物質(zhì)與惡性腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［9］。研究認(rèn)為，吸煙能夠增加腫瘤的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的侵襲和遷移，其中煙草中成分尼古丁在誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞EMT過程中起重要作用［10-12］。Li等［13］認(rèn)為吸煙能夠促進(jìn) RAR- β 基因的甲基化，導(dǎo)致RAR-β的失活，進(jìn)而引起一系列反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。對(duì)于吸煙對(duì)患者生存的影響，Tao等［14］研究發(fā)現(xiàn)，診斷后繼續(xù)或間斷吸煙者死亡風(fēng)險(xiǎn)比診斷時(shí)戒煙者高出76%，并且繼續(xù)吸煙能夠改變CYP1A2等基因的表型，影響腫瘤的進(jìn)展。Arrieta等［15］研究顯示，吸煙的腫瘤患者較非吸煙的腫瘤患者預(yù)后明顯差。本研究吸煙組中位TTP為12個(gè)月，短于非吸煙組的18個(gè)月，吸煙組中位OS為15個(gè)月，短于非吸煙組的24個(gè)月。提示吸煙能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，導(dǎo)致PD，進(jìn)而影響患者的生存。

吸煙對(duì)于EGFR-TKI療放的影響，目前研究相對(duì)較少，Shao等［16］發(fā)現(xiàn)，非吸煙的接受EGFR-TKI治療的晚期肺癌患者生存時(shí)間延長(zhǎng)、TTP延長(zhǎng)。本研究發(fā)現(xiàn)，非吸煙患者臨床療效優(yōu)于吸煙患者，然而對(duì)于其機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

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