自身免疫性疾病合并系統(tǒng)性輕鏈淀粉樣變性

梁丹丹 曾彩虹

·腎活檢·

自身免疫性疾病合并系統(tǒng)性輕鏈淀粉樣變性

梁丹丹 曾彩虹

育齡期女性，臨床表現(xiàn)多系統(tǒng)損害、自身抗體陽性、補(bǔ)體下降，同時(shí)血免疫固定電泳見游離λ輕鏈單克隆條帶;腎臟損害表現(xiàn)尿檢異常伴血清肌酐升高，腎活檢證實(shí)為腎臟淀粉樣變性(AL型);皮膚脂肪組織、骨髓活檢均示淀粉樣變性。最終診斷自身免疫性疾病合并原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性(累及腎臟、皮膚、心臟、骨髓)。

自身免疫性疾病淀粉樣變性腎活檢

病例摘要

病史38歲女性患者，因“關(guān)節(jié)痛伴尿檢異常1年余，血清肌酐(SCr)升高5個(gè)月”于2014-10-22入院。

患者于2013年5月初無明確誘因出現(xiàn)右顳頜關(guān)節(jié)疼痛，自覺體溫升高(未測)，當(dāng)?shù)乜谇会t(yī)院就診考慮“右顳下頜滑膜炎”，予奧硝唑及地塞米松5 mg×3d后，關(guān)節(jié)痛癥狀緩解，仍發(fā)熱(體溫最高39℃)，伴畏寒、寒戰(zhàn)，無咳嗽、噴嚏、流涕，無腹瀉及尿路刺激征，無皮膚紅腫熱痛等不適。5月9日住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查ANA 1∶320，尿蛋白+，尿隱血+，血常規(guī)WBC 13.07×109/L，N 89.2%，血沉104 mm/h，C反應(yīng)蛋白122 mg/L，痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、血培養(yǎng)均陰性，胸部CT示左側(cè)胸腔積液，予頭孢曲松聯(lián)合左氧氟沙星抗感染，體溫仍反復(fù)波動，持續(xù)1月余，予不明藥物熱退后出現(xiàn)全身多關(guān)節(jié)疼痛。1月后再次當(dāng)?shù)蒯t(yī)院入住，查ANA1∶100(顆粒型)，1∶300(著絲點(diǎn)型)，抗SSA、抗SSB及抗核糖體P蛋白抗體(+)，補(bǔ)體C3及C4正常，血白蛋白(Alb)38.2 g/L，SCr 106μmol/L，Hb 104 g/L，尿蛋白定量1 071 mg/24h，診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎(LN)”，予甲潑尼龍40 mg/d、羥氯喹0.2 g/d、帕夫林及環(huán)磷酰胺(CTX)0.4g靜脈滴注1次，出院后予潑尼松30 mg/d維持，全身關(guān)節(jié)疼痛好轉(zhuǎn)，1月后潑尼松逐漸減量。2014年5月因納差查SCr升高至254μmol/L，潑尼松加量至30 mg/d，期間靜脈滴注CTX 10余次(每次0.2～0.4g)。2014年9月患者出現(xiàn)活動后氣促，查SCr升至447.5μmol/L，經(jīng)住院調(diào)整，SCr降至379μmol/L，但活動后氣促無改善。入院前10余天出現(xiàn)惡心，嘔吐胃內(nèi)容物，伴頭頸部疼痛，疼痛時(shí)無惡心嘔吐。近1周出現(xiàn)雙下肢水腫，尿量約1 000 ml/d，夜間能平臥，無憋醒、端坐呼吸等表現(xiàn)。病程中夜尿2次/晚，無高血壓、肉眼血尿，無皮疹、脫發(fā)，無眼干、口干，無口腔潰瘍、光過敏、齲齒等不適。精神食欲欠佳，大便正常，體重近1月下降約5 kg左右。既往史、個(gè)人史、家族史無特殊。

體格檢查體溫36.8℃，血壓116/76 mmHg，BMI 19.2 kg/m2，神清，咽不紅，扁桃體不大，心、肺、腹部未見明顯異常，雙下肢輕度凹陷性水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī)Hb 83 g/L，WBC 7.5×109/L，PLT 214 ×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞1.24%。

尿液尿蛋白定量0.60～0.91 g/24h，尿沉渣鏡檢無紅細(xì)胞和白細(xì)胞;尿C3、α2巨球蛋白及N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶正常，視黃醇結(jié)合蛋白14 mg/L(正常值≤0.5 mg/L)，溶菌酶2.4 mg/L(正常值＜1.0mg/L)，尿滲量341mOsm/kg·H2O。尿游離輕鏈κ157.68 mg/L，λ147.08 mg/L，κ/λ1.07，尿本周蛋白陰性。

血生化Alb 31.2 g/L，球蛋白19 g/L，尿素氮79.4mg/dl，SCr 533μmol/L，尿酸549μmol/L，胱抑素C 4.54mg/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶11 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶16 U/L，總膽固醇4.81 mmol/L，三酰甘油2.23 mmol/L，血電解質(zhì)正常，總二氧化碳21.8 mmol/L，空腹血糖4.85 mmol/L。糖化血紅蛋白5.5%。肌紅蛋白110.2 ng/ml，肌鈣蛋白Ⅰ0.11 ng/ml，肌鈣蛋白T 0.108 ng/ml，N端前腦鈉肽7 571.00，B型鈉尿肽前體517.10 pg/ml。

免疫學(xué)ANA 1∶128，A-dsDNA陰性，ENA多肽抗體譜:SSA-Ro60++，著絲點(diǎn)蛋白B+++。ANCA陰性，IgG 4.59 g/L，IgA 0.992 g/L，IgM 0.387 g/L，IgE＜20 IU/ml，ASO及RF正常，補(bǔ)體C3 0.646 g/L，C4 0.2 g/L，抗心磷脂抗體譜、狼瘡樣抗凝因子均陰性?？笴1q抗體0.65 U/ml。外周血淋巴細(xì)胞亞群CD4+623個(gè)/μl，CD8+418個(gè)/μl，CD3+1 096個(gè)/μl，CD20+33個(gè)/μl，Treg 21個(gè)/μl。血游離輕鏈κ44.70 mg/L，λ140.56 mg/L，κ/λ0.32。免疫固定電泳見游離λ輕鏈單克隆條帶。傳染病八項(xiàng)均陰性。

骨髓骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)示漿細(xì)胞比例3.5%?！镑墓撬璐┐獭笔竟撬柙錾拖拢闈{細(xì)胞增生及血管壁淀粉樣變性。免疫組化標(biāo)記示:CD138(1+)，CD3(散+)，CD68(散+)，CD20(個(gè)別細(xì)胞+)，CD34血管(+)。血管壁剛果紅染色(+)，網(wǎng)狀纖維染色(灶+)。

雙腎B超LK:98mm×41mm×49mm;RK:100 mm×33 mm×50 mm，皮質(zhì)回聲增強(qiáng)。雙腎皮質(zhì)變薄，皮髓質(zhì)界限不清楚，腎內(nèi)結(jié)構(gòu)不清楚，輪廓不規(guī)則，CDFI示雙腎內(nèi)血流信號稀疏，血管樹顯示不清楚。

心電圖竇性心律，T波改變。

心臟超聲左室壁增厚，左室舒張功能減低。室間隔厚度18 mm，左心室內(nèi)徑35 mm，左室后壁厚度17 mm。LVEF 69%。

胸部CT左肺下葉小結(jié)節(jié)影。

腎活檢病理

光鏡皮質(zhì)腎組織2條。31個(gè)腎小球中2個(gè)球性廢棄，數(shù)個(gè)球袢缺血皺縮。彌漫腎小球系膜區(qū)、血管袢見HE淡染、PAS弱陽性、Masson嗜亮綠均質(zhì)物質(zhì)沉積(圖1A)，血管極表現(xiàn)顯著，數(shù)處見外周袢毛刺狀嗜銀物，囊壁增厚、分層。腎小管間質(zhì)中度慢性病變輕度伴急性病變，多灶性小管萎縮、基膜增厚，多灶性小管扁平、上皮細(xì)胞刷狀緣脫落(圖1B)，間質(zhì)斑片狀增寬，彌漫單個(gè)核細(xì)胞及少量漿細(xì)胞浸潤，多處區(qū)域亦見上述物質(zhì)沉積。大量小葉間動脈、小動脈全層見上述物質(zhì)沉積(圖1C)。剛果紅染色示腎小球節(jié)段系膜區(qū)及大量間質(zhì)血管壁橘紅染，偏振光下見蘋果綠雙折光(圖2A、B)。皮膚脂肪組織剛果紅染色陽性，偏振光下見蘋果綠雙折光。

圖1 A:腎小球系膜區(qū)、血管袢見M asson嗜亮綠均質(zhì)物質(zhì)沉積(PASM-M asson，×400);B:腎小管萎縮、基膜增厚，小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，間質(zhì)明顯增寬(PASM-M asson，×200);C:腎間質(zhì)小葉間動脈見PAS弱陽性均質(zhì)物質(zhì)沉積(PAS，×400)

免疫熒光腎小球5個(gè)，熒光染色I(xiàn)gG+、IgA+、IgM+、C3+、C1q+，呈團(tuán)塊狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢。λ輕鏈++(圖2C)，呈團(tuán)塊狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢。間質(zhì)及間質(zhì)血管壁陽性。κ輕鏈陰性。皮膚脂肪組織熒光染色示λ輕鏈+，κ輕鏈陰性。

電鏡電鏡下僅見1個(gè)廢棄球，低倍鏡下球內(nèi)見少量雜亂的細(xì)胞及大量無定形的低電子密度的物質(zhì)，高倍鏡下見大量排列紊亂、無分支的細(xì)纖維絲，直徑為8～13 nm(圖2D)。

圖2 A:腎小球系膜區(qū)、血管袢及間質(zhì)小葉間動脈全層見剛果紅陽性物質(zhì)分布(剛果紅，×400);B:陽性物質(zhì)偏振光下見蘋果綠雙折光(↑)(剛果紅，×400); C:λ輕鏈染色腎小球系膜區(qū)及血管袢陽性(IF，×400);D:腎小球內(nèi)見大量排列紊亂、無分支的細(xì)纖維絲分布，直徑8～13 nm(EM)

小結(jié):AL型腎淀粉樣變性(λ輕鏈型)。

討論

患者為育齡期女性，臨床表現(xiàn)多系統(tǒng)損害，伴多種自身抗體陽性、補(bǔ)體下降;腎臟損害表現(xiàn)中少量蛋白尿，無活動性血尿，SCr升高。參照1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)關(guān)于SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者符合其中5條(關(guān)節(jié)痛、胸腔積液、腎臟損害、血液系統(tǒng)損害和ANA陽性)，故在院外臨床診斷為SLE、LN，給予CTX、羥氯喹及激素治療，關(guān)節(jié)疼痛有所減輕，但SCr卻進(jìn)行性升高，而其病程中始終無大量蛋白尿、大量鏡下血尿、肉眼血尿和高血壓等提示LN病變活動和預(yù)后不佳的因素。

患者為進(jìn)一步明確診斷入院，完善實(shí)驗(yàn)室檢查后發(fā)現(xiàn)血輕鏈比值明顯異常、血清免疫固定電泳見游離λ輕鏈單克隆條帶，皮膚脂肪活檢、骨髓活檢均支持為淀粉樣變性。腎活檢病理特點(diǎn)如下:(1)光鏡下腎小球系膜區(qū)和血管袢、間質(zhì)及間質(zhì)動脈均見HE淡染、PAS弱陽性、不嗜銀物質(zhì)沉積;(2)免疫熒光示腎小球各種免疫球蛋白及補(bǔ)體呈非特異性陽性;(3)電鏡下見大量排列紊亂無分支、直徑8～13 nm的細(xì)纖維絲;(4)腎組織剛果紅染色陽性，偏振光下見蘋果綠雙折光，同時(shí)腎組織λ輕鏈染色陽性，診斷AL型腎淀粉樣變性(λ輕鏈型)明確，結(jié)合全身其他系統(tǒng)的檢查結(jié)果，最終診斷自身免疫性疾病合并原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性(累及腎臟、心臟、皮膚、骨髓)，并給予BD(硼替佐米、地塞米松)方案化療。但是，該患者腎功能不全的迅速進(jìn)展亦不同于常見的腎臟淀粉樣變性，從腎臟病理來看，多個(gè)腎小球呈缺血皺縮狀;腎小管間質(zhì)急性病變突出，且部分已呈慢性化趨勢;間質(zhì)幾乎所有血管壁均見淀粉樣物質(zhì)大量沉積。這種血管的廣泛受累、加上心臟淀粉樣變性所致的心功能不全均能導(dǎo)致腎臟長期灌注不足，同時(shí)患者病程中曾出現(xiàn)感染，這些都是導(dǎo)致腎功能惡化的原因。

淀粉樣變性是由于蛋白異常折疊形成含有β片層結(jié)構(gòu)的纖維，其在細(xì)胞外組織沉積引起各個(gè)器官結(jié)構(gòu)功能損害。目前已知的形成淀粉樣物質(zhì)的前體蛋白多達(dá)30余種。淀粉樣變性分為原發(fā)性、繼發(fā)性和遺傳性，其中最常見的是輕鏈型淀粉樣變性，即原發(fā)性淀粉樣變性。原發(fā)性淀粉樣變性可能與骨髓瘤、B細(xì)胞的惡性腫瘤，比如華氏巨球蛋白血癥等疾病相關(guān)，但多數(shù)情況下患者僅僅表現(xiàn)為漿細(xì)胞的異常增生［1］。

該患者的特殊之處在于其診治過程較復(fù)雜，曾在院外當(dāng)成LN治療長達(dá)1年余，此次入院時(shí)亦考慮SLE、LN可能性大。但重新總結(jié)患者的臨床和病理特點(diǎn)，其貧血的性質(zhì)不是溶血性貧血(非增生性貧血);腎臟病理免疫熒光未見典型“滿堂紅”，光鏡下亦未見腎小球增殖性和/或膜性病變和/或節(jié)段壞死性病變及免疫復(fù)合物沉積等特征性病理改變，尤其是在治療過程中病情變化的特點(diǎn)也不能用LN來解釋。因此并不符合1997年ACR有關(guān)SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)(僅有關(guān)節(jié)痛、胸腔積液和ANA陽性3條)。同時(shí)患者抗SSA和抗SSB陽性，還需考慮是否為干燥綜合征。但本患者臨床無口干、眼干癥狀，外院查腮腺造影、淚流量及雙側(cè)角膜熒光染色均正常，干燥綜合征尚不能診斷。綜上，目前考慮自身免疫性疾病，暫時(shí)歸類于未分類結(jié)締組織病。

SLE患者半數(shù)以上會累及腎臟，根據(jù)ISN/RPS 2003年的病理分型，以腎小球病變的特征和累及范圍為基礎(chǔ)，將LN分為六種類型。此外，亦有SLE合并非LN的病例［2，3］。Baranowska-Daca等［2］報(bào)道了13例SLE合并非LN的病例，包括淀粉樣變性、局灶節(jié)段性腎小球硬化、IgM腎病、薄基膜腎病、急性間質(zhì)性腎炎及良性腎小動脈硬化等。繼發(fā)于SLE的淀粉樣變性以AA型多見，可發(fā)生于SLE診斷后1.5～35年，女性為多［4］。與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等其他自身免疫性疾病類似，SLE繼發(fā)性AA型淀粉樣變性的機(jī)制目前認(rèn)為與SLE患者循環(huán)中急性期反應(yīng)蛋白淀粉樣蛋白A水平升高有關(guān)［5］。鮮有SLE合并AL型淀粉樣變性的報(bào)道。Suga等［6］報(bào)道1例75歲女性在診斷SLE、LN 10年后發(fā)現(xiàn)局限于肺的AL型淀粉樣變性，但這兩種疾病是否相關(guān)尚無定論。

干燥綜合征亦可累及腎臟，表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎、膜增生性腎小球腎炎、腎小球系膜增生性病變、膜性腎病、腎血管炎等［7］。干燥綜合征引起淀粉樣變性的病例罕見，Ooms等［8］曾報(bào)道1例干燥綜合征合并AA型淀粉樣變性，但這類患者必須先排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他自身免疫性疾病。既往有文獻(xiàn)報(bào)道干燥綜合征合并局限于皮膚的AL型結(jié)節(jié)樣淀粉樣變性(LCNA)，組織學(xué)可見大量的漿細(xì)胞分布于淀粉樣物質(zhì)周圍［9］。其中1例報(bào)道診斷為LCNA的患者在18年后才確診為干燥綜合征［10］。Rajagopala等［11］回顧分析了33例肺淀粉樣變性合并干燥綜合征的病例，其中3例表現(xiàn)為AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性。

SLE和干燥綜合征均能導(dǎo)致腎臟的淀粉樣變性，但通常表現(xiàn)為AA型淀粉樣變性，與長期慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)。而該患者血λ輕鏈升高，腎組織λ輕鏈染色陽性，支持為AL型淀粉樣變性。AL型淀粉樣變性與自身免疫性疾病的相關(guān)性目前仍限于個(gè)案報(bào)道。因此，現(xiàn)考慮該患者兩種系統(tǒng)性疾病相互關(guān)聯(lián)的可能性不大，還需要在隨訪中繼續(xù)觀察，并監(jiān)測各種自身抗體及補(bǔ)體的變化。

該育齡期女性患者起病時(shí)多系統(tǒng)受累合并ANA陽性，補(bǔ)體下降，因此臨床多考慮為SLE，但仔細(xì)分析各系統(tǒng)損害特點(diǎn)均有其特殊性:(1)有貧血而無WBC和PLT下降，LDH和網(wǎng)織紅細(xì)胞比例不高，直接和間接coombs試驗(yàn)陰性，不支持自身免疫導(dǎo)致的血液系統(tǒng)損害;(2)室間隔異常增厚、心功能不全表現(xiàn)突出，但臨床并無高血壓，不伴心包積液，這種情況需高度懷疑其病因的可能(如心臟淀粉樣變性);(3)腎臟損害臨床僅為中少量蛋白尿，少量鏡下血尿，且在給予積極免疫抑制治療后，腎功能仍持續(xù)惡化，與LN的臨床進(jìn)展過程不符;(4)腎小球腎炎進(jìn)展至慢性腎功能不全時(shí)常伴隨高血壓，而該患者病程中血壓持續(xù)正常偏低。上述特點(diǎn)均不符合LN，卻恰恰是淀粉樣變性的臨床特點(diǎn)。

回顧該患者的臨床診治經(jīng)過，其實(shí)諸多線索已提示臨床醫(yī)師需重新評估病情。如果患者能更早地考慮行腎活檢明確診斷，并給予有效治療，也許能延緩病情的進(jìn)展。因此在臨床工作中，疾病進(jìn)展特點(diǎn)與預(yù)期不符、臨床特征與疾病一般規(guī)律不符合，都應(yīng)該建議患者盡早行腎活檢明確診斷。

小結(jié):該患者的診斷過程再一次證實(shí)了早期行腎活檢的重要性。臨床醫(yī)師在診療過程中，必須仔細(xì)發(fā)掘潛在的臨床線索及特殊性，動態(tài)、綜合性分析，全面充分考慮，才能盡可能避免誤診誤治。

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Autoimmune disease coinciding w ith system ic light chain am yloidosis

LIANGDandan，ZENGCaihong
National Clinical Research Center of Kidney Diseases，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210016，China

A 38-year-old woman presented with arthralgia，fever and edema．Laboratory investigations revealed proteinuria，hematuria，elevated serum creatinine and anemia．Serum immunological examination showed positive antinuclear antibodies and low levels of complement 3．Monoclonalλlight chain was detected by serum immunofixation electrophoresis．Heart ultrasound examination showed the interventricular septal thickness 18mm．Renal biopsy showed AL amyloidosis，the biopsies of skin and bonemarrow also exhibited amyloidosis．The final diagnosis was autoimmune disease coinciding with primary systemic amyloidosiswith kidney，skin，heart and bonemarrow involved．

autoimmune disease AL amyloidosis renal biopsy

2014-11-19

(本文編輯 律舟 莫非 心平)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心全軍腎臟病研究所(南京，210016)