危重癥患者腎臟替代治療中應(yīng)用抗菌藥劑量的調(diào)控策略

何 旭 綜述 季大璽 審校

·血液凈化·

危重癥患者腎臟替代治療中應(yīng)用抗菌藥劑量的調(diào)控策略

何 旭 綜述 季大璽 審校

危重癥患者抗菌藥的代謝動力學(xué)發(fā)生改變，腎臟替代治療也影響藥物清除率。應(yīng)根據(jù)藥代動力學(xué)參數(shù)、殘余腎清除率、腎臟替代治療的清除率、藥動學(xué)目標(biāo)制定危重癥患者個體化的抗菌藥劑量。

危重癥腎臟替代治療抗菌藥藥代動力學(xué)

終末期腎病(ESRD)患者病情已處于相對穩(wěn)定狀態(tài)，同時腎臟替代治療(RRT)的模式、劑量相對固定，因此這些患者RRT治療時的藥物劑量調(diào)整已有公認(rèn)的指導(dǎo)依據(jù)。但對于危重癥患者而言，接受RRT治療時如何調(diào)整藥物劑量由于影響因素眾多，很難達(dá)成共識。這些影響因素包括RRT模式、劑量及時間的差異，特別是危重癥患者藥代動力學(xué)的顯著改變［1］。因此，如何調(diào)整抗菌藥劑量一直是困擾臨床醫(yī)師的難題。了解危重癥RRT治療時藥代動力學(xué)變化及藥物調(diào)整基本原則對指導(dǎo)臨床用藥有重要意義，本文擬對上述問題作一簡述。

藥代動力學(xué)

給藥后初始藥物濃度取決于藥物的分布，即分布容積(Vd)，而此后藥物濃度則主要與清除率有關(guān)。因此Vd決定藥物負(fù)荷劑量，而總藥物清除率決定追加量。根據(jù)藥效學(xué)與藥動學(xué)的關(guān)系，抗菌藥分為三種類型:時間依賴型、濃度依賴型及時間-濃度依賴型。時間依賴型藥物的療效取決于給藥期間的血藥濃度超過最低抑菌濃度(MIC)的時間(T＞MIC)占給藥間期百分比。濃度依賴型藥物的療效取決于藥物血漿峰濃度(Cmax)和MIC的比值(Cmax:MIC)。時間-濃度依賴型藥物療效主要取決于血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)與MIC的比值(AUC:MIC)。不同藥代動力學(xué)目標(biāo)決定了抗菌藥物調(diào)整的方式不同:時間依賴型藥物主要以調(diào)整給藥間隔時間為主，單次給藥劑量可保持不變;濃度依賴型藥物以調(diào)整單次藥劑量為主，給藥間隔時間則可保持不變;時間-濃度依賴型藥物則可能兩種都需調(diào)整。常用抗菌藥的代謝動力學(xué)目標(biāo)見表1。

表1 常用抗菌藥的藥代動力學(xué)目標(biāo)

RRT對抗菌藥清除的影響

RRT主要影響經(jīng)腎臟排泄的抗菌藥，清除取決于藥物本身的理化性質(zhì)和RRT特性兩個方面。

藥物的理化性質(zhì)，如分子量大小、Vd、蛋白結(jié)合率(PB)、藥物的電荷等，是影響RRT對其清除的主要因素。分子量小、分布容積小、蛋白結(jié)合率低的親水性抗菌藥容易被RRT清除。對于抗菌藥而言，大多數(shù)藥物的分子量在500 D左右，少數(shù)如萬古霉素、利奈唑胺等雖可達(dá)1 400 D，但由于現(xiàn)在RRT多使用高通量濾器，其分子截留量(20～30 kD)遠(yuǎn)大于藥物分子量，因此分子大小不是影響RRT對其清除的主要因素。某些情況下藥物所帶電荷會通過Gibbs-Donnan效應(yīng)及吸附效應(yīng)影響其通過濾器的能力，如陽離子藥物由于血液中陰離子蛋白吸引而難以通過濾過膜［7］(如氨基糖苷類、左氧氟沙星等)，而陰離子藥物(如頭孢他啶等)則更易通過濾過膜。此外濾器還可能通過吸附方式清除部分藥物，如阿卡米星與磺化的聚丙烯晴膜不可逆地相結(jié)合［8］，但其臨床意義可能并不大。Vd是影響藥物清除的另一重要因素，而Vd取決于藥物的水溶性和脂溶性。親水性藥物如(β內(nèi)酰胺類、糖肽類及氨基糖苷類)主要分布于細(xì)胞外液，其Vd常較小，以原型從腎臟排出，易被RRT清除;親脂性藥物(大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素類、利福平、四環(huán)素類、氟喹諾酮類及新一類唑烷酮)［9］能夠自由通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)液，細(xì)胞外液特別是血管內(nèi)分布較少，濃度低，因此Vd較大，以非腎臟途徑清除為主，RRT對于清除影響不大。一般認(rèn)為Vd較高(＞1 L/kg)和PB較高(＞80%)的藥物不易通過RRT清除［10］。

RRT清除率取決于溶質(zhì)清除的機(jī)制(彌散、對流、吸附)、濾過膜的性質(zhì)(膜材料、通透性、表面積)、液體流量(血流量、超濾率、透析液流量)、濾器使用時間。常用CRRT清除率的計算方法見表2。

篩選系數(shù)(Sc)和飽和系數(shù)(Sd)分別表示超濾液和透析液中藥物濃度與血漿藥物濃度的比值。在CRRT模式下，由于透析液/置換液流量相對血流量小得多，且目前所用濾過膜孔徑明顯大于多數(shù)抗菌藥的分子直徑，游離的藥物濃度能在兩者之間達(dá)到平衡。因此抗菌藥通過濾器膜的能力與藥物分子量無關(guān)而與其PB相關(guān)，一般可通過公式Sc或Sd= 1－PB來計算。影響PB的因素也可能影響藥物的RRT清除［11］，如危重癥患者體內(nèi)游離的頭孢曲松增多，與健康志愿者相比，CRRT藥物清除率明顯增加。目前PB數(shù)據(jù)常參考慢性腎臟病(CKD)或健康人群，但危重癥患者PB有著顯著改變，從而使得估算的Sc或Sd值與實測值之間存在差異。Bouman等［12］通過比較抗菌藥(阿莫西林、頭孢他啶、環(huán)丙沙星、甲硝唑、萬古霉素)實際CRRT清除率和估算清除率發(fā)現(xiàn)，頭孢他啶和萬古霉素的實際和估算清除率存在較大差異。這對于主要依靠腎臟清除和治療窗較窄的抗菌藥(如萬古霉素)而言意義重大，提示最好進(jìn)行監(jiān)測藥物濃度以決定藥物劑量。

表2 CRRT清除率的計算公式

在間歇性RRT模式如血液透析(HD)和各種雜合式RRT(HRRT)模式下，由于透析液流量較大，透析液通過透析器后血液中游離藥物濃度與透析液之間遠(yuǎn)未達(dá)到平衡，此時的Sd除受PB影響外，還受透析液流量的影響，因此其清除率難以估算，只能實際測量。

危重癥患者抗菌藥代謝動力學(xué)變化及RRT的影響

危重癥患者體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝與排泄過程均有顯著的改變。主要的藥代動力學(xué)變化包括Vd增加［13］、藥物PB改變［14］及藥物清除率改變。而RRT主要影響藥物清除率，還可能影響藥物Vd。

危重癥患者常因細(xì)胞外液增加而導(dǎo)致藥物Vd增大。如系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征伴隨的毛細(xì)血管滲漏綜合征及低白蛋白血癥，導(dǎo)致血管內(nèi)液體向組織間隙轉(zhuǎn)移及液體潴留［15］，合并急性腎損傷(AKI)時更易出現(xiàn)容量負(fù)荷增加及Vd增大。Vd增大對親水性抗菌藥(β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類)影響更明顯，通常需增加藥物劑量以達(dá)有效血藥濃度［16］。文獻(xiàn)報道AKI時頭孢三嗪、頭孢他啶、替奈米星Vd增加［17］，但膿毒癥患者美羅培南的Vd無明顯增加［18］。這些患者接受RRT后，隨著過多液體被清除，Vd逐步恢復(fù)正常，藥物劑量需隨之減少。

危重癥患者的液體潴留還可能影響藥物在不同分布容室之間的轉(zhuǎn)移速度，如細(xì)胞內(nèi)外的轉(zhuǎn)移、血管內(nèi)外的轉(zhuǎn)移、不同器官之間的轉(zhuǎn)移。當(dāng)RRT通過外在的清除降低血液藥物濃度時，不同容室轉(zhuǎn)移速度可能也會成為影響RRT清除率的重要因素，但目前關(guān)于這方面的數(shù)據(jù)還缺乏。

危重癥患者的藥物PB受到血漿蛋白濃度、酸堿平衡狀態(tài)、合并用藥及其他競爭性結(jié)合物質(zhì)的影響，可能出現(xiàn)較大波動。如各種原因?qū)е碌牡桶椎鞍籽Y會明顯降低藥物PB，增加游離分?jǐn)?shù)(FF);而一些合并用藥(如肝素、水楊酸鹽、磺胺類藥)則可與抗菌藥競爭白蛋白結(jié)合位點［7］，同樣增加FF。FF的增加導(dǎo)致在同樣血藥濃度情況下游離藥物濃度明顯升高，有時高達(dá)數(shù)倍，游離藥物濃度是影響藥物療效及毒副作用的主要決定因素，而FF增加也導(dǎo)致CRRT清除增加。

清除率下降是危重癥患者最常見、最重要的藥代動力學(xué)改變。除肝、腎本身損傷影響藥物清除外，血流動力學(xué)因素(如全身血流再分布、氧供等)同樣會影響藥物代謝。對于腎臟而言，決定藥物清除的主要因素為腎小球濾過率(GFR)及腎小管功能。腎臟主要有三種溶質(zhì)清除形式:腎小球濾過、腎小球濾過后腎小管部分重吸收、腎小球濾過和腎小管分泌。只有第一種情況下可能通過測定或評估GFR來判定腎臟藥物清除率，而其他兩種情況則相對復(fù)雜，不能簡單以GFR來判定腎臟清除率。此外機(jī)體器官功能的相互影響及代償性改變，也會影響其代謝，如AKI時GFR的下降可導(dǎo)致腎小管分泌增加、重吸收減少而代償性排泄藥物［13］，AKI時還可能通過增加肝臟清除率來代償［19］?；颊呓邮躌RT時，只能模擬腎小球濾過清除，無法替代腎小管分泌及重吸收作用。CRRT所能達(dá)到的游離小分子溶質(zhì)清除率通常在20～30 ml/min，高容量情況下可達(dá)50～60 ml/min，而間歇性治療模式在治療期間清除率一般可達(dá)100～200 ml/min。了解這些有助于臨床更合理地調(diào)整藥物劑量。

危重癥患者行RRT治療時如何調(diào)整抗菌藥劑量

影響危重癥患者藥物療效的最重要因素是危重狀態(tài)導(dǎo)致的復(fù)雜的藥代動力學(xué)變化，RRT只是其中眾多因素之一。CRRT是危重癥患者最常用的治療方式，一般情況下CRRT提供20～40ml/min的清除率，而且不是所有抗菌藥都能清除:以肝臟清除為主的藥物，腎臟不清除，CRRT亦不清除;以腎臟清除為主的藥物，如PB較高(＞60%～80%)，主要通過腎小管分泌清除，CRRT對其影響可忽略不計;只有游離度高且以腎臟清除為主的藥物，需考慮CRRT清除的影響，此時計算總清除率時需將殘余腎功能清除率與CRRT清除率相加，以估算相當(dāng)GFR情況下的藥物劑量。

鑒于危重癥病情的復(fù)雜性及個體差異，試圖根據(jù)已有的健康人群或ESRD患者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)來決定危重癥患者的藥物劑量毫無疑問是不準(zhǔn)確的。已有不少研究證實了這一點。Udy等［20］報道81例接受CRRT的危重癥患者采用萬古霉素治療，結(jié)果顯示，總清除率及Vd的個體變異率分別達(dá)34.7%及49.8%，總清除率與CRRT相關(guān)參數(shù)(如血流量、超濾液速度、透析液/總廢液速度)無明顯相關(guān)性，Vd亦與體重相關(guān)性差，根據(jù)一般藥代動力學(xué)參數(shù)預(yù)測的血藥濃度與測定濃度亦無明顯相關(guān)性，只有根據(jù)個體藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)測的濃度與測定濃度之間才具有良好相關(guān)性。

目前很難推出公認(rèn)的指南用于指導(dǎo)危重癥患者CRRT時的抗菌藥調(diào)整。行CRRT治療的危重癥患者應(yīng)制定合理的個體化抗菌藥劑量。需要的關(guān)鍵數(shù)據(jù)包括:(1)危重癥患者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)(Vd、PB、非CRRT清除率)，以上數(shù)據(jù)主要通過參考既往文獻(xiàn)獲得;(2)患者殘余腎清除率;(3)藥物是否能通過CRRT清除，計算CRRT清除率。參考既往文獻(xiàn)獲得Sc和Sd，根據(jù)公式計算CRRT清除率。特別注意的是相同膜材料，相似膜面積、血液/透析液/濾過液流量的研究結(jié)果才有借鑒價值，如有條件進(jìn)行藥物濃度檢測，最好實際測定特定濾器對于藥物的Sc和Sd;(4)藥動學(xué)目標(biāo)和ICU中菌群的MIC。在得到相關(guān)數(shù)據(jù)后再依據(jù)圖1進(jìn)行藥物劑量的計算。

值得注意的是，根據(jù)上述方法計算的藥物劑量僅能作為評估藥量的參考，合理的藥量還需根據(jù)所實際測定的血藥濃度進(jìn)一步調(diào)整。尤其對于毒副作用較大的藥物(如萬古霉素和氨基糖苷類)或毒副作用隨劑量增加而增大的藥物(β內(nèi)酰胺類)，治療藥物監(jiān)測是最有效的劑量優(yōu)化策略。

圖1 抗菌藥物劑量計算步驟［21］

小結(jié):危重癥患者藥代動力學(xué)的顯著改變和RRT治療，給抗菌藥物的使用帶來巨大挑戰(zhàn)。合理的抗菌治療有助于提高危重癥患者的存活率，根據(jù)完整的藥代動力學(xué)參數(shù)計算的個體化的藥物劑量，有望達(dá)到最大藥效和最小的毒副作用，對改善危重癥行RRT治療患者的預(yù)后有深遠(yuǎn)意義。

1 Schetz M．Drug dosing in continuous renal replacement therapy: general rules．Curr Opin Crit Care，2007，13(6):645-651．

2 Burgess DS．Pharmacodynamic principles of antimicrobial therapy in the prevention of resistance．Chest，1999，115(3 Suppl):19s-23s．

3 Moore RD，Lietman PS，Smith CR．Clinical response to aminoglycoside therapy:importance of the ratio of peak concentration tominimal inhibitory concentration．J Infect Dis，1987，155(1): 93-99．

4 Ambrose PG，Grasela DM，Grasela TH，et al．Pharmacodynamics of fluoroquinolones against Streptococcus pneumoniae in patients with community-acquired respiratory tract infections．Antimicrob Agents Chemother，2001，45(10):2793-2797．

5 Rybak MJ，Lomaestro BM，Rotschafer JC，et al．Vancomycin therapeutic guidelines:a summary of consensus recommendations from the infectious diseases Society of America，the American Society of Health-System Pharmacists，and the Society of Infectious Diseases Pharmacists．Clin Infect Dis，2009，49(3):325-327．

6 Andes D，van Ogtrop ML，Peng J，et al．In Vivo Pharmacodynamics of a New Oxazolidinone(Linezolid)．Antimicrob Agents Chemother，2002，46(11):3484-3489．

7 Bugge JF．Pharmacokinetics and drug dosing adjustments during continuous venovenous hemofiltration or hemodiafiltration in critically ill patients．Acta Anaesthesiol Scand，2001，45(8):929-934．

8 Tian Q，Gomersall CD，Ip M，et al．Adsorption of amikacin，a significant mechanism of elimination by hemofiltration．Antimicrob Agents Chemother，2008，52(3):1009-1013．

9 Guenter SG，Iven H，Boos C，et al．Pharmacokinetics of levofloxacin during continuous venovenous hemodiafiltration and continuous venovenous hemofiltration in critically ill patients．Pharmacotherapy，2002，22(2):175-183．

10 de Pont AC．Extracorporeal treatment of intoxications．Curr Opin Crit Care，2007，13(6):668-673．

11 Joynt GM，Lipman J，Gomersall CD，et al．The pharmacokinetics of once-daily dosing of ceftriaxone in critically ill patients．JAntimicrob Chemother，2001，47(4):421-429．

12 Bouman CS，van Kan HJ，Koopmans RP，et al．Discrepancies between observed and predicted continuous venovenous hemofiltration removal of antimicrobial agents in critically ill patients and the effects on dosing．Intensive Care Med，2006，32(12):2013-2019．

13 Roberts JA，Lipman J．Antibacterial dosing in intensive care: pharmacokinetics，degree of disease and pharmacodynamics of sepsis．Clin Pharmacokinet，2006，45(8):755-773．

14 Golper TA．Update on drug sieving coefficients and dosing adjustments during continuous renal replacement therapies．Contrib Nephrol，2001 (132):349-353．

15 Nduka OO，Parrillo JE．The pathophysiology of septic shock．Crit Care Clin，2009，25(4):677-702，vii．

16 Fertmann J，Wolf H，Kuchenhoff H，et al．Prognostic factors in critically ill surgical patients requiring continuous renal replacement therapy．JNephrol，2008，21(6):909-918．

17 Bagshaw SM，Uchino S，Bellomo R，et al．Timing of renal replacement therapy and clinicaloutcomes in critically ill patientswith severe acute kidney injury．JCrit Care，2009，24(1):129-140．

18 Kielstein JT，Czock D，Schpke T，et al．Pharmacokinetics and total elimination of meropenem and vancomycin in intensive care unit patients undergoing extended daily dialysis．Crit Care Med，2006，34 (1):51-56．

19 Wallis SC，Mullany DV，Lipman J，et al．Pharmacokinetics of ciprofloxacin in icu patients on continuous veno-venous haemodiafiltration．Intensive Care Med，2001，27(4):665-672．

20 Udy AA，Covajes C，Taccone FS，et al．Can population pharmacokinetic modelling guide vancomycin dosing during continuous renal replacement therapy in critically ill patients?Int J Antimicrob Agents，2013，41(6):564-568．

21 Choi G，Gomersall CD，Tian Q，et al．Principles of antibacterial dosing in continuous renal replacement therapy．Blood Purif，2010，30 (3):195-212．

Antibacterial dosing in critically ill patients receiving renal replacement therapy

HE Xu，JIDaxi
National Clinical Research Center of Kidney Diseases，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210016，China

The Pharmacokinetics of Critically ill patientswould change greatly，renal replacement therapy aswell as increase the drugs clearance．To optimize antibiotic therapy，individualization of antibiotic dosing is important．So the Pharmacokinetics，residual renal function，CRRT clearance，Pharmacokinetics target should all be considered．

critically ill renal replacement therapy antibacterial agents pharmacokinetics

2014-12-10

(本文編輯 心平)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心全軍腎臟病研究所(南京，210016)