腦-心雙死亡供腎與尸體供腎移植后療效的比較

狄文佳 冉 清 張 宇 鄧小凡 熊 瑋 杜陽春 郭 璞 楊洪吉

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腦-心雙死亡供腎與尸體供腎移植后療效的比較

狄文佳 冉 清 張 宇 鄧小凡 熊 瑋 杜陽春 郭 璞 楊洪吉

目的：比較腦-心雙死亡器官捐贈(DBCD)供腎與傳統(tǒng)尸體供腎移植的3年療效差異。 方法：回顧性分析四川省人民醫(yī)院器官移植中心2009年11月至2012年1月的24例DBCD供腎移植受者及同期59例傳統(tǒng)尸體腎移植受者，所有受者術(shù)后隨訪3年，比較兩組受者腎移植術(shù)后圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率，及3年內(nèi)感染、排斥反應(yīng)發(fā)生率，術(shù)后糖尿病、高血壓、高脂血癥發(fā)生率，術(shù)后收縮壓、舒張壓、膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白，術(shù)后新發(fā)腫瘤發(fā)生率、鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(CNI)藥物轉(zhuǎn)化率；以及腎移植術(shù)后估算的腎小球濾過率(eGFR)情況,人/腎1年、2年、3年存活率等方面的差異。 結(jié)果：DBCD腎移植組術(shù)后移植腎功能恢復(fù)延遲(DGF)和感染的發(fā)生率為33.3%和37.5%，而傳統(tǒng)尸體腎移植組為11.9%和20.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后7d和14d，DBCD腎移植組的eGFR低于傳統(tǒng)尸體腎移植組(P<0.05)，但術(shù)后1個月至3年，兩組受者的eGFR差異無統(tǒng)計學(xué)意義。DBCD腎移植組術(shù)后1年、2年和3年的移植人/腎存活率分別為95.8%、87.5%、83.3%和95.8%、83.3%、75.0%，而傳統(tǒng)尸體腎移植組分別為98.3%、94.9%、88.1%和96.6%、93.2%、78.0%，兩組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)論：DBCD腎移植術(shù)后發(fā)生DGF及圍手術(shù)期感染的發(fā)生率較高，但其長期療效與傳統(tǒng)尸體腎移植相當(dāng)。

腎移植 腦-心雙死亡器官捐贈 療效 并發(fā)癥

目前，供腎短缺的矛盾日益加劇，嚴(yán)重制約了我國腎移植的發(fā)展。中國三類器官捐獻(xiàn)(腦-心雙死亡標(biāo)準(zhǔn)器官捐獻(xiàn)，DBCD)供腎是目前解決我國供腎短缺的一個有效途徑。但我國DBCD供腎腎移植尚處于起步階段，開展時間較短、數(shù)量較少，有關(guān)術(shù)后臨床效果，尤其是中遠(yuǎn)期效果報道較少[1]。本中心自2009年完成四川省首例DBCD器官捐獻(xiàn)以來，器官捐獻(xiàn)工作進(jìn)展顯著。本文回顧性分析2009年11月至2012年1月24例DBCD腎移植和同期59例傳統(tǒng)尸腎腎移植病例，結(jié)果報告如下。

資料與方法

一般資料 收集四川省人民醫(yī)院器官移植中心2009年11月至2012年1月24例DBCD腎移植和59例尸體腎移植手術(shù)及術(shù)后3年內(nèi)隨訪的臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)供受者年齡均18～65歲；(2)首次接受腎移植；(3)單純的單腎移植的患者；(4)受者定期在本中心隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)供受者ABO血型不合；(2)移植前最后一次測定的群體反應(yīng)性抗體>10%。本實驗兩組受者群體反應(yīng)性抗體、補體依賴淋巴細(xì)胞毒性試驗均為陰性。兩組受者年齡、性別、BMI、透析時間、術(shù)前血清肌酐(SCr)、丙肝感染史、OGTT異常、高血壓病史、血壓水平、血脂水平、HLA抗原配型、免疫誘導(dǎo)及維持免疫抑制方案差異等均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 兩組受者的一般資料

DBCD：腦-心雙死亡標(biāo)準(zhǔn)器官捐獻(xiàn)；BMI：體質(zhì)量指數(shù)；HLA：人類白細(xì)胞抗原；OGTT：糖耐量試驗；FK506：他克莫司;*:兩組方差不齊,無確切P值

供體資料 兩組供腎均由本單位器官獲取組織(OPO)獲取。DBCD共12例供者，其中男性8例，女性4例，共提供24例供腎，年齡為19～65歲(38.3±15.3)歲，住院時間為2～18d(8.37±5.14)d。死亡原因為顱腦外傷者8例，自發(fā)性腦出血者3例，晚期腦腫瘤者1例。12例供者中，有高血壓病病史3例，無糖尿病及慢性腎功能不全病史。1例曾行心肺復(fù)蘇，11例因低血壓而使用去甲腎上腺素或多巴胺等血管活性藥物。7例移植前SCr≥140 μmol/L，SCr最高為210 μmol/L；3例血鈉超過150 mmol/L；重度貧血(Hb<60 g/L)3例；3例出現(xiàn)中樞性尿崩癥狀。所有供者均依據(jù)“腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)(成人)”和“腦死亡判定技術(shù)規(guī)范”診斷為腦死亡，完成國際標(biāo)準(zhǔn)無償器官捐贈知情同意程序，之后送捐贈者至手術(shù)室，停用呼吸機和循環(huán)支持，心電圖顯示呈直線，大動脈搏動消失，觀察2～5 min，宣布死亡，施行器官獲取。供腎熱缺血時間為(7.7±3.3) min，冷缺血時間為(4.4±2.6)h。最長心跳停止時間為35 min，最短時間為17 min，平均為(23±10) min。

傳統(tǒng)尸體供體32例供體，其中男性26例，女性6例，共提供59例供腎，年齡為(27.2±13.8)歲，供腎熱缺血時間為(8.9±4.3) min，冷缺血時間為(6.4±4.6)h。傳統(tǒng)尸體腎供體平均年齡小于DBCD組供體(P<0.05)，熱缺血時間兩者無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，冷缺血時間長于DBCD組供體(P<0.05)(表1)。傳統(tǒng)供體其他方面的資料不完整，未進(jìn)行比較。

手術(shù)方式及免疫抑制方案 供腎采用整塊切取法，單純低溫保存，用UW液灌注。所有患者在全麻下行常規(guī)腎移植。供腎靜脈與受者髂外靜脈行端側(cè)吻合，供腎動脈與受者髂內(nèi)或髂外動脈行端端或端側(cè)吻合，供者輸尿管與受者膀胱行隧道下包埋吻合。所有受者在術(shù)前及術(shù)后第4天各使用一劑巴利昔單抗(20 mg/劑)，術(shù)后免疫抑制方案：鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(CNI)+嗎替麥考酚酯(MMF)+激素方案。環(huán)孢素A(CsA)起始量5 mg/(kg·d),根據(jù)谷值血藥濃度調(diào)整用藥劑量,術(shù)后第1個月維持谷值血藥濃250～300 ng/ml,逐步減量,術(shù)后1年維持谷值血藥濃150～200 ng/ml；他克莫司(FK506)起始劑量為0.10～0.15 mg/(kg·d),術(shù)后第1個月維持谷值血藥濃度8～12 ng/ml,逐步減量至術(shù)后1年維持谷值血藥濃度5～8 ng/ml，MMF劑量為0.5～0.75g,2次/d，潑尼松1年后5～7.5 mg/d維持。

圍手術(shù)期并發(fā)癥、術(shù)后中遠(yuǎn)期并發(fā)癥及移植后療效比較 比較兩組受體術(shù)后圍手術(shù)期移植腎功能延遲恢復(fù)(DGF)、原發(fā)性移植腎無功能(PNF)、總的感染發(fā)生率、肺部感染、移植腎周感染、泌尿系感染、術(shù)后出血、尿漏、排斥反應(yīng)、腎動脈狹窄、移植腎切除等方面等并發(fā)癥發(fā)生率。所有受者術(shù)后隨訪3年，比較兩組受體3年內(nèi)中遠(yuǎn)期并發(fā)癥：感染發(fā)生率，排斥反應(yīng)發(fā)生率，術(shù)后糖尿病、高血壓及高脂血癥發(fā)病率，術(shù)后新發(fā)腫瘤發(fā)生率，CNI藥物轉(zhuǎn)換率。比較兩組受體術(shù)后中遠(yuǎn)期療效：腎移植術(shù)后1周、2周、1月、1年、2年、3年估算的腎小球濾過率(eGFR)情況；人/腎1、2、3年存活率等方面的差異。eGFR采用慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作組(CKD-EPI)開發(fā)的CKD-EPI公式計算[2]。 術(shù)后出現(xiàn)少尿或無尿，并在第1周內(nèi)恢復(fù)透析者為移植腎DGF，急性排斥反應(yīng)由病理活檢證實，或由患者短時間內(nèi)出現(xiàn)SCr升高>25%、尿量減少>30%、移植腎腫脹等典型的臨床表現(xiàn)確診。移植術(shù)后糖尿病:移植前無糖尿病而移植術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)高血糖，達(dá)到WHO 或美國糖尿病協(xié)會(ADA)關(guān)于糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)(有典型糖尿病癥狀如：多尿、多飲和不能解釋的體質(zhì)量下降者,任意血糖≥11.1 mmol/L 或空腹血糖≥7.0 mmol/L)。

統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計分析將采用SPSS 16統(tǒng)計軟件進(jìn)行計算。方差齊的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩組間均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗，定性資料在兩組之間分布比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。所有比較檢驗均取雙側(cè)。P<0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

術(shù)后各項指標(biāo)比較見表2。圍手術(shù)期并發(fā)癥比較顯示，DBCD腎移植組術(shù)后移植腎功能恢復(fù)延遲(DGF)和圍手術(shù)期總的感染的發(fā)生率為33.3%和37.5%，而傳統(tǒng)尸體腎移植組為11.9%和20.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在PNF、肺部感染、移植腎周感染、泌尿系感染、術(shù)后出血、尿漏、排斥反應(yīng)、腎動脈狹窄、移植腎切除等方面，兩組無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。傳統(tǒng)尸腎組發(fā)生術(shù)后出血3例，2例為髂窩出血，1例為移植腎破裂出血，DBCD組發(fā)生2例術(shù)后出血，1例為移植腎破裂出血，1例為腎動脈吻合口破裂出血，吻合口處病檢發(fā)現(xiàn)毛霉菌感染(同一供體的另一供腎的受體恢復(fù)良好，但供肝肝動脈亦發(fā)生破裂出血，吻合口檢出毛霉菌感染)。

表2 術(shù)后兩組受者并發(fā)癥的比較

DGF：移植腎功能延遲恢復(fù)；PNF：原發(fā)性移植腎無功能；CNI：鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑

遠(yuǎn)期并發(fā)癥比較顯示，肺部感染、泌尿系感染、排斥反應(yīng)、糖尿病、高血壓、高脂血癥、新發(fā)腫瘤、CNI藥物轉(zhuǎn)化率等方面兩組無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

術(shù)后中遠(yuǎn)期療效比較顯示，傳統(tǒng)尸腎組術(shù)后1周eGFR[(52.6±14.2)ml/(min·1.73m2)vs(29.8±12.7) ml/(min·1.73m2)，P<0.05]及術(shù)后2周eGFR[(61.7±17.7) ml/(min·1.73m2)vs(36.7±13.5) ml/(min·1.73m2)，P<0.05]均顯著高于DBCD組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(圖1)。術(shù)后1月，術(shù)后1年，術(shù)后2年，術(shù)后3年兩組間eGFR無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。DBCD腎移植組術(shù)后1年、2年和3年的移植人/腎存活率分別為95.8%、87.5%、83.3%和95.8%、83.3%、75.0%，而傳統(tǒng)尸體腎移植組分別為98.3%、94.9%、88.1%和96.6、93.2%、78.0%，兩組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(圖2、3)。

圖1 兩組受體術(shù)后eGFR的變化DBCD：腦-心雙死亡器官捐贈；eGFR:估算的腎小球濾過率;*:兩組比較，P<0.05

圖2 兩組受者術(shù)后3年人存活率比較DBCD：腦-心雙死亡器官捐贈

圖3 兩組受者術(shù)后3年腎存活率比較DBCD：腦-心雙死亡器官捐贈

討 論

國際公認(rèn)器官主要來源有活體器官捐獻(xiàn)、腦死亡器官捐獻(xiàn)(DBD)及心死亡器官捐獻(xiàn)(DCD)。隨著我國公民逝世后器官捐贈工作的逐步開展，在國內(nèi)，公民逝世后器官捐獻(xiàn)將會逐漸取代以往我國傳統(tǒng)的器官來源成為我國捐獻(xiàn)器官的主要來源[3-6]。DBD器官是最佳的移植器官來源，也是國際上最多采用的捐獻(xiàn)模式[7-9]，但我國腦死亡尚未立法，我們中心仍傾向于采用中國三類(DBCD)捐獻(xiàn)模式，尤其在我中心捐獻(xiàn)工作開展早期，為避免觸及法律盲區(qū)，幾乎均采用此種捐獻(xiàn)模式。

雖然這類供者的器官質(zhì)量低于腦死亡供者，但是國際上大量研究表明，采用可控制的心臟死亡供者所捐獻(xiàn)的腎臟(Maastricht標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ)，移植后雖然受者DGF發(fā)生率較接受腦死亡供腎者高，維持期SCr水平亦較接受腦死亡供腎者高，但其長期存活率與接受腦死亡供腎者無統(tǒng)計學(xué)差異[9]。

本研究結(jié)果表明，與傳統(tǒng)尸體腎移植相比，DBCD腎移植術(shù)后DGF的發(fā)生率顯著升高。這可能是由于DBCD供體在ICU期間的低血壓損害，或大量應(yīng)用多巴胺及去甲腎上腺素的血管活性藥物所致腎損害及最后獲取器官前停用呼吸機支持后低血壓，低血氧所致器官損害有關(guān)[10-11]。此外，DBCD腎移植供者的原發(fā)病，尤其是供者由于腦血管意外死亡時，往往合并血管病變，在重度腦外傷的患者，有的合并重度貧血，高血鈉等這些都是導(dǎo)致術(shù)后DGF的高危因素[10-11]。

DBCD腎移植術(shù)后的感染發(fā)生率也顯著升高，這可能是由于DBCD供體在ICU期間容易合并醫(yī)源性感染有密切關(guān)系。DBCD供者處于昏迷狀態(tài)，臥床、免疫力低下、使用呼吸機，供者在ICU治療時間過久、抗生素的不當(dāng)使用、留置導(dǎo)尿管時間長以及各種插管通道易導(dǎo)致外源性感染，甚至導(dǎo)致真菌感染。我們有1例DBCD供腎的受體，腎動脈吻合口破裂出血，吻合口處病檢發(fā)現(xiàn)毛霉菌感染，其同一供體的另一供腎的受體恢復(fù)順利，但因供肝肝動脈亦發(fā)生破裂出血，吻合口也檢出毛霉菌感染，就要高度懷疑肝腎受體的毛霉菌感染來自供體本身。

DBCD組早期的eGFR要顯著低于傳統(tǒng)尸腎組，這與圍手術(shù)期DBCD腎移植術(shù)后DGF的發(fā)生率顯著較高相一致，1月之后至術(shù)后3年隨訪，兩組eGFR不再有顯著性差異，顯示DBCD腎移植的長期療效與傳統(tǒng)尸體腎移植相當(dāng)。遠(yuǎn)期并發(fā)癥比較顯示，肺部感染、泌尿系感染、排斥反應(yīng)、糖尿病、高血壓、高脂血癥、新發(fā)腫瘤及CNI藥物轉(zhuǎn)換率等方面兩組均無統(tǒng)計學(xué)差異。DBCD腎移植的人/腎3年隨訪存活率與傳統(tǒng)尸體腎移植相當(dāng)。國外DCD與腦死亡供腎相比較的研究結(jié)果也顯示，兩者長期的移植腎存活率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[10,12]。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，短期觀察，兩組患者DGF和感染的發(fā)生率與尸體腎移植有差別，DBCD腎移植術(shù)后早期移植腎功能恢復(fù)不如傳統(tǒng)尸體供腎，圍手術(shù)期DGF及感染的發(fā)生率較高，我們要加強捐獻(xiàn)前器官保護(hù)工作，減少此類并發(fā)癥的發(fā)生。但從中長期隨訪來看，中長期并發(fā)癥和人腎存活率無統(tǒng)計學(xué)差異，這證明只要臨床醫(yī)師應(yīng)對此予以足夠重視，術(shù)前充分了解DCD 供者情況，術(shù)后注意預(yù)防各種并發(fā)癥，尤其是DGF及感染等并發(fā)癥，降低DBCD供腎腎移植死亡率，度過圍手術(shù)期后，從中長期結(jié)果來看，DBCD腎移植的療效與傳統(tǒng)尸體腎移植相當(dāng)，DBCD供體腎移植仍能取得較為滿意的結(jié)果，DBCD供腎可以作為替代傳統(tǒng)尸體供腎的良好來源。當(dāng)然，我國腦/心死亡供體工作的開展近年來雖得到了快速發(fā)展，但總的來說，開展時間不長，還缺乏中遠(yuǎn)期療效觀察的研究，本研究DBCD供體樣本量偏少，更準(zhǔn)確的結(jié)果仍需要增大DBCD供體樣本量，進(jìn)一步研究。

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(本文編輯 逸 沐)

A comparison of outcomes between donation after brain-cardiac death and cadaver donors transplants

DIWenjia,RANQing，ZHANGYu，DENGXiaofan，XIONGWei，DUYangchun,GUOPu，YANGHongji

ZHONGSanDivisionofTransplantation，TheSichuanProvincialpeople’sHospital，Chengdu610072，ChinaCorrespondingauthor:YANGHongji(E-mail:510860496@qq.com)

Objective：To compare outcomes between donation after brain-cardiac death(DBCD) and traditional deceased donor transplants within 3 years after transplant. Methodology：This was a single-center retrospective study of 24 cases of DBCD kidney transplantation performed in our hospital between November 2009 and January 2012，compared with 59 cases of traditional deceased kidney transplantation during the same period. The complications and effects within 3 years after transplant were compared between the two groups. Results：The incidence of delayed graft function(DGF)(33.3%vs11.9%，P<0.05) and incidence of infection(37.5%vs20.3%，P<0.05) in DBCD Group were significantly higher than those in traditional deceased donor Group.The eGFR levels of DBCD group were significantly lower than those of traditional deceased donor group on the postoperative day 7 and 14 (P<0.05)，but there were no differences in the eGFR levels 1 month,1 year,2 year and 3 year after transplantation between the two groups (P>0.05). The1-year,2-year and 3-year recipient/graft survival rate were 95.8%，87.5%，83.3% and 95.8%，83.3%，75.0% in DBCD group，and those were 98.3%，94.9%，88.1% and 96.6%，93.2%，78.0% in traditional deceased donor group，respectively. There was no differences between the two groups. Conclusion：The long-term outcome of DBCD donors is similar to traditional deceased donors，despite of higher DGF and infection rate within preoperative period.

kidney transplantation donation after brain-cardiac death treatment outcome complication

國家自然基金項目(81072445)

四川省人民醫(yī)院器官移植中心(成都，610072)

楊洪吉(E-mail：510860496@qq.com)

2015-01-28

? 2015年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有