血液凈化技術(shù)在中毒患者治療中的應用

何群鵬 綜述 謝紅浪 審校

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血液凈化技術(shù)在中毒患者治療中的應用

何群鵬 綜述 謝紅浪 審校

中毒是我國最突出的公共衛(wèi)生問題之一，嚴重患者需行體外血液凈化治療。中毒常用血液凈化治療的方式包括：血液透析、持續(xù)低效透析、間歇性血液濾過、血液透析濾過、連續(xù)性腎臟替代治療、血液灌流、血漿置換、全血置換、腹膜透析、白蛋白透析、腦脊液置換、體外多器官功能支持等。本文就血液凈化治療方式的選擇，不同治療方式的適應征及局限性進行綜述。

中毒 體外血液凈化治療 血液透析

體外血液凈化治療(ECTR)可清除內(nèi)源性或外源性毒素、支持或替代重要臟器功能，包括間歇性血液透析(IHD)、持續(xù)低效透析(SLED)、間歇性血液濾過(IHF)、血液透析濾過(HDF)、連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)、血液灌流(HP)、血漿置換(TPE)、全血置換、腹膜透析(PD)、白蛋白透析、腦脊液置換、體外膜肺(ECMO)及緊急心肺轉(zhuǎn)流等多種技術(shù)，用于多種疾病的治療，也可用于中毒的救治。2012年美國毒物控制中心報道了2 414例中毒患者行ECTR的情況，約占總體中毒人群的0.1%[1]。體外中毒處理(EXTRIP)工作組推薦目前至少有16種毒物可使用ECTR[2-3]。然而，ECTR應用于中毒患者的適應征、局限性及血液凈化治療方式如何選擇尚不完全清晰，本文就此方面內(nèi)容綜述如下。

中毒毒物的特征

中毒的劑量與風險直接相關(guān)，如丙戊酸劑量>400 mg/kg可導致嚴重毒性癥狀，<100 mg/kg則極少出現(xiàn)癥狀[4]；秋水仙堿中毒更多見于兒童，<0.5 mg/kg時較安全，>0.8 mg/kg則有致命性危險[5]；對乙酰氨基酚>150 mg/kg時肝毒性明顯增加，盡管乙酰半胱氨酸可拮抗其毒性，但合并嚴重線粒體損傷的患者可出現(xiàn)昏迷、乳酸酸中毒等癥狀[6]；有些中毒早期無癥狀，可通過檢測血清濃度預測延遲出現(xiàn)的毒性癥狀，從而篩選需進一步治療的患者，如百草枯及對乙酰氨基酚[7]；安全劑量范圍較大的物質(zhì)過量，如水溶性維生素、礦物質(zhì)、葡萄糖等，通常臨床預后良好無需ECTR。某些藥物單獨大劑量服用時也極少需要特殊干預，如地西泮、抗生素及質(zhì)子泵抑制劑等。

中毒的急救原則

中毒的緊急處置包括開放氣道、呼吸循環(huán)支持、胃腸道毒物清除、加強毒物排出(如口服活性炭或堿化尿液等)及擴容、保溫、治療癲癇和心律失常等。緊急處置后即應評估患者是否需要ECTR及其治療方式。另外有效解毒藥能處理的中毒也無需ECTR(如納洛酮能治療鴉片中毒)。

臨床醫(yī)師必須掌握ECTR的特點，才能判斷中毒患者能否從中獲益。致命性毒物(如百草枯、大劑量水楊酸)及導致器官不可逆損傷的毒物(如甲醇)，ECTR的益處遠大于其潛在不良反應，能改善預后，但還需要注意ECTR的時效性。

巴比妥及其他抗驚厥藥物中毒給予常規(guī)生命支持及拮抗劑即可挽救患者生命，但早期行ECTR者ICU住院時間及機械通氣時間更短，中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥更少。另有研究發(fā)現(xiàn)血液透析治療不能改善甲醇中毒但未合并酸中毒患者的預后。因此ECTR并沒有絕對指征，每個案例均有其特殊性，臨床醫(yī)師應根據(jù)實際情況做出選擇。

目前，中毒患者的ECTR治療經(jīng)驗主要來自觀察性研究[8]，盡管觀察性研究結(jié)論爭議較多，但仍能說明ECTR可以清除患者體內(nèi)毒物，并且清除效果已被動物實驗證實[9]。

ECTR治療方式選擇

拮抗劑能快速有效地逆轉(zhuǎn)中毒癥狀，蛇毒、蜘蛛毒或某些藥物中毒(如地高辛)可給予拮抗性抗體治療。無拮抗劑或拮抗劑效能有限的毒物中毒，可考慮使用ECTR。研究已證實ECTR對苯巴比妥、水楊酸、茶堿和卡馬西平的清除效果較好[10-11]。另外ECTR還可糾正中毒引發(fā)的體內(nèi)失衡，如酸堿失衡、電解質(zhì)紊亂及全身炎癥反應綜合征等。

選擇ECTR方式需考慮毒物的理化及藥代動力學特性，主要包括分子量、蛋白結(jié)合率、內(nèi)源性清除率及分布容積等4個參數(shù)(表1)。

表1 各種體外血液凈化技術(shù)清除毒物的特性

HD：血液透析；HF：血液濾過；HP：血液灌流；PD：腹膜透析；ET：全血置換；TPE：治療性血漿置換；MARS：分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)；Prometheus：普羅米修斯系統(tǒng)；SPAD：單純白蛋白透析；VD：分布容積分子量 ECTR對毒物的清除與其分子量密切相關(guān)。

血液透析(HD)是基于彌散原理，早期低通量透析器的分子截留量小于500 Da，目前常用的高通量合成膜透析器能清除更大分子的物質(zhì)，對維生素B12(分子量1 356 Da)的清除率提高了2～4倍[12]。60年代的透析器幾乎不能清除萬古霉素(分子量1 448 Da)，在80年代已提高至55 ml/min，如今已達100～150 ml/min[13]。近期應用于臨床的高截留量透析器截留量達45 kD，可清除多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)的游離輕鏈[14],但在中毒領(lǐng)域尚無相關(guān)研究報道。

HF是基于對流原理，其分子截留量通常為40 kD，對β2微球蛋白及肌紅蛋白(分子量17 kD)的清除率>60%[15]，有些濾器甚至可清除少量白蛋白(分子量66 kD)[16]。HDF利用彌散加對流的原理，與HF相比并未增加大分子物質(zhì)的清除率。

HP是基于吸附原理，可清除>10 kD的分子[17]。白蛋白透析技術(shù)的清除分子量進一步提升，如分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)及單純白蛋白透析(SPAD)清除分子量最高達50 kD[18]，Prometheus系統(tǒng)分子截留量達到近200 kD[19]，其對β2微球蛋白篩選系數(shù)達到1.0、白蛋白篩選系數(shù)0.6、對150 kD分子的篩選系數(shù)為0.3[20]。

TPE及全血置換能清除毒物的分子量超過1 000 kD，包括與白蛋白結(jié)合率高的毒物如利妥昔單抗(分子量145 kD)及免疫球蛋白IgM(分子量925 kD)等也能清除[21]。

大多數(shù)毒物的分子量在0.1～1 kD之間，在HD分子清除范圍之內(nèi)，但考慮到白蛋白結(jié)合率、內(nèi)源性清除率及分布容積等因素影響，HD并不能很好地清除這些毒物，分子量較大的毒物則需要考慮選用HF或TPE等治療。

蛋白結(jié)合率(PB) 白蛋白是體內(nèi)含量最多的蛋白，能非特異性結(jié)合多種藥物及毒物。與白蛋白結(jié)合的毒物不能自由彌散通過普通透析器[12]，只有游離的毒物才能以彌散或?qū)α鞣绞角宄?。通常HD或HF不能有效清除蛋白結(jié)合率>80%的毒物[22]，但也有例外。如有些物質(zhì)(水楊酸、苯氧基乙酸和丙戊酸等)與白蛋白結(jié)合達到飽和后，隨著血清濃度增加其游離部分濃度也逐漸增加，同時毒性加大，這時可采用HD或HF清除[23-24]。研究顯示，某些蛋白結(jié)合率高的毒物(如卡馬西平PB 75%、苯妥英鈉PB 90%)使用高通量透析器應用彌散及對流方式也能較好的清除[25]，因在藥物游離部分被連續(xù)清除后，與蛋白結(jié)合部分可重新解離成游離狀態(tài)。

HP使用的樹脂或活性炭能與白蛋白競爭結(jié)合毒物，可以清除蛋白結(jié)合率高的藥物，如卡馬西平及茶堿等[26]。

白蛋白透析技術(shù)(如MARS和SPAD)，通過透析液中的白蛋白競爭性結(jié)合清除與白蛋白結(jié)合的毒物。理論上，Prometheus系統(tǒng)通過高截留透析膜能直接清除白蛋白結(jié)合毒物[27]，但目前有關(guān)這方面的研究非常有限。

TPE也能清除與白蛋白結(jié)合毒物，其清除效率較低，但對于蛋白結(jié)合率>90%的毒物而言可能是唯一有效的治療方式[28]，如順鉑和左旋甲狀腺素等。與α1酸性糖蛋白結(jié)合的藥物奎尼丁，也可通過TPE清除[29]。置換液應個體化選擇，可用5%白蛋白或新鮮冰凍血漿。用TPE清除與白蛋白結(jié)合的毒物時，應及時補充新鮮白蛋白，否則可能增加毒物的游離濃度使毒性作用一過性增大。

內(nèi)源性清除率 體外循環(huán)治療的清除率最大不超過400 ml/min，相當于HD的最大血流速。而一些藥物經(jīng)過體內(nèi)廣泛快速的酶解作用，其內(nèi)源性清除率可超過2 000 ml/min(如拉貝洛兒、可卡因、維拉帕米及甲苯)，顯著高于ECTR的清除率。因此毒物內(nèi)源性清除率越低，ECTR能發(fā)揮的作用越大。但也有例外情況，如某些毒物雖能通過腎臟快速清除，在患者合并急性腎損傷時行ECTR獲益較大。內(nèi)源性清除率<4 ml/(min·kg)的毒物可考慮采用ECTR清除[22]，有研究推薦清除率大于毒物內(nèi)源性清除率的30%時即可行ECTR[30]，但未考慮毒物的半衰期。半衰期<2h的藥物(如可卡因、單胺氧化酶抑制劑|大多數(shù)β受體阻滯劑等)毒性效應短暫，在作出ECTR決定到實施治療期間可能已錯過最佳治療時間窗。

分布容積 ECTR僅能清除血液中的毒物，人體內(nèi)水的分布容積(VD)約為0.6 L/kg，親脂性或與白蛋白、組織結(jié)合的毒物分布容積較大，血管外組織中分布更多，行ECTR的作用較小。例如60 kg的患者攝入阿米替林2 400 mg，完全吸收(VD=20 L/kg)后血漿阿米替林濃度可達2 μg/ml，使用含活性炭的血液灌流器治療4h，血流速度350 ml/min(血細胞比容40%，血漿流速為200 ml/min)，即使灌流器能完全吸附，其清除率約200 ml/min，每分鐘清除藥物約400 ug，治療4h共計清除約100 mg，僅占總攝入量的5%。

通常認為VD>1～2 L/kg的毒物不適宜行ECTR。也有研究證實ECTR對于部分VD>1 L/kg毒物的有效，如卡馬西平(VD=1.2 L/kg)[31]、鉈(VD=3 L/kg)[32]、二甲雙胍(VD=3 L/kg)[34]，但對于其他VD>1 L/kg毒物尚未能證實ECTR的療效。

此外還需考慮毒物體內(nèi)分布是否屬于多室動力學模型，如毒物從外周組織向血管內(nèi)轉(zhuǎn)運較慢，在ECTR治療后可觀察到毒物血清濃度的升高(即反彈)，雖然不一定導致臨床癥狀加重，但仍應密切監(jiān)測其血清濃度以便于決定再次行ECTR的時機。

一些毒物雖然分布容積較大，但其向組織分布較慢或從胃腸道吸收慢，這類中毒及時行ECTR的效果可能比通過代謝動力學預計的效果要好。

中毒患者行ECTR的注意事項

中毒患者的救治應兼顧其他重要臟器功能。合并急性腎損傷(AKI)的中毒患者，除了清除毒物還要兼顧尿毒癥相關(guān)毒素、電解質(zhì)紊亂和容量負荷，故首選HD或HF方式。肝功能衰竭的患者，肝臟支持治療可臨時部分代償肝功能，可作為肝移植術(shù)前準備。

中毒伴低血壓的患者，更傾向CRRT，而非間歇性治療技術(shù)[30]。由于中毒患者一般不需要超濾，尚不能確定CRRT發(fā)生低血壓的概率是否低于間歇性治療。對于分布容積較大的毒物中毒后在使用間歇性強化治療后，可采用CRRT持續(xù)不斷清除毒物，避免毒物濃度反彈[34]。

有出血傾向的患者，應盡量少使用抗凝劑。HD時可間斷予生理鹽水沖洗管路而不使用抗凝劑，但HP不用抗凝劑難以操作，且血小板減少是其常見并發(fā)癥之一，故有高危出血傾向的患者應盡可能選擇其他治療方式，如局部枸櫞酸抗凝可避免出血風險，安全性較高，但使用不當也可引起枸櫞酸根代謝相關(guān)并發(fā)癥[35]。

盡管ECTR可以清除大多數(shù)毒物，然而，以下情況下使用HD治療效果欠佳：包括(1)作用迅速的毒物(如氰化物)；(2)毒物的代謝清除率超過血液凈化清除率；(3)毒物對機體造成不可逆損害；(4)具有特效解毒劑的毒物等。

小結(jié)：中毒的早期診斷及合理支持治療比使用體外清除技術(shù)更關(guān)鍵。臨床醫(yī)師應掌握毒物的理化性質(zhì)和代謝動力學特點，才能對ECTR方式作出準確的判斷(圖1)，此外，還應充分評估患者行ECTR的潛在風險和可能獲益，合理ECTR能減少患者ICU住院日和住院費用。HD適用于清除分布容積低、蛋白結(jié)合率低、分子量小及內(nèi)源性清除少的毒物，并能糾正危及生命的酸堿失衡，維持容量平衡，可用于大多數(shù)毒物中毒的救治。

圖1 ECTR方案選擇流程ECTR：體外血液凈化治療；VD：分布容積

1 Mowry JB，Spyker DA，Cantilena LR Jr，et al.2012 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS)： 30th Annual Report.Clin Toxicol (Phila)，2013，51(10)：949-1229.

2 Ghannoum M，Nolin TD，Lavergne V，et al.Blood purification in toxicology： nephrology’s ugly duckling.Adv Chronic Kidney Dis，2011，18(3)：160-166.

3 Lavergne V，Nolin TD，Hoffman RS，et al.TThe EXTRIP (EXtracorporeal TReatments In Poisoning) workgroup： guideline methodology.Clin Toxicol (Phila)，2012，50(5)：403-413.

4 Isbister GK，Balit CR，Whyte IM，et al.Valproate overdose： a comparative cohort study of self poisonings.Br J Clin Pharmacol，2003，55(4)：398-404.

5 Bismuth C，Gaultier M，Conso F.Medullary aplasia after acute colchicine poisoning.20 cases.Nouv Presse Med，1977，6(19)：1625-1629.

6 Sivilotti ML，Juurlink DN，Garland JS，et al.Antidote removal during haemodialysis for massive acetaminophen overdose.Clin Toxicol (Phila)，2013，51(9)：855-863.

7 Hart TB，Nevitt A，Whitehead A.A new statistical approach to the prognostic significance of plasma paraquat concentrations.Lancet，1984，2(8413)：1222-1223.

8 Atkins D，Best D，Briss PA，et al.Grading quality of evidence and strength of recommendations.BMJ，2004，328(7454)：1490.

9 Prichard S，Chirito E，Chang T，et al.Microencapsulated charcoal hemoperfusion： a possible therapeutic adjunct in digoxin toxicity.J Dial，1977;1(4)：367-377.

10 Sikma MA，van den Broek MP，Meulenbelt J.Increased unbound drug fraction in acute carbamazepine intoxication： suitability and effectiveness of high-flux haemodialysis.Intensive Care Med，2012，38(5)：916-917.

11 Roberts DM，Buckley NA.Enhanced elimination in acute barbiturate poisoning-a systematic review.Clin Toxicol (Phila)，2011，49(1)：2-12.

12 Matzke GR.Status of hemodialysis of drugs in 2002.J Pharm Pract,2002,15(5)：405-418.

13 Decker BS，Kays MB，Chambers M，et al.Vancomycin pharmacokinetics and pharmacodynamics during short daily hemodialysis.Clin J Am Soc Nephrol，2010，5(11)：1981-1987.

14 Martín-Reyes G，Toledo-Rojas R，Torres-de Rueda，et al.Haemodialysis using high cut-off dialysers for treating acute renal failure in multiple myeloma.Nefrologia，2012，32(1)：35-43.

15 Bammens B，Evenepoel P，Verbeke K，et al.Removal of the protein-bound solute p-cresol by convective transport： a randomized crossover study.Am J Kidney Dis，2004，44(2)：278-285.

16 Ronco C，Breuer B，Bowry SK.Hemodialysis membranes for high-volume hemodialytic therapies： the application of nanotechnology.Hemodial Int，2006，10(Suppl 1)：S48-S50.

17 Kawasaki C，Nishi R，Uekihara S，et al.Charcoal hemoperfusion in the treatment of phenytoin overdose.Am J Kidney Dis，2000，35(2)：323-326.

18 Stadlbauer V，Krisper P，Aigner R，et al.Effect of extracorporeal liver support by MARS and Prometheus on serum cytokines in acute-on-chronic liver failure.Crit Care，2006,10(6)：R169.

19 Krisper P，Stauber RE.Technology insight： artificial extracorporeal liver support--how does Prometheus compare with MARS? Nat Clin Pract Nephrol，2007，3(5)：267-276.

20 Vienken J，Christmann H.How can liver toxins be removed? Filtration and adsorption with the Prometheus system.Ther Apher Dial，2006，10(2)：125-131.

21 Jha S，Waghdhare S，Reddi R，et al.Thyroid storm due to inappropriate administration of a compounded thyroid hormone preparation successfully treated with plasmapheresis.Thyroid，2012，22(12)：1283-1286.

22 de Pont AC.Extracorporeal treatment of intoxications.Curr Opin Crit Care，2007，13(6)：668-673.

23 Khan E，Huggan P，Celi L，et al.Sustained low-efficiency dialysis with filtration (SLEDD-f) in the management of acute sodium valproate intoxication.Hemodial Int，2008，12(2)：211-214.

24 Roberts DM，Dawson AH，Senarathna L，et al.Toxicokinetics，including saturable protein binding，of 4-chloro-2-methyl phenoxyacetic acid (MCPA) in patients with acute poisoning.Toxicol Lett，2011，201(3)：270-276.

25 Harder JL，Heung M，Vilay AM，et al.Carbamazepine and the active epoxide metabolite are effectively cleared by hemodialysis followed by continuous venovenous hemodialysis in an acute overdose.Hemodial Int，2011，15(3)：412-415.

26 Shalkham AS，Kirrane BM，Hoffman RS，et al.The availability and use of charcoal hemoperfusion in the treatment of poisoned patients.Am J Kidney Dis，2006，48(2)：239-241.

27 Laleman W，Wilmer A，Evenepoel P，et al.Effect of the molecular adsorbent recirculating system and Prometheus devices on systemic haemodynamics and vasoactive agents in patients with acute-on-chronic alcoholic liver failure.Crit Care，2006，10(4)：R108.

28 Kan G，Jenkins I，Rangan G，et al.Continuous haemodiafiltration compared with intermittent haemodialysis in the treatment of methanol poisoning.Nephrol Dial Transplant，2003，18(12)：2665-2667.

29 Roberts DM，Buckley NA.Pharmacokinetic considerations in clinical toxicology： clinical applications.Clin Pharmacokinet，2007，46(11)：897-939.

30 Kim Z，Goldfarb DS.Continuous renal replacement therapy does not have a clear role in the treatment of poisoning.Nephron Clin Pract，2010,115(1)：c1-c6.

31 Ghannoum M，Yates C,Galvao TF,et al.Extracorporeal treatment for carbamazepine poisoning:systematic review and recommendations from the EXTRIP Workgroup.Clin Toxicol (Phila),2014,52(10)：993-1004.

32 Zhang HT，Qiao BP,Liu BP，et al.Study on the treatment of acute thallium poisoning.Am J Med Sci,2014,347(5)：377-381.

33 Barrueto F，Meggs WJ，Barchman MJ.Clearance of metformin by hemofiltration in overdose.J Toxicol Clin Toxicol，2002，40(2)：177-180.

34 季大璽，龔德華，徐斌，等.序貫性血液凈化治療重度毒鼠強中毒的研究.腎臟病與透析腎移植雜志，2003,12(2)：106-111.

35 龔德華，季大璽.枸櫞酸三鈉抗凝在血液凈化中的應用.腎臟病與透析腎移植雜志，2003，12(3)：286-289.

(本文編輯 書 實)

Extracorporeal treatments for poisoning

HEQunpeng,XIEHonglang

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDisease，JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Poisoning is a significant public health problem. In severe cases,extracorporeal treatments (ECTRs) may be required to prevent or reverse major toxicity. Available ECTRs include intermittent hemodialysis,sustained low-efficiency dialysis,intermittent hemofiltration and hemodiafiltration,continuous renal replacement therapy,hemoperfusion,therapeutic plasma exchange,exchange transfusion,peritoneal dialysis,albumin dialysis,cerebrospinal fluid exchange,and extracorporeal life support. The aim of this article was to provide an overview of the technical aspects,as well as the potential indications and limitations of the different ECTRs used for poisoned patients.

poisoning extracorporeal treatments hemodialysis

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2015-05-14