腎臟纖維化中的新角色
——血管周細(xì)胞

鐘永忠 諶達(dá)程 綜述 曾彩虹 審校

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·基礎(chǔ)醫(yī)學(xué) ·

腎臟纖維化中的新角色
——血管周細(xì)胞

鐘永忠 諶達(dá)程 綜述 曾彩虹 審校

腎臟的周細(xì)胞是一種與內(nèi)皮細(xì)胞緊密聯(lián)系、具有廣泛分支且能產(chǎn)生膠原的細(xì)胞。正常生理狀態(tài)下參與維持微血管穩(wěn)定。在腎臟受到持續(xù)損傷后，周細(xì)胞從微血管中剝離并轉(zhuǎn)分化成致瘢痕的肌成纖維細(xì)胞。抑制周細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，能阻止管周毛細(xì)血管稀疏化，改善腎臟纖維化。在正常腎臟中周細(xì)胞還具有產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素(EPO)的作用。慢性腎臟病(CKD)患者中，周細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化后產(chǎn)生EPO能力下降。最近關(guān)于腎臟周細(xì)胞的研究取得了較大進(jìn)展，對(duì)周細(xì)胞功能的研究有助于了解腎臟纖維化的發(fā)生機(jī)制。針對(duì)周細(xì)胞的治療有望成為延緩CKD進(jìn)展的新靶點(diǎn)。

周細(xì)胞 腎臟纖維化 肌成纖維細(xì)胞 周細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化

腎臟纖維化是造成終末期腎病(ESRD)的最后共同通路，其病理特點(diǎn)是肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì)蓄積在間質(zhì)內(nèi)。追蹤肌成纖維細(xì)胞的起源成為過(guò)去幾十年的研究熱點(diǎn)，主要理論之一是上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)[1-2]。然而該理論越來(lái)越受到質(zhì)疑，原因在于EMT現(xiàn)象主要來(lái)源于體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，而在活體動(dòng)物纖維化模型中并未觀察到EMT這一現(xiàn)象[3-4]。近期研究表明，周細(xì)胞可能是形成肌成纖維細(xì)胞的主要祖細(xì)胞，周細(xì)胞被激活后轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞，分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)，參與腎臟纖維化過(guò)程，同時(shí)造成微血管穩(wěn)定性下降[4]。

腎臟周細(xì)胞鑒別

對(duì)腎臟周細(xì)胞的鑒別依然是目前的一大難點(diǎn)。當(dāng)前最佳方法是將解剖形態(tài)學(xué)特點(diǎn)、細(xì)胞表面分子標(biāo)志物及基因示蹤技術(shù)等相結(jié)合。

周細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特點(diǎn) 對(duì)周細(xì)胞和血管周圍成纖維細(xì)胞的定義是根據(jù)他們形態(tài)結(jié)構(gòu)學(xué)特征進(jìn)行區(qū)分[5]。二者均是間充質(zhì)來(lái)源，具有產(chǎn)生膠原能力且高度分支狀的間質(zhì)細(xì)胞。嵌入在微血管的基膜內(nèi)，并且與內(nèi)皮細(xì)胞存在細(xì)胞間連接，被稱為周細(xì)胞；而位于動(dòng)脈或靜脈基膜外側(cè)附近不與內(nèi)皮細(xì)胞直接接觸的細(xì)胞，被稱為血管周圍成纖維細(xì)胞。周細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞面含有多個(gè)突起，部分突起與內(nèi)皮細(xì)胞的胞質(zhì)凹陷區(qū)存在緊密聯(lián)系[4]。這種稱之為榫-穴樣接觸的緊密聯(lián)系有利于內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞之間的相互作用(圖1)[6]。周細(xì)胞在不同的器官中形態(tài)存在差異[7]，數(shù)量也不一致[8]。在成熟的組織中，電鏡被認(rèn)為是鑒別周細(xì)胞的重要手段[8]。

圖1 周細(xì)胞模式圖

周細(xì)胞擁有長(zhǎng)突起，部分突起被毛細(xì)血管基膜包繞，未被包繞的部分突起與內(nèi)皮細(xì)胞之間存在直接的細(xì)胞之間接觸，比如榫-穴樣接觸[9]。

周細(xì)胞的表面標(biāo)記物 周細(xì)胞表面分子標(biāo)志物不僅在不同器官中表達(dá)不同，而且在周細(xì)胞不同發(fā)育階段表達(dá)也不同。此外，某些分子標(biāo)記物在周細(xì)胞上表達(dá)特異性也不高。如α平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)，表達(dá)于平滑肌細(xì)胞系及肌成纖維細(xì)胞，常用于視網(wǎng)膜周細(xì)胞的標(biāo)記，但成人健康腎臟周細(xì)胞中α-SMA表達(dá)水平卻很低[4]。雖然神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)抗原2(NG2)(一種硫酸軟骨素蛋白多糖)在新生腎臟周細(xì)胞高表達(dá)，但在發(fā)育成熟的腎臟周細(xì)胞中表達(dá)很少。有趣的是，腎臟受損傷時(shí)，周細(xì)胞被激活后重新表達(dá)NG2。周細(xì)胞的其他分子標(biāo)志物，如血小板源性生長(zhǎng)因子受體β(platelet derived growth factor receptor-β，PDGFRβ)、結(jié)蛋白、中間絲波形蛋白、CD73等分子標(biāo)志物單獨(dú)使用時(shí)均無(wú)法準(zhǔn)確、特異的標(biāo)記周細(xì)胞[10]。因此聯(lián)合多種標(biāo)志物有利于更準(zhǔn)確鑒別周細(xì)胞。目前認(rèn)為發(fā)育成熟的腎臟周細(xì)胞來(lái)源于表達(dá)Foxd1的祖細(xì)胞，并且Ⅰ型膠原α1(Col 1 α1)、血小板源性生長(zhǎng)因子受體β(PDGFRβ)、和CD73染色陽(yáng)性，而α-SMA和CD45染色陰性。

基因譜系示蹤技術(shù)鑒別周細(xì)胞 利用標(biāo)記有綠色熒光蛋白的Col 1 α1-GFP的轉(zhuǎn)基因小鼠標(biāo)記能產(chǎn)生Ⅰ型膠原的細(xì)胞，Col 1 α1-GFP陽(yáng)性細(xì)胞包括周細(xì)胞、血管周成纖維細(xì)胞、腎小球足細(xì)胞，而系膜細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞呈陰性[4]?；蛘邔oxd1cre/+的小鼠與帶有tdTomato報(bào)告蛋白的小鼠交配，得到Foxd1cre/+;Rosa 26fstdTomato/+小鼠，F(xiàn)oxd1來(lái)源的間充質(zhì)細(xì)胞將獲得番茄紅自發(fā)熒光，這些細(xì)胞將發(fā)育為周細(xì)胞、血管周成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和系膜細(xì)胞，但不包括內(nèi)皮細(xì)胞[3]。這兩種標(biāo)記物的結(jié)合可有效地將周細(xì)胞、血管周圍成纖維細(xì)胞與其他細(xì)胞分辨出來(lái)，但還需結(jié)合與內(nèi)皮細(xì)胞的關(guān)系才能進(jìn)一步的辨別。

周細(xì)胞的生理功能

周細(xì)胞最重要的作用是促進(jìn)血管的發(fā)育與維持血管的穩(wěn)定。在血管形成過(guò)程中，PDGFB/PDGFRβ和Angiopoietin-1/Tie2等信號(hào)通路參與周細(xì)胞的分化、招募過(guò)程；而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、Notch等與調(diào)節(jié)新生血管的穩(wěn)定性有關(guān)[10]。血管成熟的一個(gè)重要特點(diǎn)是招募周細(xì)胞至血管周圍從而穩(wěn)定新生血管，如果周細(xì)胞的招募和維持缺陷將導(dǎo)致病理性狀態(tài)的發(fā)生，如微血管瘤。此外，周細(xì)胞還具有調(diào)節(jié)微血管張力、合成基質(zhì)蛋白、維持局部組織的穩(wěn)態(tài)、參與免疫防御反應(yīng)、干預(yù)凝血反應(yīng)等功能[7]。最近研究還發(fā)現(xiàn)周細(xì)胞可能是腎臟內(nèi)產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素(EPO)的主要細(xì)胞[11]。

微血管周細(xì)胞在腎臟纖維化中的作用

無(wú)論何種原因所致的腎臟損傷，ESRD最終的病理改變都是腎臟纖維化[12]。腎臟纖維化的組織學(xué)特點(diǎn)是炎癥細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞浸潤(rùn)，細(xì)胞外基質(zhì)沉積、腎小管萎縮和管周毛細(xì)血管稀疏化[13]。肌成纖維細(xì)胞是產(chǎn)生病理性膠原沉積的主要細(xì)胞，但其來(lái)源一直存在較大的爭(zhēng)議。

肌成纖維細(xì)胞的主要來(lái)源 對(duì)于肌成纖維細(xì)胞來(lái)源的爭(zhēng)議主要源于缺乏有效鑒別成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞的標(biāo)志物。關(guān)于肌成纖維細(xì)胞來(lái)源的理論包括： EMT、固有成纖維細(xì)胞細(xì)胞的增殖、循環(huán)中的成纖維細(xì)胞侵入及內(nèi)皮細(xì)胞間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化(endothlial-mesenchymal transition，EndoMT)等[14]。

早期研究主要利用S100A4蛋白(成纖維細(xì)胞特異性蛋白-1)來(lái)標(biāo)記成纖維細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，EMT和骨髓來(lái)源的成纖維細(xì)胞是腎臟肌成纖維細(xì)胞的主要來(lái)源，消融S100A4陽(yáng)性的細(xì)胞能夠改善腎臟纖維化[1]。然而，隨后的研究表明S100A4更有可能是巨噬細(xì)胞的標(biāo)志物，消融S100A4陽(yáng)性細(xì)胞可能是消融了巨噬細(xì)胞[15]。隨著基因譜系示蹤技術(shù)在腎臟中的應(yīng)用[16]，使得追蹤肌成纖維細(xì)胞的來(lái)源成為了可能。Lin等[4]發(fā)現(xiàn)腎臟周細(xì)胞來(lái)源于腎臟發(fā)育過(guò)程中Foxd1+的祖細(xì)胞，在腎臟纖維化損傷中分化成肌成纖維細(xì)胞，但未發(fā)現(xiàn)Six2(一種轉(zhuǎn)錄因子，陽(yáng)性細(xì)胞主要分化成腎小管上皮細(xì)胞)或者HoxB7(一種轉(zhuǎn)錄因子，陽(yáng)性細(xì)胞主要分化成集合管和輸尿管上皮細(xì)胞)來(lái)源的細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化[3]。其他研究團(tuán)隊(duì)的結(jié)果也顯示在腎臟纖維化過(guò)程中損傷的上皮細(xì)胞并不存在EMT[17-18]。然而LeBleu等[19]利用多基因工程鼠來(lái)追蹤和確定腎臟纖維化中肌成纖維細(xì)胞的來(lái)源，發(fā)現(xiàn)50%的腎臟肌成纖維細(xì)胞由腎臟固有肌成纖維細(xì)胞增殖而來(lái)，周細(xì)胞、EMT并不是肌成纖維細(xì)胞的主要來(lái)源。

以上體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，周細(xì)胞可能是腎臟肌成纖維細(xì)胞的主要來(lái)源。循環(huán)纖維細(xì)胞、EMT和EndoMT的作用雖然不能完全排除，但尚不確切。在皮膚、肝臟、神經(jīng)、肺等組織損傷后修復(fù)過(guò)程中，周細(xì)胞也被認(rèn)為是致瘢痕性肌成纖維細(xì)胞的重要來(lái)源[20]。

促進(jìn)管周毛細(xì)血管稀疏化的發(fā)生 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，周細(xì)胞在調(diào)節(jié)微血管穩(wěn)定性的作用已經(jīng)很明確，如血腦屏障、視網(wǎng)膜-血液屏障等[21-23]。關(guān)于腎臟周細(xì)胞血管穩(wěn)定性方面的作用才剛開始研究。

Lin等[24]對(duì)單側(cè)輸尿管結(jié)扎(UUO)大鼠腎損傷模型中周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的關(guān)系進(jìn)行了觀察。腎損傷1 d時(shí)出現(xiàn)周細(xì)胞從毛細(xì)血管上分離、遷移至間質(zhì)，第2天，分離的周細(xì)胞數(shù)量及位置類似于血管形成的早期反應(yīng)，主要表現(xiàn)腎臟微脈管系統(tǒng)內(nèi)毛細(xì)血管密度增加，這一血管形成反應(yīng)一直持續(xù)到第7天。如果損傷繼續(xù)持續(xù)到第10天，微脈管系統(tǒng)開始變得稀疏化。為了闡明VEGF-A和PDGF在腎臟周細(xì)胞剝離和周細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化中的意義，作者給小鼠注射可溶性PDGFRβ(sPDGFRβ)和可溶性VEGF受體2(sVEGFR2)(分別是PDGFRβ或者VEGFR2的外部功能區(qū))，阻斷內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞內(nèi)PDGFRβ或者 VEGFR2的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)后可減少周細(xì)胞的剝離，增加周細(xì)胞數(shù)量、抑制其轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞。阻斷PDGFRβ或VEGFR2能減輕UUO大鼠第14天的毛細(xì)血管稀疏化。提示PDGFRβ和VEGFR2參與了周細(xì)胞從內(nèi)皮細(xì)胞剝離的信號(hào)傳導(dǎo)、肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化從而在毛細(xì)血管稀疏化發(fā)展中的作用。Greenberg等[25]也觀察到類似的現(xiàn)象，VEGF-A以PDGFRβ依賴的方式促進(jìn)了周細(xì)胞的剝離和血管的不穩(wěn)定性。阻斷VEGFR2后暴露于VEGF-A和PDGF可重建血管生成。此外，腎臟損傷后，腎臟周細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化伴隨著VEGF-A亞型的轉(zhuǎn)變，由VEGF164轉(zhuǎn)變成血管生成抑制因子VEGF120和VEGF188，VEGF164是VEGF-A的主要亞型，表達(dá)于腎臟周細(xì)胞，而肌成纖維細(xì)胞主要表達(dá)VEGF120和VEGF188。VEGF120和VEGF188的高表達(dá)可引起腎臟微血管稀疏化。在小鼠胚胎發(fā)育過(guò)程中，周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)EphrinB4受體(EphB4)和EphrinB2 配體之間的雙向信號(hào)對(duì)于血管形成及穩(wěn)定非常重要。EphB4和EphrinB2均屬于膜結(jié)合型蛋白，在自身活化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面表現(xiàn)出獨(dú)特的方式。一方面，活化依賴細(xì)胞間近距離接觸；另一方面，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是雙向的，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中二者均可被對(duì)方激活，產(chǎn)生“正向信號(hào)”和“反向信號(hào)”。以EphrinB2為配體激活EphB4，引起受體自身磷酸化，進(jìn)而激活下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，此為正向信號(hào)；以EphB4為配體結(jié)合EphrinB2后，快速募集Src家族激酶到EphrinB2附近，將EphrinB2酪氨酸殘基磷酸化，然后與接頭蛋白Grb4的SH2結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，此信號(hào)為反向信號(hào)。Kida等[26]證明在腎臟損傷后，EphrinB2的反向信號(hào)被激活，促進(jìn)血管新生；缺乏EphrinB2細(xì)胞內(nèi)的PDZ信號(hào)區(qū)域的大鼠，可引起血管形成受損，加重血管稀疏化及腎臟纖維化。該研究表明腎臟周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)EphB4 和EphrinB2的雙向信號(hào)對(duì)維持血管的穩(wěn)定性非常重要，反向信號(hào)的缺乏將加速腎臟纖維化。

最近的3D凝膠技術(shù)也證實(shí)了腎臟微血管周細(xì)胞具有穩(wěn)定毛細(xì)血管腔的作用[可能是通過(guò)分泌VEGF-A、血管生成素1和組織金屬蛋白酶抑制劑3(TIMP3)][27]。UUO模型出現(xiàn)腎臟損傷后，腎臟周細(xì)胞可快速激活含凝血酶敏感蛋白模體的去解聯(lián)金屬蛋白酶1(ADAMTS-1)和下調(diào)ADAMTS-1的抑制劑基質(zhì)金屬蛋白酶的組織抑制劑3(TIMP3)，降低毛細(xì)血管的穩(wěn)定性。而且TIMP3缺陷小鼠由于周細(xì)胞的過(guò)度激活，在外界損傷刺激下，更容易造成微血管稀疏化，纖維化反應(yīng)更加劇烈。

總之，周細(xì)胞在微血管穩(wěn)定方面發(fā)揮著巨大作用。周細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化與周細(xì)胞的剝離、微血管的稀疏化相關(guān)。VEGF-A中抗血管生成亞型的集聚、ADAMTS-1的上調(diào)及TIMP3的下調(diào)可能是造成血管重塑的機(jī)制之一。PDGFRβ和 VEGFR2的阻斷可改善病理性的周細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，減少微血管稀疏化。

EPO產(chǎn)生減少 在成年人中，EPO主要合成于腎臟，作用于骨髓中的紅細(xì)胞系祖細(xì)胞，刺激紅細(xì)胞生成。在貧血和缺氧條件下，通過(guò)誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子2α(HIF-2α)表達(dá)刺激EPO的產(chǎn)生。然而，在慢性腎臟病(CKD)晚期，盡管出現(xiàn)嚴(yán)重貧血，但是EPO的水平卻不能上調(diào)。

利用EPO啟動(dòng)子GFP的轉(zhuǎn)基因鼠，證實(shí)能產(chǎn)生EPO的腎臟細(xì)胞可能是腎皮質(zhì)和外髓的腎小管周圍成纖維細(xì)胞[28-29]。這些產(chǎn)生EPO的細(xì)胞擁有獨(dú)特的星型形狀，伸出許多的足突，位于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞之間，可表達(dá)PDGFRβ、CD73、微管相關(guān)蛋白2和神經(jīng)絲輕鏈多肽，但是不表達(dá)CD31[28]?；谛螒B(tài)學(xué)、結(jié)構(gòu)學(xué)及細(xì)胞表面標(biāo)志物的上述特點(diǎn)，認(rèn)為這些產(chǎn)生EPO的細(xì)胞可能是腎臟周細(xì)胞。Asada等[30]用髓鞘蛋白零Cre重組酶(P0-Cre)譜系標(biāo)記腎臟成纖維細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，P0-Cre來(lái)源的成纖維細(xì)胞同時(shí)擁有產(chǎn)生EPO和在腎臟損傷后分化成肌成纖維細(xì)胞的能力，且伴產(chǎn)生EPO的能力降低。P0-Cre來(lái)源的成纖維細(xì)胞位于后腎間充質(zhì)的生腎間充質(zhì)區(qū)域，之后移行至腎臟間質(zhì)內(nèi)，這和Foxd1+間充質(zhì)祖細(xì)胞所標(biāo)記區(qū)域一致。因此，管周毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞外的Foxd1+來(lái)源、Col1α1-GFP+的周細(xì)胞擁有產(chǎn)生EPO的潛能。

腎臟疾病患者EPO產(chǎn)生不足的機(jī)制目前依然不完全清楚，可能與氧感受機(jī)制的紊亂及EPO產(chǎn)生能力的破壞有關(guān)。缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)系統(tǒng)是最重要的氧感應(yīng)系統(tǒng)，在缺氧情況下，HIF作為一個(gè)DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子被激活。在正常氧分壓狀態(tài)下，脯氨酰羥化酶域酶(PHD)可將HIF快速降解。目前Ⅰ期臨床試驗(yàn)對(duì)口服PHD抑制劑FG-2216的有效性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在血液透析患者和健康人群中FG-2216具有不依賴于低氧而穩(wěn)定HIF的效果，使血液透析患者EPO水平升高約30倍，從側(cè)面說(shuō)明在纖維化的腎臟中產(chǎn)EPO細(xì)胞并未完全丟失。CKD患者在腎組織缺氧及貧血狀態(tài)下產(chǎn)生EPO能力減少或不足的具體機(jī)制目前仍不清楚。Bechtel等[31]研究表明編碼Ras癌蛋白抑制劑的RASAL1基因高度甲基化，造成了腎臟纖維化的持續(xù)進(jìn)展。而這些表觀遺傳學(xué)變化是由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1介導(dǎo)的，該酶在纖維化腎臟中的許多成纖維細(xì)胞上表達(dá)上調(diào)。周細(xì)胞轉(zhuǎn)變成肌纖維細(xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1表達(dá)增加，可能是導(dǎo)致EPO產(chǎn)生不足的原因，但尚需進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。如果假設(shè)得到證實(shí)，則DNA去甲基化藥物有望成為逆轉(zhuǎn)CKD患者EPO產(chǎn)生減少的藥物之一。

小結(jié)：傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，致纖維化的肌成纖維細(xì)胞主要來(lái)源于腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，而最近的研究表明，血管周細(xì)胞在許多器官組織的纖維化過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，其中也包括腎臟。靜息狀態(tài)下健康腎臟的周細(xì)胞維持著微血管的穩(wěn)定性。腎臟損傷時(shí)，周細(xì)胞的剝離、增殖和向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，不但使微血管穩(wěn)定性下降，造成腎小管間質(zhì)慢性缺氧，同時(shí)轉(zhuǎn)分化而來(lái)的肌成纖維細(xì)胞造成病理性細(xì)胞外基質(zhì)蓄積。周細(xì)胞在轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞后，產(chǎn)生EPO的能力也相應(yīng)降低。在腎臟纖維化形成中，周細(xì)胞和它相鄰的內(nèi)皮細(xì)胞或腎小管上皮細(xì)胞之間的信號(hào)傳導(dǎo)在周細(xì)胞的剝離及轉(zhuǎn)分化中發(fā)揮重要作用的。阻斷PDGF、VEGF-A、TGF-β或者Wnt信號(hào)通路已經(jīng)被證明可減少周細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，減輕毛細(xì)血管稀疏化，減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和改善腎臟纖維化。因此，針對(duì)周細(xì)胞在腎臟纖維化中的作用，有助于為抗纖維化藥物及CKD患者貧血治療藥物的研發(fā)提供新思路。

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(本文編輯 心 平)

A novel contributor to renal fibrosis——microvascular pericyte

ZHONGYongzhong,CHENDacheng,ZENGCaihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

In the kidney,microvascular pericytes are extensively branched,collagen-producing cells in close contact with endothelial cells.These cells contribute to the stability of microvascular in physiological condition.After continuous renal injury,the pericytes detach from the basement of capillaries and transform to scar-forming myofibroblasts.Inhibit pericyte-myofibroblasts transforming improve the renal fibrosis and peritubular capillary rarefaction.Additionally,the pericyte may be the major erythropoietin-producing cell in the kidney.In the patients of chronic kidney disease,transforming to myofibroblast make the pericyte effectiveless in producing the erythropoietin although the marked anemia.The research about the pericyte in kidney has made great process in recent years.Learning about the function of pericyte help us to understand the mechanism of renal fibrosis.Furthermore,the therapy targeting the pericyte may be helpful in preventing the progress of renal fibrosis.

pericyte renal fibrosis myofibroblast pericyte-myofibroblast transition

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2014-12-20