足細胞內(nèi)陷性腎小球病

徐 峰 朱小東 曾彩虹

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·腎活檢·

足細胞內(nèi)陷性腎小球病

徐 峰 朱小東 曾彩虹

57歲女性患者，臨床診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，抗核抗體、SSA、SSB陽性，無口干和眼干癥狀，少量蛋白尿是腎臟損害的臨床表現(xiàn)，其腎功能正常。腎活檢光鏡組織學病變輕，僅見腎小球節(jié)段輕度系膜增生，但毛細血管袢略僵硬，免疫熒光檢查陰性，超微結構觀察腎小球基膜內(nèi)見質(zhì)膜樣結構，個別足細胞胞質(zhì)突入腎小球基膜，腎小球系膜區(qū)、毛細血管袢基膜內(nèi)皮下及上皮側均未見電子致密物沉積。診斷符合足細胞內(nèi)陷性腎小球病。

足細胞內(nèi)陷性腎小球病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 足細胞 電鏡 腎活檢

病例摘要

病史 57歲女性患者，因“面部紅斑3年，自身抗體陽性伴尿檢異常1月余”,于2012-09-12入院。2009年9月患者無明顯誘因出現(xiàn)面部蝶形紅斑，外用抗過敏藥物治療后可消退，但紅斑反復出現(xiàn)，未予重視。2012-08-06我院門診查尿蛋白定量0.59 g/24h，尿沉渣紅細胞計數(shù)正常，自身抗體ANA 1∶ 256、抗SSA++、抗SSB++，補體C3 0.464 g/L,C4 0.061 g/L，血常規(guī)白細胞計數(shù)(WBC) 3.1×109/L，血紅蛋白(Hb) 103 g/L，診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎(LN)”，予潑尼松20 mg/d治療；2012-09-05復查尿蛋白定量0.99 g/24h，WBC正常，免疫學指標無改善，為進一步診治收住入院。

既往史 有雙膝及雙肩關節(jié)疼痛病史20余年，未就診；2012年3月體檢時尿檢正常。

體格檢查 體溫36.7℃，脈搏60次/min，呼吸18次/min，血壓116/74 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 17.6 kg/m2。面部可見褐色色素沉積，眼瞼無水腫，甲狀腺不腫大，未觸及結節(jié)。雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音和胸膜摩擦音。心率60次/min，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及心臟雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，未觸及包塊，肝脾肋下未觸及，無移動性濁音。四肢關節(jié)無畸形，雙下肢無水腫。

實驗室檢查

尿液檢查 尿蛋白定量0.85 g/24h，尿沉渣紅細胞1.0萬/ml；NAG 10.9 U/(g·Cr)，視黃醇結合蛋白0.2 mg/L，溶菌酶<0.5 mg/L，禁飲13h尿滲量1 231 mOsm/(kg·H2O)。

血常規(guī) Hb 101 g/L，WBC 3.9×109/L，血小板151×109/L，C反應蛋白0.1 mg/L。

血生化 白蛋白37.4 g/L,球蛋白27.2 g/L，谷丙轉氨酶11 U/L,谷草轉氨酶18 U/L，乳酸脫氫酶131 U/L；尿素氮6.3 mmol/L，肌酐57.5 μmol/L，尿酸229 μmol/L，胱抑素C 1.1 mg/L；總膽固醇4.97 mmol/L,三酰甘油1.42 mmol/L，高密度脂蛋白1.03 mmol/L,低密度脂蛋白3.03 mmol/L；鉀4.18 mmol/L,鈉140.4 mmol/L，氯102.9 mmol/L，總二氧化碳26.8 mmol/L，鈣2.08 mmol/L，磷 1.18 mmol/L；空腹血糖 4.73 mol/L。

免疫學檢驗 免疫球蛋白IgG 17.5 g/L，IgA2.1 g/L，IgM 1.18 g/L，抗鏈球菌溶血素“O” 34.9 IU/ml，類風濕因子<20 IU/ml；補體C3 0.5 g/L，C4 0.05 g/L；自身抗體ANA 1∶256，A-dsDNA陰性。ENA多肽譜：抗SSA ++，SSB +。心磷脂抗體譜陰性。

傳染病四項陰性 乙肝二對半陰性。

甲狀腺功能 FT3 3.63 pmol/L，T3 1.27 nmol/L，F(xiàn)T4 10.8 pmol/L，T4 111.02 nmol/L，促甲狀腺激素6.15 mIU/L。

眼底檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常。淚膜破裂時間：左右均20s；濾紙試驗：左右均5 mm。

心臟彩超 左室舒張功能減低。

腎活檢病理

光鏡 29個腎小球中6個球性廢棄，余正切腎小球體積增大，節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬，系膜基質(zhì)略增多，毛細血管袢開放好、略僵硬(圖1A)，少數(shù)袢內(nèi)皮細胞成對，節(jié)段囊壁增厚、分層。PASM-Masson：陰性。腎小管間質(zhì)慢性病變輕度，散在及小灶性腎小管萎縮、基膜增厚，見蛋白管型，部分非萎縮小管基膜亦增厚，間質(zhì)小灶性纖維化，少量單個核細胞浸潤。偶見動脈彈力層分層。

免疫熒光 IgG、IgA、IgM、C3、C1q均陰性。磷脂酶A2受體(PLA2R)染色陰性。

電鏡 觀察1個腎小球。腎小球節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬，系膜細胞1～2個，基膜樣物質(zhì)增多，系膜區(qū)未見電子致密物沉積。腎小球毛細血管袢開放好，基膜增厚，約760～1 350 nm，基膜內(nèi)見較多膜樣結構，直徑約50～70 nm，個別直徑達100～160 nm，少數(shù)足細胞胞質(zhì)突入基膜(圖1B、C)，基膜內(nèi)皮下及上皮側未見電子致密物沉積。腎小球足細胞足突融合50%～60%，胞質(zhì)少量微絨毛化。

圖1 圖A：腎小球節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬，毛細血管袢開放好、略僵硬(PAS，×400)；B、C：腎小球基膜內(nèi)較多膜樣結構(↑)，偶見足細胞胞質(zhì)陷入基膜內(nèi)(↑)(EM)

病理診斷 足細胞內(nèi)陷性腎小球病(PIG)。予潑尼松20 mg/d治療?；颊咭话闱闆r較好，無肉眼血尿，無腰痛、腹痛。出院后予雷公藤多苷(60 mg/d)和潑尼松(20 mg/d)維持治療，尿蛋白波動于0.65～0.82 g/24h，腎功能正常，2013-05-29(腎活檢術后8月)復查尿蛋白定量0.73 g/24h，ANA 1∶128，肌酐69.0 μmol/L。

討 論

中年女性患者，有多系統(tǒng)損害和自身抗體陽性，臨床符合SLE，患者SSA、SSB陽性，但無口干、眼干癥狀，淚膜破裂時間及濾紙試驗均正常，故不考慮合并干燥綜合征。腎臟損害輕，蛋白尿定量<1 g/24h，無血尿，腎功能正常。腎活檢組織學病變輕，腎小球節(jié)段輕度系膜增生，毛細血管袢稍僵硬，腎小管間質(zhì)輕度慢性病變； PASM-Masson染色腎小球基膜未見釘突和空泡化，Masson三色染色腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下和上皮側均未見嗜復紅物沉積。免疫熒光免疫球蛋白和補體染色均為陰性，PLA2R染色陰性，超微結構腎小球基膜(GBM)內(nèi)有質(zhì)膜樣結構，個別足細胞胞質(zhì)陷入GBM內(nèi)。因此診斷考慮PIG，這是國內(nèi)首次報道這一病理改變。

足細胞內(nèi)陷性腎小球病 PIG，又稱足細胞陷入絲球體病，是一類少見的特殊的腎小球形態(tài)學改變，表現(xiàn)為足細胞胞質(zhì)陷入GBM或GBM內(nèi)具有質(zhì)膜結構，日本報道較多。1992年，Sato等[1]報道了5 例病例，腎活檢標本經(jīng)電鏡觀察發(fā)現(xiàn)GBM中有足細胞胞質(zhì)陷入以及微球體或微導管結構，2008年，日本學者進行了一系列個案報道[2-7]，并提出這是一種新的腎小球疾病。

PIG的基礎疾病及臨床表現(xiàn) Joh等[8]總結25例日本PIG患者，年齡20～69歲，女性19例，男性6例，提示女性更多見。25例患者有不同程度的蛋白尿(6例尿蛋白定量<1.0 g/24h；13例1.0～2.9 g/24h；6例>3.0 g/24h)，其中15例患者12個月內(nèi)蛋白尿緩解，而5例患者隨訪期間蛋白尿仍>1.0 g/24h。3例患者見鏡下血尿，7例患者存在高血壓，21例患者腎功能正常，4例腎功能不全且均伴有高血壓。22例患者明確存在基礎疾病，主要是自身免疫性疾病，其中SLE 12例(3例合并腎盂積水、1例合并大動脈炎)，干燥綜合征1例，SLE合并干燥綜合征2例，干燥綜合征合并類風濕性關節(jié)炎1例，混合性結締組織病(MCTD)1例，3例未明確說明存在的基礎疾病。由此可見，PIG常見于自身免疫性疾病，以SLE較為常見。除自身免疫性疾病外，還可見于甲狀腺炎、乙肝病毒感染、成熟畸胎瘤、腫瘤溶解綜合征、膀胱輸尿管反流相關雙側腎盂積水合并巴塞多病。此外，也有合并多發(fā)性骨髓瘤的病例報道[9]。報道的PIG病例臨床癥狀輕重不一，而與PIG合并存在的疾病亦多種多樣，和自身免疫性疾病合并存在的報道較多，但是與上述疾病之間的具體關系尚未可知。本例為中年女性，合并SLE，但臨床表現(xiàn)輕，僅少量蛋白尿，無血尿，腎功能正常。

PIG的病理改變 Joh等[8]對25例患者光鏡組織學進行了觀察，發(fā)現(xiàn)腎小球膜性病變4例，局灶節(jié)段性腎小球硬化伴有GBM內(nèi)空泡4例，LN-Ⅰ型1例，LN-Ⅱ型4例，LN-Ⅴ型7例，其他組織學改變還有腎小球輕微病變、膜增生性腎炎Ⅲ型。免疫熒光染色7例患者為全陰性，其中包括5例自身免疫性疾病，6例僅IgG腎小球沉積，1例僅IgM腎小球沉積，11例有多種免疫球蛋白和補體沉積。自身免疫性疾病和非自身免疫性疾病免疫病理改變無明顯差別，GBM內(nèi)的微球體或微管結構免疫球蛋白既可陽性，也可陰性。電鏡下觀察病變有兩類，1類為原發(fā)性足細胞胞漿內(nèi)陷，另1類為GBM內(nèi)的超微結構，包括微球體和微管，25例患者中4例有原發(fā)性足細胞胞質(zhì)內(nèi)陷，24例GBM內(nèi)見微球體，14例GBM內(nèi)見微管，24例患者可見GBM特別是致密層增厚。因此PIG多數(shù)有基礎病變，但也有部分僅表現(xiàn)輕微病變，光鏡下常無特異性的改變，即使觀察GBM空泡，也很難與膜性病變進行區(qū)分，電鏡是確診該病的唯一手段。本例患者腎活檢組織學病變輕，免疫熒光陰性，電鏡觀察發(fā)現(xiàn)GBM內(nèi)有質(zhì)膜結構，個別足細胞胞陷入GBM內(nèi)，系膜區(qū)、內(nèi)皮下、上皮側及基膜內(nèi)均未見電子致密物沉積。

PIG膜結構來源 根據(jù)電鏡觀察把PIG超微結構改變分為兩類，一類是原發(fā)性足細胞胞漿內(nèi)陷，另一類是GBM內(nèi)超微結構，包括微球體和微管樣結構，類似足細胞微絨毛化的胞質(zhì)突入到GBM內(nèi)，前者在光鏡下可觀察到釘突樣結構，后者則對應表現(xiàn)為GBM內(nèi)空泡樣結構。因此有人把足細胞內(nèi)陷性腎小球分為3種亞型，A型為單純足細胞胞質(zhì)內(nèi)陷，B型為足細胞胞質(zhì)內(nèi)陷合并GBM內(nèi)超微結構，C型為單純GBM內(nèi)超微結構[8]。但實際上有時很難區(qū)分。按此分析，本例為B型，即足細胞胞質(zhì)內(nèi)陷合并GBM內(nèi)超微結構。

GBM內(nèi)還存在一類細胞外球狀微粒，需要和PIG的超微結構進行鑒別。1973年，Burkholder等[10]在1 400多例腎活檢標本中發(fā)現(xiàn)有55例GBM中存在細胞外球狀微粒(SMPs)，直徑約50～58 nm，呈緊密聚集，通常局限性分布于疏松的GBM外疏松層，而PIG的超微結構分布更加彌漫，排列較為疏松，形態(tài)多樣，膜樣結構直徑較大，約60～90 nm。

PIG發(fā)病機制 目前，PIG的發(fā)病機制還不清楚，Nakajima等[11]用免疫電鏡對各種腎小球疾病的細胞外結構包括微球體和纖維狀結構進行分析，發(fā)現(xiàn)細胞外結構的膜上分布的是一些補體或補體片段如C1s、C3d和 C9。Higlais等[12]運用免疫組織化學的方法發(fā)現(xiàn)GBM內(nèi)的圓形顆粒和條紋狀膜樣結構表達膜攻擊復合物C5b9，因此推測PIG與足細胞上特殊的補體活化有關。

由于PIG通常與其他疾病合并存在，是否為一種獨立的腎小球疾病尚有待商榷，與自身免疫性疾病存在何種關系，以及有無特殊的病理生理機制，目前仍不清楚，或許在以前的電鏡觀察中遺漏了對該類病變的觀察，因此在今后的病理觀察中需要注意收集此類病變，以供進一步的研究。

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10 Burkholder PM,Hyman LR,Barber TA.Extracellular cluster of spherical microparticle in glomeruli in human renal glomerular disease.Lab Invest,1973,28(4):415-425.

11 Nakajima M,Hewitson TD,Mathews DC,et al.Localization of complement components in association with glomerular extracellular particles in various renal diseases.Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol,1991,419(4):267-272.

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(本文編輯 莫 非 凡 心)

Podocyte invagination glomerular disease

XUFeng,ZHUXiaodong,ZENGCaihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneydiseases,Jinlinghospital,NanjingUniversitySchoolofMedcine，Nanjing210016,China

A 57-year-old woman with systemic lupus erythematosus (SLE) presented a mild proteinuria. A renal biopsy showed mild proliferative lesion, and electron microscopy revealed that microtubular structures or microspheres which derived from podocytes was present in the GBM. The final diagnosis was podocytic infolding glomerulopathy.

Podocytic infolding glomerulopathy systemic lupus erythematosus podocyte electron microscopy renal biopsy

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2015-06-06