慢性腎功能衰竭患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的外科治療

孫海勇 王田田 李洪躍 楊曉琦 李麗莉 張 聰 薄少軍 徐先發(fā)

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慢性腎功能衰竭患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的外科治療

孫海勇 王田田 李洪躍 楊曉琦 李麗莉 張 聰 薄少軍 徐先發(fā)

目的：探討甲狀旁腺全切加自體胸鎖乳突肌移植術(shù)治療慢性腎功能衰竭患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的臨床療效。 方法：回顧性分析民航總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科2009年9月至2013年3月收治的32例繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者的臨床資料，患者均行中央?yún)^(qū)加前上縱隔清掃切除全部甲狀旁腺加自體胸鎖乳突肌移植術(shù)。比較手術(shù)前后癥狀緩解程度，血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)、血鈣、血磷和血紅蛋白變化評(píng)價(jià)手術(shù)效果。 結(jié)果：手術(shù)成功率100%。術(shù)后半年內(nèi)所有患者骨痛、皮膚瘙癢均緩解。肌無力、不寧腿及睡眠質(zhì)量均明顯改善。術(shù)后半年血清iPTH[(80.62±81.28) pg/mlvs(1 492.9±1 170.70) pg/ml]、血鈣[(2.15±0.33) mmol/Lvs(2.39±0.22) mmol/L]、血磷[(1.09±0.38) mmol/Lvs(2.25±0.60) mmol/L]和血鈣磷乘積[(28.63±10.19) mg/dLvs(67.12±20.35) mg/dl]均較術(shù)前明顯下降，且統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著(P<0.01)。術(shù)后半年血紅蛋白[(118.45±11.88) g/Lvs(109.60±16.17) g/L]和紅細(xì)胞壓積[(37.16%±3.42%)vs(34.01%±5.25%)]均較術(shù)前明顯升高(P<0.05)。經(jīng)病理證實(shí)，32例患者共切除甲狀旁腺121枚，其中108枚位于氣管食管溝，9枚位于前上縱隔，4枚位于甲狀腺內(nèi)。 結(jié)論：中央?yún)^(qū)加前上縱隔清掃切除全部甲狀旁腺加自體胸鎖乳突肌移植術(shù)治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥安全可靠，初次手術(shù)的成功率高。

慢性腎臟病 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥 甲狀旁腺手術(shù)切除

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)是慢性腎病(CKD)維持性透析治療常見并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者生存率和生活質(zhì)量。隨著血液凈化技術(shù)發(fā)展，CKD患者存活時(shí)間不斷延長，SHPT的患者逐漸增多。重視控制血磷，活性維生素D(VitD)及鈣敏感受體(CaSR)激活劑的使用，部分SHPT患者可經(jīng)內(nèi)科治療獲得有效控制，難治性SHPT患者的比例較過去有所下降[1-2]。但最新研究也表明,CaSR激活劑西那卡塞并未改善SHPT患者的全因和心血管事件死亡率[2-3]。為了提高SHPT患者的生活質(zhì)量和生存率，我科自2009年開展了中央?yún)^(qū)加前上縱隔清掃切除全部甲狀旁腺加自體胸鎖乳突肌移植術(shù)治療藥物抵抗的SHPT患者32例，取得了滿意的臨床療效。

對(duì)象和方法

臨床資料 回顧性分析民航總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科2009年9月至2013年3月收治的32例維持性透析合并難治性SHPT患者的臨床資料，包括血液透析30例，腹膜透析2例，均行中央?yún)^(qū)加前上縱隔清掃切除全部甲狀旁腺加自體胸鎖乳突肌移植術(shù)。女性17例，男性15例。年齡(50.4±12.8)歲(23～75歲)，透析齡(77.7±36.4)月(24～168月)。原發(fā)病為高血壓腎損害14例、慢性腎小球腎炎10例(含IgA腎病2例)、藥物性腎損害5例、糖尿病腎病2例及系統(tǒng)性硬化病1例。首次手術(shù)30例，外院術(shù)后復(fù)發(fā)2例。術(shù)前所有患者均有骨痛，嚴(yán)重皮膚瘙癢23例(71.9%)，肌無力18例(56.3%)，睡眠質(zhì)量不佳17例(53.1%)，5例(15.6%)曾有多次骨折病史。6例(18.8%)出現(xiàn)骨骼畸形，主要發(fā)生在胸骨、肋骨及胸椎；5例(15.6%)出現(xiàn)不寧腿；4例(12.5%)出現(xiàn)退縮人綜合征，身高縮短5～10 cm。術(shù)前常規(guī)行B超、甲狀旁腺顯像和甲狀旁腺M(fèi)RI檢查定位甲狀旁腺。

手術(shù)指征 患者均經(jīng)過內(nèi)科治療半年以上無效，且滿足下列條件:(1)臨床癥狀明顯，如骨痛、肌無力、皮膚瘙癢及骨骼畸形；(2)全段甲狀旁腺激素(iPTH)>800 pg/ml，伴高磷或高鈣血癥；(3)影像學(xué)檢查提示有一個(gè)以上的甲狀旁腺增大。

手術(shù)方法 全身麻醉下按甲狀腺手術(shù)操作顯露甲狀腺，沿甲狀腺真假被膜分離至頸鞘。超聲刀切斷甲狀腺中靜脈、峽部和甲狀腺氣管筋膜。分離甲狀腺下極，解剖出喉返神經(jīng)并斷扎甲狀腺下動(dòng)靜脈，沿喉返神經(jīng)分離至入喉部。將甲狀腺向前上牽起顯露氣管食管溝，若甲狀腺較大難以完整顯露氣管食管溝或伴有結(jié)節(jié)時(shí)，切除部分甲狀腺腺體。切開頸鞘，清掃雙側(cè)氣管食管溝和氣管前淋巴脂肪組織。沿頸總動(dòng)脈向下分離至頸總動(dòng)脈起始處，清掃包括胸腺舌葉在內(nèi)的前上縱隔淋巴脂肪組織(圖1)。術(shù)中冰凍病理證實(shí)為甲狀旁腺組織后，取最小的、外觀最接近正常的甲狀旁腺組織約黃豆大小，切成勻漿，種植于右側(cè)胸鎖乳突肌內(nèi)。

圖1 手術(shù)清掃范圍示意圖

療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 記錄手術(shù)前后臨床癥狀變化和術(shù)后并發(fā)癥，比較術(shù)前、術(shù)后24h、術(shù)后半年血清鈣、磷及其乘積、血清iPTH、血紅蛋白(Hb)及紅細(xì)胞比容(HCT)的變化。手術(shù)成功定義為術(shù)后24h血清iPTH<300 pg/mL；術(shù)后半年臨床癥狀極大改善，甚至消失；血鈣、磷基本正常。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所得數(shù)據(jù)輸入SPSS16.0軟件包，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，以t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。

結(jié) 果

臨床癥狀及體征 術(shù)后患者骨痛和皮膚瘙癢均顯著改善或消失，其中29例(90.62%)患者骨痛在術(shù)后6h、86.96%(20/23)患者的皮膚瘙癢在術(shù)后24h內(nèi)癥狀基本消失。術(shù)后1周，5例不寧腿患者的發(fā)作頻次及強(qiáng)度明顯減輕，肌無力和睡眠質(zhì)量不佳者癥狀明顯改善。術(shù)后半年內(nèi)所有患者骨痛、皮膚瘙癢癥狀全部消失，肌無力、不寧腿和睡眠質(zhì)量均明顯改善。

血清iPTH水平 術(shù)前血iPTH為(1 492.9±1 170.70) pg/ml，甲狀旁腺全切除后10 min、術(shù)后24h、術(shù)后48h和術(shù)后半年血清iPTH分別為(167.79±349.13) pg/ml、(70.52±141.87) pg/ml、(35.89±54.25) pg/ml和(80.62±81.28) pg/ml(圖2)。在術(shù)后48h內(nèi)iPTH持續(xù)性下降，術(shù)后半年基本達(dá)到穩(wěn)定的理想水平。

圖2 32例SHPT患者手術(shù)前后血清iPTH的變化SHPT：繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；iPTH:全段甲狀旁腺激素；*:與術(shù)前相比，P<0.01

血鈣和血磷 術(shù)后24h血鈣較術(shù)前明顯下降[(1.88±0.33) mmol/Lvs(2.39±0.22) mmol/L，P<0.01]。術(shù)后半年血鈣(2.15±0.33 mmol/L)基本恢復(fù)正常，但仍顯著低于術(shù)前水平 (P<0.05)。術(shù)后24h血磷也較術(shù)前顯著下降[(1.59±0.45) mmol/Lvs(2.25±0.60) mmol/L,P<0.01]。術(shù)后半年血磷逐漸下降至正常水平(圖3)。

Hb及HCT 與術(shù)前相比，術(shù)后半年Hb[(118.45±11.88 g/Lvs(109.60±16.17) g/L,P<0.05]及HCT[(37.16%±3.42%)vs(34.01%±5.25%)，P<0.05]均顯著提高。術(shù)后半年12例患者的人重組促紅細(xì)胞生成素(rHuEPO)劑量減少。

圖3 32例SHPT患者手術(shù)前后血鈣、磷的變化SHPT：繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；與術(shù)前相比，*P<0.01，**P<0.05

甲狀旁腺分布 32例患者共切除121個(gè)甲狀旁腺，其中108個(gè)位于甲狀腺背側(cè)的氣管食管溝，9個(gè)來自于胸腺周圍的上縱隔，4個(gè)來自于甲狀腺內(nèi)，異位甲狀旁腺發(fā)生率為11%。位于氣管食管溝的甲狀旁腺中有5個(gè)是肉眼未見而在氣管食管溝淋巴脂肪組織清掃的病理結(jié)果中報(bào)告為甲狀旁腺。結(jié)合2例外院術(shù)后持續(xù)性SHPT患者既往手術(shù)記載，患者甲狀旁腺的個(gè)數(shù)在3～5個(gè)，平均為4個(gè)，其中6例(18.75%)患者為3個(gè)，20例(62.5%)患者為4個(gè)，6例(18.75%)患者為5個(gè)。

術(shù)后并發(fā)癥 患者傷口均甲級(jí)愈合。2例(6.25%)手術(shù)1周后出現(xiàn)頸部皮下無菌性脂肪液化壞死，經(jīng)穿刺抽液后痊愈。9例(28.13%)術(shù)后聲音嘶啞，10例(31.25%)輕度飲水嗆咳。術(shù)后2周時(shí)聲音嘶啞和嗆咳癥狀消失，喉鏡檢查雙側(cè)聲帶活動(dòng)、閉合正常。隨訪半年，無永久性喉返神經(jīng)麻痹；永久性低鈣血癥6例，發(fā)生率18.75%。

討 論

SHPT是CKD患者早發(fā)、常見、危害大、治療難度較大的并發(fā)癥之一，與患者遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)鈣磷代謝紊亂、活性VitD水平下降、VitD受體和CaSR下調(diào)等均可促進(jìn)PTH合成和分泌，尤其是VitD受體及CaSR表達(dá)下降，可抑制高鈣對(duì)PTH的反饋調(diào)節(jié)并刺激甲狀旁腺細(xì)胞增生甚至結(jié)節(jié)狀改變[4]。PTH分泌過多可造成骨骼、心肌、造血系統(tǒng)、皮膚、脂質(zhì)代謝等多系統(tǒng)的損害。透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究(DOPPS)證實(shí)高血磷、高血鈣和高PTH是心血管事件死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。因此，盡早監(jiān)測CKD患者的鈣磷代謝，干預(yù)iPTH異常至關(guān)重要。

SHPT常用藥物包括磷結(jié)合劑、VitD類似物、鈣劑及CaSR激活劑等。CKD患者早期經(jīng)過補(bǔ)鈣、積極降磷、充分透析、活性VitD等內(nèi)科治療可以得到很好地控制，尤其是CaSR激活劑西那卡塞，被腎內(nèi)科醫(yī)生看作是“藥物性的甲狀旁腺切除術(shù)”，但該藥對(duì)形成甲狀旁腺結(jié)節(jié)的SHPT無效，個(gè)別患者因嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)停藥，且價(jià)格昂貴，停藥反彈。最新研究表明,西那卡塞并未改善SHPT患者的全因和心血管事件死亡率[2-3]。嚴(yán)重的難治性SHPT或者是停藥后血清iPTH迅速升高者應(yīng)行手術(shù)治療，療效能達(dá)到美國腎臟病基金會(huì)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議(NKF-K/DOQITM)指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)[6]，并且在控制PTH升高的效果要優(yōu)于西那卡塞[7]。

SHPT的手術(shù)指征尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但總體原則為：難治性SHPT并且有甲狀旁腺明顯增大的影像學(xué)證據(jù)均可接受甲狀旁腺切除術(shù)。國內(nèi)的甲狀旁腺切除術(shù)指征：CKD 3～5D 期合并藥物治療無效的嚴(yán)重SHPT，建議行甲狀旁腺切除術(shù):(1)iPTH 持續(xù) > 800 pg/ml (正常值 16～62 pg/ml); (2)藥物治療無效的持續(xù)性高鈣和(或)高磷血癥; (3)具備至少一枚甲狀旁腺增大的影像學(xué)證據(jù)，如高頻彩色超聲顯示甲狀旁腺增大，直徑>1 cm且血流豐富; (4)以往對(duì)活性VitD及其類似物治療抵抗[8]。

現(xiàn)有的手術(shù)方式主要有三種：甲狀旁腺全切術(shù)(tPTX)，甲狀旁腺全切+自體移植術(shù)(tPTX+AT)，甲狀旁腺次全切除術(shù)(sPTX)。這三種術(shù)式各有優(yōu)劣。tPTX切除全部甲狀旁腺，不做自體移植，術(shù)后發(fā)生術(shù)后骨饑餓綜合征(HBS)和永久性低鈣血癥的可能性增大[9]，由于術(shù)后并發(fā)癥無法估量，建議冷凍保存甲狀旁腺組織，以便發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退時(shí)可行自體移植術(shù)。后兩種術(shù)式均在體內(nèi)保留了部分甲狀旁腺組織，可避免發(fā)生永久性低鈣血癥及無轉(zhuǎn)化性骨病，但術(shù)后有復(fù)發(fā)的可能性。sPTX術(shù)后很少出現(xiàn)殘留甲狀旁腺無功能，但是術(shù)后殘留甲狀旁腺組織增生復(fù)發(fā)需再次手術(shù)時(shí)，增加喉返神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)。tPTX+AT后因移植的甲狀旁腺組織功能亢進(jìn)，從前臂或胸鎖乳突肌切除移植物的二次手術(shù)與sPTX后復(fù)發(fā)再次手術(shù)相比安全簡單。目前沒有前瞻性隨機(jī)研究比較三種術(shù)式優(yōu)劣，主要取決于外科醫(yī)生的偏好及冷凍保存甲狀旁腺組織的能力。

PTX傳統(tǒng)的手術(shù)方式需仔細(xì)辨別所有肉眼可見的甲狀旁腺腺體并全部切除。技術(shù)再高超的術(shù)者在甲狀旁腺切除術(shù)中也有可能遺漏少數(shù)腺體，因?yàn)椋?1)正常形狀的甲狀旁腺比較小，外觀極似脂肪組織，不易探查；(2)異位甲狀旁腺，如縱隔內(nèi)或甲狀腺內(nèi)甲狀旁腺;(3)額外甲狀旁腺。尸檢發(fā)現(xiàn)其發(fā)生率為2.5%～12.5%[10]，因SHPT行PTX手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)額外甲狀旁腺的概率為10%～30%[11]。Mazeh等[12]研究發(fā)現(xiàn)50%的SHPT患者甲狀旁腺細(xì)胞增生存在不對(duì)等性，且細(xì)胞增生更易導(dǎo)致CKD患者發(fā)生SHPT，所以肉眼看似正常的甚至較小的甲狀旁腺也可能產(chǎn)生明顯臨床癥狀。因此，CKD患者行PTX時(shí)必須清除所有的甲狀旁腺，即使形狀較小外觀看似正常的甲狀旁腺也可能引起復(fù)發(fā)性或持續(xù)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)[13]。鑒于此，我們改良了傳統(tǒng)的單純甲狀旁腺切除術(shù)或摘除術(shù)，通過清掃雙側(cè)氣管食管溝和前上縱隔的淋巴脂肪組織，不僅清除肉眼可見的甲狀旁腺腺體，而且最大可能地清除難以與淋巴脂肪組織區(qū)分的容易遺漏的甲狀旁腺組織(增生的或未增生的)，以提高手術(shù)成功率。清掃范圍包括兩側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)側(cè)，甲狀軟骨上緣水平以下，頭臂和無名動(dòng)脈以上的淋巴脂肪組織。中央?yún)^(qū)加前上縱隔整個(gè)區(qū)域清掃基本上涵蓋了甲狀旁腺所有可能的位置。若甲狀腺有結(jié)節(jié)，需同時(shí)切除。我們的手術(shù)成功率為100%。手術(shù)切除的121枚甲狀旁腺，異位甲狀旁腺發(fā)生率為10.7%，與Mariani等[14]的研究結(jié)果基本一致(15%～20%)。在異位的旁腺中，30.8%來自于甲狀腺腺體內(nèi)，與Gomes等[15]的研究結(jié)果一致(33.3%)；69.2%來自于上縱隔，這與胚胎發(fā)育時(shí)下甲狀旁腺隨胸腺下移，并形成一些甲狀旁腺細(xì)胞殘余，這些細(xì)胞殘余37%位于胸腺內(nèi)有關(guān)[1]。CKD患者行PTX后甲狀旁腺細(xì)胞殘余繼續(xù)增生并復(fù)發(fā)，因此在術(shù)中全面清掃以雙側(cè)氣管食管溝為重點(diǎn)的中央?yún)^(qū)及以胸腺舌葉為重點(diǎn)的上縱隔淋巴脂肪組織有助于提高初次手術(shù)的成功率。避免手術(shù)復(fù)發(fā)的關(guān)鍵是要真正做到甲狀旁腺的全切[16]。對(duì)于移植物增生導(dǎo)致的復(fù)發(fā)，局部手術(shù)簡單易行，但對(duì)于殘留甲狀旁腺或異位甲狀旁腺再次手術(shù)有一定的風(fēng)險(xiǎn)，這就強(qiáng)調(diào)了初次手術(shù)時(shí)完全切除甲狀旁腺的重要性。

補(bǔ)鈣及血鈣監(jiān)測是術(shù)后恢復(fù)中最為關(guān)鍵的一步。大部分患者術(shù)后有一過性低血鈣，隨著移植物功能恢復(fù)，一般在術(shù)后一周左右血鈣回升至比較穩(wěn)定的范圍，部分患者可發(fā)生HBS，發(fā)生率可達(dá)27.8%，年齡<45歲是術(shù)后HBS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。本組患者在術(shù)后回病房時(shí)即給予10%葡萄糖酸鈣20 ml溶于100 ml生理鹽水靜脈滴注(60滴/min)，4次/d，術(shù)后第一天起口服碳酸鈣片800 mg(3次/d)及骨化三醇0.25 μg(1次/晚)，并根據(jù)血鈣水平調(diào)整靜脈補(bǔ)鈣量，高鈣透析液(Ca2+含量為1.75 mmol/L)透析。本組患者術(shù)后未發(fā)生嚴(yán)重的HBS，血鈣多保持在>1.8 mmol/L。術(shù)后半年隨訪，26例患者口服藥物補(bǔ)鈣即可維持正常血鈣水平，但有6例(18.75%)患者需高鈣透析才可維持血鈣水平>1.8 mmol/L。Gurevich等[18]研究發(fā)現(xiàn)，PTX術(shù)前應(yīng)用帕米膦酸二鈉可有效預(yù)防術(shù)后致命性的HBS。

小結(jié)：外科治療SHPT失敗的常見原因是未能切除所有的甲狀旁腺或存在隱匿或異位的甲狀旁腺，成功的關(guān)鍵則是徹底找到并切除所有甲狀旁腺腺體，防止術(shù)中殘留隱匿的甲狀旁腺腺體。本研究采用中央?yún)^(qū)加前上縱隔清掃切除全部甲狀旁腺加自體胸鎖乳突肌移植術(shù)的手術(shù)方式，安全可靠，初次手術(shù)的成功率高。術(shù)后骨痛、皮膚瘙癢等癥狀快速緩解甚至消除，血清iPTH持續(xù)性下降鈣磷代謝紊亂、貧血明顯改善。

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(本文編輯 律 舟)

Surgical treatment of secondary hyperparathyroidism in patients with chronic renal failure

SUNHaiyong，WANGTiantian，LIHongyue，YANGXiaoqi，LILili，ZHANGCong，BOShaojun，XUXianfa

DepartmentofOtolaryngology&HeadandNecksurgery，PekingUniversityCivilAviationschoolofClinicalMedicine，CivilAviationGeneralHospital，Beijing100123,ChinaCorrespondingauthor:XUXianfa(E-mail:xuxianfa@hotmail.com)

Objective：To explore the effect of total parathyroidectomy with sternocleidomastoid autotransplantation of the parathyroid tissue for treating patients with secondary hyperparathyroidism (SHPT). Methodology：Thirty two patients with SHPT treated in the department of Otolaryngology & Head and Neck Surgery of Civil Aviation General Hospital between September 2009 and February 2013 were retrospectively reviewed. All patients had undergone the dissection of central compartment plus supra anterior mediastinum with parathyroid autograft transplantation in the sternocleidomastoid. The efficacy of the operation by comparing serum intact parathyroid hormone (iPTH), serum-ionized calcium, phosphorus, hemoglobin before and after operation were evaluated. Results：In our research, a total of 121 parathyroid glands was removed, of which 108 from tracheoesophageal groove, 9 from superior mediastinum including thymus, 4 from thyroid parenchyma. The successive rate of our primary surgery was 100%.The bone pain, skin itch, muscle weakness, restless leg symptoms and poor sleep quality were significantly alleviated within half one year after the operation. Compared with the preoperation, the levels of serum iPTH (1 492.9±1 170.70vs80.62±81.28 pg/ml), serum calium (2.39±0.22vs2.15±0.33 mmol/L), serum phosphorus (2.25±0.60vs1.09±0.38 mmol/L) and calcium phosphorus product (67.12±20.35vs28.63±10.19 mg/dl) were decreased significantly in half one year after operation, with statistically significant difference (P<0.01). The levels of hemoglobin wee increased from 109.60±16.17 to 118.45±11.88 g/L in half a year after operation, hematocrit were increased from 34.01%±5.25% to 37.16%±3.42% in half a year after operation, with statistically significant difference (P<0.05). Conclusion：Total parathyroidectomy by dissection of central compartment and supra anterior mediastinum with sternocleidomastoid autotransplantation was a beneficial and safe surgical procedure for patients on chronic dialysis with uncontrollable SHPT.

chronic kidney disease secondary hyperparathyroidism surgery

北京大學(xué)民航臨床醫(yī)學(xué)院 民航總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科(北京，100123)

徐先發(fā)(E-mail：xuxianfa@hotmail.com)

2015-01-19

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