移植腎抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)的診治新進(jìn)展

李 雪 綜述 文吉秋 審校

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·腎臟移植·

移植腎抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)的診治新進(jìn)展

李 雪 綜述 文吉秋 審校

腎移植是終末期腎病有效的治療手段之一，但抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)(ABMR)是影響移植腎預(yù)后的最嚴(yán)重最危險(xiǎn)的因素。以往ABMR是以C4d在移植腎腎小管周圍毛細(xì)血管(PTC)沉積作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，最近提出了C4d陰性的ABMR，使得ABMR檢出率大大提高。影響ABMR預(yù)后的危險(xiǎn)因素包括C4d在移植腎PTC沉積、供者特異性抗體(DSA)、與補(bǔ)體結(jié)合的DSA及亞臨床ABMR。ABMR的治療策略主要是清除預(yù)存抗體和抑制新抗體的產(chǎn)生，抑制新抗體產(chǎn)生的治療包括使用抗CD20單克隆抗體、硼替佐米、抗C5a單克隆抗體等方法。

腎移植 抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng) 診斷 治療

隨著配型技術(shù)的提高和免疫抑制劑的發(fā)展，近十年來，移植腎的一年存活率得到了顯著提高，但移植腎的長(zhǎng)期存活率并未得到明顯改善[1]。抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)(ABMR)是影響移植腎遠(yuǎn)期預(yù)后的首要因素[2]。最近隨著對(duì)ABMR研究深入，在診斷方法、檢測(cè)抗體技術(shù)、預(yù)后影響因素的研究均有新的進(jìn)展。而在治療上，隨著對(duì)其機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)，也有很多新藥出現(xiàn)。本文就ABMR的診療進(jìn)展做一綜述。

ABMR的發(fā)病機(jī)制

ABMR的細(xì)胞和分子機(jī)制仍有待闡明，目前認(rèn)為B細(xì)胞和漿細(xì)胞活化產(chǎn)生供者特異性抗體(DSA)，后者與內(nèi)皮細(xì)胞上的人類白細(xì)胞抗原(HLA)或非HLA分子結(jié)合造成內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是ABMR的主要機(jī)制[3]。

抗體與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，通過補(bǔ)體依賴與非補(bǔ)體依賴途徑募集自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、多形核中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，從而導(dǎo)致毛細(xì)血管炎和組織損傷[3](圖1)。急性ABMR(aABMR)在形態(tài)學(xué)上主要表現(xiàn)為血小板聚集、血栓性微血管病(TMA)和中性粒細(xì)胞聚集，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞壞死和急性移植腎功能不全。慢性ABMR(cABMR)源于反復(fù)的微血栓形成和炎性改變，表現(xiàn)為移植腎腎小球病(TG)和移植腎功能下降[4]。除了直接由抗體導(dǎo)致的病理改變，B細(xì)胞和漿細(xì)胞也參與排斥和免疫耐受。

圖1 抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制[3]MHC：主要組織相容性復(fù)合體；ADCC：抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用;NK細(xì)胞:自然殺傷細(xì)胞

ABMR的診斷標(biāo)準(zhǔn)

早期對(duì)ABMR的診斷主要強(qiáng)調(diào)兩個(gè)方面：管周毛細(xì)血管炎、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和新出現(xiàn)的HLA Ⅰ類抗體[5]。1993年，F(xiàn)eucht等[6]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體C4被激活后的終末裂解產(chǎn)物C4d可特異沉積于腎小管周圍毛細(xì)血管(PTC)內(nèi)皮，并被認(rèn)為是aABMR的特異性標(biāo)志物。直到2003年Banff會(huì)議根據(jù)臨床病理和免疫學(xué)發(fā)現(xiàn)，對(duì)細(xì)胞性排斥(TCMR)和ABMR進(jìn)行了明確地區(qū)分[7]。2013年的Banff會(huì)議進(jìn)一步明確了ABMR的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括血清中存在DSA，DSA與血管內(nèi)皮相互作用，最終導(dǎo)致組織損傷。值得注意的是，C4d不再作為ABMR診斷的必要條件(表1)[8]。

表1 ABMR的分類標(biāo)準(zhǔn)(Banff 2013)

ABMR：抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)；ENDAT：內(nèi)皮激活和損傷轉(zhuǎn)錄；cg：Banff慢性腎小球病分?jǐn)?shù)；g：Banff腎小球炎分?jǐn)?shù)；v：Banff血管炎分?jǐn)?shù)；ptc：腎小管周圍毛細(xì)血管

C4d與ABMR C4d是補(bǔ)體C4活化的裂解產(chǎn)物，是通過不同的補(bǔ)體激活途徑裂解產(chǎn)生的補(bǔ)體片段，可與血管內(nèi)皮細(xì)胞和基膜結(jié)合。C4d可穩(wěn)定保持?jǐn)?shù)小時(shí)至數(shù)月，一直以來被認(rèn)為是ABMR重要的標(biāo)志物[9]。但C4d診斷ABMR的敏感度很低，其表達(dá)與PTC的密度呈正比[9]。因此，近年來很多研究提出了C4d陰性ABMR的概念。Loupy等[10]研究發(fā)現(xiàn)，55%的C4d陰性ABMR存在管周毛細(xì)血管炎，Einecke等[2]發(fā)現(xiàn)63%的晚期移植腎失功可能與ABMR有關(guān)，而其中很多為C4d陰性。總之，在缺血的組織，如急性腎小管損傷(ATN)和移植腎延遲恢復(fù)(DGF)的組織中很少見C4d沉積。雖然C4d診斷ABMR敏感度差，假陽性率較高，但其仍是ABMR的重要標(biāo)記物。血清DSA與C4d呈現(xiàn)很好的相關(guān)性，而C4d陽性是移植腎丟失的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

DSA與ABMR 器官移植體液免疫理論的建立與抗體檢測(cè)的技術(shù)息息相關(guān)。1914年染料排除試驗(yàn)的建立使人類最早發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞毒抗體[11]。50年后的Terasaki等[11]建立了微量淋巴毒檢測(cè)方法證實(shí)了血清中存在HLA抗體。

1987年，Bjorkman等[12]在鑒定HLA分子結(jié)構(gòu)方面做出了重大突破。有了這樣的基礎(chǔ)，通過重組細(xì)胞株可獲得單一抗原特異性，并由此促成了Luminex單一抗原微珠檢測(cè)技術(shù)的誕生，進(jìn)而精確地檢測(cè)出抗體的特異性，包括針對(duì)供者的抗體，即DSA[13]。DSA可直接針對(duì)HLA或其他內(nèi)皮細(xì)胞抗原，目前已成為ABMR的診斷的必要條件[14]。一項(xiàng)系統(tǒng)性分析表明，移植前預(yù)存的DSA使急性排斥的風(fēng)險(xiǎn)升高2倍，使移植腎失功的風(fēng)險(xiǎn)升高75%[15]。體外研究證實(shí)HLA I類抗體可通過補(bǔ)體依賴和非補(bǔ)體依賴途徑激活的損傷內(nèi)皮細(xì)胞[16]。值得注意的是，并非所有的DSA均可與補(bǔ)體結(jié)合并引起ABMR，有些病理表現(xiàn)為毛細(xì)血管炎及C4d陽性的病例并未檢測(cè)到DSA，實(shí)際上，大多數(shù)DSA陽性的患者移植腎功能正常，與DSA陰性的患者長(zhǎng)期存活率相當(dāng)[17]。

TG與ABMR TG是慢性移植腎損傷的一種特殊病理改變，主要表現(xiàn)微循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞的反復(fù)損傷和重塑。典型的TG光鏡下可見腎小球外周袢雙軌樣改變,腎小球系膜基質(zhì)增多，電鏡下可見外周袢腎小球基膜分層，伴有內(nèi)皮腫脹和內(nèi)皮窗孔的消失，免疫熒光染色無明顯免疫復(fù)合物的沉積；早期的TG主要依靠電鏡診斷，電鏡下腎小球外周袢基膜分層，內(nèi)皮腫脹和內(nèi)皮窗孔的消失[18]。HLA Ⅱ類抗體是導(dǎo)致TG的主要原因，一些研究認(rèn)為，自身抗體、丙型肝炎病毒抗體等因素也可導(dǎo)致TG樣改變[19]，診斷時(shí)應(yīng)注意鑒別?？傊?，cABMR是誘發(fā)TG的主要原因，與TG關(guān)系密切。

影響ABMR預(yù)后的危險(xiǎn)因素

急性和慢性ABMR均與移植腎的預(yù)后不良相關(guān)，既往出現(xiàn)aABMR的患者再發(fā)排斥反應(yīng)和出現(xiàn)cABMR的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而曾經(jīng)診斷為cABMR的患者移植腎丟失的風(fēng)險(xiǎn)也顯著提高。即使如此，并非所有的ABMR預(yù)后均差，一些ABMR患者在治療后移植腎功能可長(zhǎng)期穩(wěn)定。以下我們綜述影響ABMR預(yù)后的危險(xiǎn)因素，包括C4d、DSA、與補(bǔ)體結(jié)合的DSA及亞臨床ABMR。

C4d 對(duì)于aABMR，C4d是再次出現(xiàn)排斥、發(fā)展為cABMR和移植腎失功的獨(dú)立的生物標(biāo)志物。Djamali等[20]對(duì)致敏受者移植腎血液開放后的零點(diǎn)活檢標(biāo)本進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，局灶C4d沉積對(duì)之后的ABMR有預(yù)測(cè)價(jià)值；Loupy等[10]發(fā)現(xiàn)彌漫和局灶的C4d沉積患者的微血管炎癥無明顯差別。而術(shù)后3個(gè)月常規(guī)活檢時(shí)出現(xiàn)微血管炎癥和HLA Ⅱ類的DSA的患者之后cABMR的發(fā)病率是對(duì)照組的4倍。

C4d和內(nèi)皮細(xì)胞損傷同樣是cABMR預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。Gaston等[21]對(duì)173例腎移植10年以上受者影響預(yù)后的因素進(jìn)行分析，試圖對(duì)導(dǎo)致其移植腎功能不全的原因進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者存在抗體介導(dǎo)的相關(guān)損傷(C4d或DSA)，且C4d是影響后期移植腎預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其他研究也證實(shí)局灶或彌漫的C4d沉積與cABMR移植物丟失有關(guān)[22]。

DSA及與補(bǔ)體結(jié)合的DSA(C1q-DSA、C3d-DSA) 預(yù)存的和新產(chǎn)生的抗體都會(huì)對(duì)移植腎的生存率產(chǎn)生影響。這些抗體可針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞上的HLA和非HLA分子，包括MICA和血管緊張素Ⅰ類受體。2011年Banff會(huì)議將aABMR分為兩型，Ⅰ型主要見于術(shù)前預(yù)存抗體的患者，排斥主要發(fā)生于術(shù)后早期；Ⅱ型主要見于術(shù)后后期新出現(xiàn)DSA的患者，目前認(rèn)為主要與免疫抑制不足和患者依從性差有關(guān)。由于Ⅱ型抗體主要見于術(shù)后晚期的ABMR，因此，與Ⅰ型相比，Ⅱ型抗體與移植腎失功密切相關(guān)。

DSA的臨床意義與其平均熒光強(qiáng)度(MFI)相關(guān)，也與其與補(bǔ)體結(jié)合的能力相關(guān)。最近的研究表明，與C1q結(jié)合的DSA(C1q-DSA)是移植腎失功的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。C1q是構(gòu)成補(bǔ)體C1的一個(gè)重要成分，由6個(gè)相同的亞單位組成對(duì)稱的六聚體，當(dāng)兩個(gè)以上的C1q與免疫復(fù)合物中的IgM或IgG的Fc段結(jié)合后，C1q構(gòu)型發(fā)生改變，啟動(dòng)補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑。Loupy等[23]根據(jù)DSA(+/-)，DSA-C1q(+/-)，MFI值(是否>6 000)將1 016例腎移植受者分為5組并觀察其預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與DSA的MFI值相比，C1q-DSA的意義更大。在其他實(shí)體器官移植中(如心臟移植)也可見相似的現(xiàn)象。這些研究也表明由DSA導(dǎo)致的補(bǔ)體級(jí)聯(lián)激活是ABMR發(fā)展的主要機(jī)制，而并非所有的DSA均可結(jié)合并激活補(bǔ)體系統(tǒng)。法國(guó)Sicard等[24]探索應(yīng)用DSA與補(bǔ)體C3d結(jié)合能力(C3d-DSA)來評(píng)價(jià)移植腎失功的風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)C3d-DSA是強(qiáng)烈的獨(dú)立預(yù)示移植腎失功因子，且較C1q-DSA評(píng)價(jià)指標(biāo)更佳，對(duì)AMR患者更能準(zhǔn)確預(yù)示移植腎失功。

亞臨床ABMR 亞臨床ABMR的診斷需要符合兩點(diǎn)，一是移植腎功能正常，二是滿足ABMR診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前研究表明亞臨床排斥也是影響移植腎預(yù)后的重要因素。Loupy等[23]對(duì)54例術(shù)前存在DSA的腎移植受者進(jìn)行了觀察，在術(shù)后3個(gè)月的常規(guī)活檢中，17例受者診斷為亞臨床排斥反應(yīng)；在術(shù)后一年重復(fù)腎活檢時(shí)，亞臨床排斥的受者間質(zhì)纖維化/腎小管萎縮(IFTA)程度和TG的發(fā)生率均較對(duì)照組高。因此，我們認(rèn)為對(duì)于高?；颊?如術(shù)前或術(shù)后檢測(cè)到DSA、CDC陽性)，常規(guī)活檢是必要的。而對(duì)于亞臨床ABMR的受者，有必要進(jìn)行積極的干預(yù)。

ABMR的治療

目前認(rèn)為之前所謂的“耐激素排斥反應(yīng)”即ABMR；激素主要通過殺傷和調(diào)節(jié)T細(xì)胞治療排斥反應(yīng)，對(duì)TCMR效果較好，而其治療ABMR的有效率只有15%～30%[14]?？剐叵偌?xì)胞免疫球蛋白(ATG)可誘導(dǎo)B細(xì)胞和漿細(xì)胞的凋亡[25]，但其單獨(dú)治療ABMR效果不佳。ABMR的治療策略主要是清除預(yù)存抗體和抑制新抗體的產(chǎn)生。傳統(tǒng)的清除預(yù)存抗體的方法包括血漿置換/免疫吸附(PE/IA)和靜脈用人免疫球蛋白(IVIG)，而隨著對(duì)B細(xì)胞和補(bǔ)體系統(tǒng)的深入研究，近年來針對(duì)ABMR的治療出現(xiàn)了一些新的藥物，包括利妥昔單抗、硼替佐米、依庫麗單抗(eculizumab)等。上述藥物單獨(dú)或聯(lián)合使用，對(duì)ABMR的預(yù)防和治療提供了新的思路(圖2)。

圖2 ABMR的治療[3]ABMR：抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)；APC：抗原提呈細(xì)胞；ATG：抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白；IVIG：靜脈用人免疫球蛋白；PE/IA：血漿置換/免疫吸附;DC: 樹突狀細(xì)胞

PE/IA PE/IA可快速清除抗體，是治療aABMR的重要手段[26]。但治療結(jié)束后血漿抗體濃度發(fā)生反跳，故PE/IA并非病因性治療，只是比藥物更迅速、有效地降低抗體的濃度，終止由此導(dǎo)致的組織損害，使疾病暫時(shí)得到控制。

IVIG IVIG對(duì)B細(xì)胞和T細(xì)胞均有免疫調(diào)節(jié)作用，因此也常應(yīng)用于高敏腎移植患者術(shù)前的脫敏治療。IVIG還可以誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡并調(diào)節(jié)B細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，大劑量IVIG可與DSA結(jié)合并減輕DSA導(dǎo)致的移植腎損傷[26]。

雖然改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)推薦IVIG作為aABMR的治療方案[27]，目前仍缺少IVIG的隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)。多項(xiàng)回顧性研究證實(shí)IVIG治療aABMR的有效率為50%～90%，而各項(xiàng)研究使用的IVIG的劑量也各有不同，也有IVIG與PP或激素聯(lián)合使用的報(bào)道。

IVIG的半衰期為3～4周。輸液反應(yīng)一般在30 min內(nèi)出現(xiàn)，可調(diào)整輸液速度，一般無需特殊處理。罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要包括血栓形成、溶血性貧血、急性腎衰竭和化膿性腦膜炎。

利妥昔單抗 利妥昔單抗是抗CD20人鼠嵌合抗體，早期主要用于非霍奇金淋巴瘤和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。CD20表達(dá)于正常的初始B細(xì)胞與成熟B細(xì)胞，但不表達(dá)于干細(xì)胞、前B細(xì)胞、漿細(xì)胞。利妥昔單抗主要通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用導(dǎo)致細(xì)胞溶解。

目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)利妥昔單抗聯(lián)合血漿置換、激素或(和)IVIG對(duì)體液排斥治療有效[28-29]。Faguer等[28]觀察利妥昔單抗(不聯(lián)合PP或IVIG)對(duì)8例aABMR患者的治療效果，10月后僅有2例移植腎失功[28]。Mulley等[29]對(duì)8例aABMR的患者進(jìn)行4周的利妥昔單抗聯(lián)合PP及IVIG的治療，治療21月后移植腎存活率為100%。盡管如此，目前進(jìn)行的利妥昔單抗對(duì)ABMR治療的研究多為觀察性研究及個(gè)案報(bào)道，且使用的治療方案各異，其有效性尚待隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

感染是利妥昔單抗最常見的并發(fā)癥，可見于半數(shù)的患者，包括巨細(xì)胞病毒、帶狀皰疹、多瘤病毒及真菌感染[28-29]。有報(bào)道利妥昔單抗可激活乙肝病毒的復(fù)制，因此建議乙肝核心抗體陽性的患者定期監(jiān)測(cè)血清乙肝病毒的復(fù)制情況。利妥昔單抗使用一年內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加，且不適合活疫苗的接種[30]。另有報(bào)道利妥昔單抗可出現(xiàn)致命的注射反應(yīng)[30]，常見于首次注射的30～100 min；因此，建議使用對(duì)乙酰氨基酚和抗組胺藥作為預(yù)防用藥。

硼替佐米 硼替佐米是高選擇性蛋白酶體抑制劑，可特異性清除體內(nèi)活化的漿細(xì)胞，主要批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤患者的治療。由于漿細(xì)胞是產(chǎn)生抗體的主要細(xì)胞，2008年，Everly等[31]最早嘗試硼替佐米用于ABMR的臨床治療，取得了良好的效果。之后又有多項(xiàng)應(yīng)用硼替佐米成功治療ABMR的個(gè)案報(bào)道[32-33]?？偟膩碚f，85%～100%的患者可出現(xiàn)抗體平均熒光強(qiáng)度(MFI)值的下降，在血清肌酐<265.2 μmol/L或尿蛋白定量<1g/24h的患者中效果更佳[32]。另外，藥物使用的時(shí)間對(duì)效果也有影響，早期的ABMR(腎移植術(shù)后半年之內(nèi))對(duì)硼替佐米的反應(yīng)更好[33]。

硼替佐米的副作用基本是可控且可逆的，最常見的有胃腸道毒性、低血壓、周圍神經(jīng)病變等。硼替佐米可導(dǎo)致骨髓抑制，血小板減少癥的發(fā)生率高達(dá)32%，有些患者血小板數(shù)量可下降60%。但上述副作用在用藥后10d內(nèi)均可緩解。另外，由于硼替佐米主要通過細(xì)胞色素P450代謝，因此對(duì)于肝臟功能不全的患者需要調(diào)整藥物劑量。

依庫麗單抗和TNT003 依庫麗單抗和TNT003是針對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的單克隆抗體。依庫麗單抗是一種直接作用于補(bǔ)體蛋白C5的人源單克隆抗體，可以阻止補(bǔ)體終末復(fù)合物的活化，最終抑制膜攻擊復(fù)合物C5b-9的形成，在難治性ABMR及cABMR治療中已有短期成功的報(bào)道[34]。TNT003 一種新型抗補(bǔ)體C1s的單克隆抗體，可抑制由抗HLA-Ⅰ類和Ⅱ類抗體誘導(dǎo)的補(bǔ)體活化，阻止補(bǔ)體經(jīng)典途徑的激活，減少HLA-I類和Ⅱ類抗體誘導(dǎo)的C3d沉積，阻斷補(bǔ)體在內(nèi)皮細(xì)胞的沉積以及補(bǔ)體分裂產(chǎn)物形成。TNT003的研究尚處于體外研究階段，其有效性有待進(jìn)一步試驗(yàn)證實(shí)[35]。

小結(jié)：ABMR是影響移植腎遠(yuǎn)期預(yù)后的首要因素，其診斷標(biāo)準(zhǔn)包括血清中存在DSA，DSA與血管內(nèi)皮相互作用，最終導(dǎo)致組織損傷。影響ABMR患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素包括C4d、DSA、與補(bǔ)體結(jié)合的DSA及亞臨床ABMR。ABMR的治療策略主要是清除預(yù)存抗體和抑制新抗體的產(chǎn)生，近年來出現(xiàn)了一些針對(duì)ABMR的新藥，為治療提供了新的思路，但其療效仍有待大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

1 Lamb KE，Lodhi S，Meier-Kriesche HU.Long-term renal allograft survival in the United States：a critical reappraisal.Am J Transplant,2011,11(3):450-462.

2 Einecke G，Sis B，Reeve J，et al.Antibody-mediated microcirculation injury is the major cause of late kidney transplant failure.Am J Transplant,2009,9(11):2520-2531.

3 Farkash EA，Colvin RB.Diagnostic challenges in chronic antibody-mediated rejection.Nat Rev Nephrol,2012,8(5):255-257.

4 Drachenberg CB，Papadimitriou JC.Endothelial injury in renal antibody-mediated allograft rejection：a schematic view based on pathogenesis.Transplantation,2013,95(9):1073-1083.

5 Halloran PF，Wadgymar A，Ritchie S，et al.The significance of the anti-class I antibody response.I.Clinical and pathologic features of anti-class I-mediated rejection.Transplantation,1990,49(1):85-91.

6 Feucht HE,Schneeberger H,Hillebrand G,et al.Capillary deposition of C4d complement fragment and early renal graft loss.Kidney Int,1993,43(6):1333-1338.

7 Racusen LC，Halloran PF，Solez K.Banff 2003 meeting report：new diagnostic insights and standards.Am J Transplant,2004,4(10):1562-1566.

8 Haas M，Sis B，Racusen LC，et al.Banff 2013 meeting report：inclusion of c4d-negative antibody-mediated rejection and antibody-associated arterial lesions.Am J Transplant,2014,14(2):272-283.

9 Cohen D，Colvin RB，Daha MR，et al.Pros and cons for C4d as a biomarker.Kidney Int,2012,81(7):628-639.

10 Loupy A，Hill GS，Suberbielle C，et al.Significance of C4d Banff scores in early protocol biopsies of kidney transplant recipients with preformed donor-specific antibodies(DSA).Am J Transplant,2011,11(1):56-65.

11 Terasaki PI，Ozawa M.Predicting kidney graft failure by HLA antibodies：a prospective trial.Am J Transplant,2004,4(3):438-443.

12 Bjorkman PJ，Saper MA，Samraoui B，et al.Structure of the human class I histocompatibility antigen，HLA-A2.Nature,1987,329(6139):506-512.

13 Testi M，Andreani M.Luminex-Based Methods in High-Resolution HLA Typing.Methods Mol Biol,2015,1310:231-245.

14 Mengel M，Sis B，Haas M， et al.Banff 2011 Meeting report：new concepts in antibody-mediated rejection.Am J Transplant,2012,12(3):563-570.

15 Mohan S，Palanisamy A，Tsapepas D，et al.Donor-specific antibodies adversely affect kidney allograft outcomes.J Am Soc Nephrol,2012,23(12):2061-2071.

16 Zhang X，Reed EF.Effect of antibodies on endothelium.Am J Transplant,2009,9(11):2459-2465.

17 Wiebe C，Gibson IW，Blydt-Hansen TD，et al.Evolution and clinical pathologic correlations of de novo donor-specific HLA antibody post kidney transplant.Am J Transplant,2012,12(5):1157-1167.

18 Husain S，Sis B.Advances in the understanding of transplant glomerulopathy.Am J Kidney Dis,2013,62(2):352-363.

19 Baid-Agrawal S，F(xiàn)arris AB 3rd，Pascual M，et al.Overlapping pathways to transplant glomerulopathy：chronic humoral rejection，hepatitis C infection，and thrombotic microangiopathy.Kidney Int,2011,80(8):879-885.

20 Djamali A，Muth BL，Ellis TM，et al.Increased C4d in post-reperfusion biopsies and increased donor specific antibodies at one-week post transplant are risk factors for acute rejection in mild to moderately sensitized kidney transplant recipients.Kidney Int,2013,83(6):1185-1192.

21 Gaston RS，Cecka JM，Kasiske BL，et al.Evidence for antibody-mediated injury as a major determinant of late kidney allograft failure.Transplantation,2010,90(1):68-74.

22 Kedainis RL，Koch MJ，Brennan DC，et al.Focal C4d+ in renal allografts is associated with the presence of donor-specific antibodies and decreased allograft survival.Am J Transplant,2009,9(4):812-819.

23 Loupy A，Lefaucheur C，Vernerey D，et al.Complement-binding anti-HLA antibodies and kidney-allograft survival.N Engl J Med,2013,369(13):1215-1226.

24 Sicard A，Ducreux S，Rabeyrin M，et al.Detection of C3d-binding donor-specific anti-HLA antibodies at diagnosis of humoral rejection predicts renal graft loss.J Am Soc Nephrol,2015,26(2):457-467.

25 Zand MS，Vo T，Huggins J，et al.Polyclonal rabbit antithymocyte globulin triggers B-cell and plasma cell apoptosis by multiple pathways.Transplantation,2005,79(11):1507-1515.

26 White NB，Greenstein SM，Cantafio AW，et al.Successful rescue therapy with plasmapheresis and intravenous immunoglobulin for acute humoral renal transplant rejection.Transplantation,2004,78(5):772-774.

27 Kidney Disease：Improving Global Outcomes(KDIGO) Transplant Work Group.KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients.Am J Transplant,2009,9(Suppl 3):S1-155.

28 Faguer S，Kamar N，Guilbeaud-Frugier C，et al.Rituximab therapy for acute humoral rejection after kidney transplantation.Transplantation,2007,83(9):1277-1280.

29 Mulley WR，Hudson FJ，Tait BD，et al.A single low-fixed dose of rituximab to salvage renal transplants from refractory antibody-mediated rejection.Transplantation,2009,87(2):286-289.

30 Kaposztas Z，Podder H，Mauiyyedi S，et al.Impact of rituximab therapy for treatment of acute humoral rejection.Clin Transplant,2009,23(1):63-73.

31 Everly MJ，Everly JJ，Susskind B，et al.Bortezomib provides effective therapy for antibody- and cell-mediated acute rejection.Transplantation,2008,86(12):1754-1761.

32 Flechner SM，F(xiàn)atica R，Askar M，et al.The role of proteasome inhibition with bortezomib in the treatment of antibody-mediated rejection after kidney-only or kidney-combined organ transplantation.Transplantation,2010,90(12):1486-1492.

33 Walsh RC，Brailey P，Girnita A，et al.Early and late acute antibody-mediated rejection differ immunologically and in response to proteasome inhibition.Transplantation,2011,91(11):1218-1226.

34 Chehade H，Rotman S，Matter M，et al.Eculizumab to treat antibody-mediated rejection in a 7-year-old kidney transplant recipient.Pediatrics,2015,135(2):e551-555.

35 Thomas KA，Valenzuela NM，Gjertson D，et al.An Anti-C1s Monoclonal，TNT003，Inhibits Complement Activation Induced by Antibodies Against HLA.Am J Transplant,2015,15(8):2037-2049.

(本文編輯 心 平)

Antibody-mediated rejection in kidney transplantation: diagnosis and management

LIXue，WENJiqiu

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016,China

Kidney transplant is the preferred treatment of end-stage renal disease. One of the most challenging aspects of kidney transplant is the prevention and treatment of antibody-mediated rejection (ABMR), which is one of the main causes of graft dysfunction and early graft loss. Improved understanding of the roles of acute and chronic ABMR has evolved in recent years following major progress in the technical ability to detect and quantify recipient anti-HLA antibody production. Despite its prevalence and clinical significance, few well-studied treatment options have been proposed. Currently, plasmapheresis with or without immunoabsorption, high-dose intravenous immunoglobulin, rituximab, bortezomib and eculizumab have been proposed in the treatment of ABMR individually or in various combinations. Robust clinical trials are urgently needed to address this major cause of allograft loss. This review will summarize the current knowledge of the pathophysiology, diagnosis, and management of ABMR.

renal transplantation antibody-mediated rejection diagnosis treatment

國(guó)家自然科學(xué)基金(81570681)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京,210016)

2015-08-28