克唑替尼治療EML4-ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌化療后進(jìn)展1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

武勇輝 張健 吳偉彬

(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院嶺南醫(yī)院心胸外科 廣東 廣州 510000)

克唑替尼治療EML4-ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌化療后進(jìn)展1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

武勇輝 張健 吳偉彬

(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院嶺南醫(yī)院心胸外科 廣東 廣州 510000)

目的：探討克唑替尼治療EML4-ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌化療后進(jìn)展的臨床效果。方法：回顧分析我院收治的1例EML4-ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者，經(jīng)規(guī)律化療后腫瘤進(jìn)展，后改口服克唑替尼行靶向治療，觀察及評估克唑替尼的臨床效果，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果：患者經(jīng)規(guī)律化療后腫瘤進(jìn)展并出現(xiàn)大量胸腔積液，患者不能耐受化療，口服克唑替尼1月后復(fù)查腫物明顯減小，胸腔積液顯著減少，后繼續(xù)規(guī)律服藥及定期復(fù)查，腫物及胸腔積液均較前好轉(zhuǎn)。結(jié)論：非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)常規(guī)行EML4-ALK檢測，陽性患者服用克唑替尼可作為化療進(jìn)展后的首選方法。

克唑替尼;EML4-ALK陽性;晚期;非小細(xì)胞肺癌

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率及死亡率均居癌癥之首，且其發(fā)病率及死亡率并呈逐年上升的趨勢，其中非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌的80%左右，5年生存率僅約10% -15%［1］。由于肺癌發(fā)病隱匿，初期無癥狀，大多數(shù)患者初診時(shí)，已處于晚期而失去手術(shù)機(jī)會，傳統(tǒng)的化療對患者的傷害較大，且療效已達(dá)平臺期，多次化療后患者未獲得益處。隨著腫瘤發(fā)病機(jī)制及分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，越來越多的分子靶向藥物應(yīng)用于晚期肺癌患者，其療效顯而易見。2011年8月26日美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的克唑替尼治療間變性淋巴激酶(ALK)基因陽性表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，對肺癌治療效果有里程碑的作用［2］。

1.臨床資料

1.1 一般資料

患者，女性，45歲，因"胸悶、氣促4月，咳嗽咳痰1月余"入院。入院后血常規(guī)、生化、凝血、腫瘤指標(biāo)等大致正常。胸部CT示∶左肺腫物，考慮周圍性肺癌伴胸膜轉(zhuǎn)移，左側(cè)胸腔積液。全身骨掃描、頭顱MR、腹部及腎上腺彩超未見轉(zhuǎn)移?；颊邿o頭暈、頭疼，無咳血絲痰，無腹脹、腹痛、腹瀉。既往體檢，無高血壓、糖尿病病史。無放射物接觸史;無吸煙史;無飲酒史;家族史無特殊。

1.2 治療方法和病理結(jié)果

入院后給予患者行胸腔穿刺置管引流術(shù)，胸水送常規(guī)病理，未見癌細(xì)胞，完善術(shù)前檢查后在雙腔氣管插管靜吸復(fù)合麻醉下行左肺腫物及胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)活檢術(shù)，術(shù)中探查見左肺腫物，伴肺表面及壁胸膜多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。后行穿刺活檢腫瘤數(shù)針及取胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)個(gè)。術(shù)中冰凍均為∶考慮肺腺癌，具體待石蠟切片。術(shù)后病理為∶低分化腺癌，免疫組化結(jié)果為∶CK7(+)，TTF-1(+)，CK(+)，Ki67(平均5%，灶性10%)，CK5/6 (-)，P63(-)，MC(-)，CR(-)，EGFR(+)，VEGF(+)?；驒z測示∶EGFR未見基因突變，EML4-ALK基因陽性。后予患者規(guī)律行"培美曲塞二鈉(普來樂)+順鉑"方案化療6療程，每2次療程后行胸部CT檢查，評估化療療效，腫物均處于部分緩解或穩(wěn)定狀態(tài)。化療完成后定期復(fù)查及隨訪，2月后患者再次訴胸悶、氣短、氣促，活動時(shí)明顯加重，復(fù)查胸部CT示腫瘤及胸腔積液均較前進(jìn)展，考慮患者不能耐受化療，后改口服克唑替尼行靶向治療，定期復(fù)查及隨訪。

2.結(jié)果

化療間期評估療效為部分緩解或穩(wěn)定，完成6次化療后，患者定期復(fù)查及隨訪，2月后患者再次訴胸悶、氣短、氣促，活動時(shí)明顯加重，復(fù)查胸部CT示∶左肺癌并左肺及左側(cè)胸膜多發(fā)轉(zhuǎn)移均較前增大、增多;胸腔積液較前增多;考慮患者不能耐受化療，后改口服克唑替尼靶向治療，250mg/ d，bid，服藥間期患者出現(xiàn)少許的皮疹及咽喉部疼痛，對癥治療后均可緩解。服藥1周后患者胸悶、氣短、氣促癥狀明顯改善，1月后復(fù)查胸部CT示∶左肺癌并左肺及左側(cè)胸膜多發(fā)轉(zhuǎn)移，均較前縮小，左側(cè)胸腔積液明顯減少。后規(guī)律服藥及定期復(fù)查，效果均較前好轉(zhuǎn)。

圖1∶患者經(jīng)規(guī)律化療6次后復(fù)查胸部CT。圖2∶患者化療完成后，隨訪2月后出現(xiàn)胸腔積液較前明顯增多。圖3∶患者服用克唑替尼1月后復(fù)查胸部CT，可見胸腔積液較前明顯吸收。

3.討論

NSCLC約占肺癌總數(shù)的80%左右，且絕大多患者確診時(shí)已處于晚期，失去手術(shù)機(jī)會。因此，分子靶向治療是繼化療、放療等治療晚期非小細(xì)胞肺癌又一重要手段。代表藥物克唑替尼(crizotinib)是NSCLC領(lǐng)域繼EGFR-TKI之后又一重要的靶向治療藥物，其靶點(diǎn)蛋白主要是∶ALK、MET及ROS1，是競爭性ATP抑制劑，其同c-Met、ALK及ROS1的親和力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于ATP，可競爭性抑制ATP與上述靶蛋白結(jié)合，阻斷下游信號通路的激活，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長［2］。

在非小細(xì)胞肺癌的患者中，ALK重排的陽性率約為3-5%［3］，在腺癌、從未吸煙或少量吸煙的患者中，EML4-ALK融合機(jī)率較高，且與ALK陰性的非小細(xì)胞肺癌患者相比，陽性患者的年齡相對較輕。

克唑替尼通過抑制ALK基因從而發(fā)揮遏制腫瘤的生長，是第一個(gè)針對間變性淋巴激酶(ALK)進(jìn)行靶向治療的藥物，對所有非小細(xì)胞性肺癌患者，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行ALK檢測，尤其是腺癌患者，為局部晚期或轉(zhuǎn)移性晚期非小細(xì)胞肺癌提供靶向治療的可能，目前推薦ALK檢測的方法有免疫組織化學(xué)法(IHC)，熒光原位雜交法(FISH)和反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)法(RT -PCR)［4］。

歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會推薦ALK陽性NSCLC一線治療首選克唑替尼，但沒有研究表明一線克唑替尼治療效果優(yōu)于化療。有研究表明∶克唑替尼在晚期非小細(xì)胞ALK陽性肺癌患者二線治療中，客觀緩解率可高達(dá)60%，中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)可長達(dá)9.7個(gè)月，半年及一年的生存率分別為87.9%及74.8%［5］;而單藥化療在總?cè)巳褐械挠行什蛔?0%，中位PFS僅為2-3個(gè)月，克唑替尼療效明顯優(yōu)于化療組。克唑替尼靶向治療組中，患者的常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐，腹瀉、便秘、咽喉部疼痛，皮疹等，患者可均耐受或停藥后癥狀均可以改善。經(jīng)多次化療后患者二線再次化療常出現(xiàn)三四級血液學(xué)毒性，嚴(yán)重的惡心、嘔吐等副反應(yīng)，相比克唑替尼副反應(yīng)明顯增多嚴(yán)重。且大多數(shù)患者不能再次耐受化療，化療后反而增加致死率。Shaw等學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，對于ALK陽性發(fā)生重排的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，二線使用克唑替尼治療效果優(yōu)于化療，克唑替尼癥狀改善及生活質(zhì)量提高優(yōu)于化療組。

克唑替尼是治療ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌一項(xiàng)重大突破，目前沒有報(bào)道一線治療效果優(yōu)于化療，但是二線治療有效率高，PFS明顯優(yōu)于化療組，且患者的副反應(yīng)小，但是治療有效的患者通常在用藥1年左右就會發(fā)生耐藥，所以，探索克唑替尼是否一線用藥、耐藥機(jī)制及如何克服克唑替尼耐藥有待進(jìn)一步研究及探索。

［1］Travis WD，Brambilla E，Muller-Hermelink HK.Pathology and genetics of tumors of the lung，pleura，thymus and heart［M］.World Health Organization classification of tumors.Lyon：IARC Press，2004：59 -67.

［2］田廣明，趙心亮，方健.間變型淋巴激酶融合基因與非小細(xì)胞肺癌的治療［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2013，29(8)：638-640.

［3］Doval D，Prabhash K，Patil S，et al，Clinical and epidemiological study of EGFR mutations and EML4-ALK fusion genes among Indian patients with adenocarcinoma of the lung［J］.Onco Target Ther，2015，5(8)：117-123.

［4］趙靜，余永偉，鄭建明.EML4-ALK融合基因與非小細(xì)胞肺癌［J］.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，35(8)：898-900.

［5］Camidge DR，Bang YJ，Kwak EL，et al.Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small cell lung cancer：updated results from a phase 1 study［J］.Lancet Oncol，2012，(13)：1011 -1019.

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1009-6019(2015)10-0156-02