拉米夫定治療失敗慢性乙型肝炎患者的三種補救方法療效分析
——阿德福韋酯、恩替卡韋單用及拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯療效觀察

張煒

(湖南省吉首市湘西自治州人民醫(yī)院感染科(吉首大學(xué)第一附屬醫(yī)院) 湖南 吉首 416000)

拉米夫定治療失敗慢性乙型肝炎患者的三種補救方法療效分析
——阿德福韋酯、恩替卡韋單用及拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯療效觀察

張煒

(湖南省吉首市湘西自治州人民醫(yī)院感染科(吉首大學(xué)第一附屬醫(yī)院) 湖南 吉首 416000)

目的：研究阿德福韋酯與恩替卡韋單用和拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯對拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者的臨床療效。方法：采用對照研究的方式對門診及住院部收集的108例拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者進(jìn)行分析，以治療方式的不同為依據(jù)將其定義為A組(32例，單用阿德福韋酯治療)、B組(37例，單用恩替卡韋治療)、C組(39例，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療);分析比較其療效。結(jié)果：治療1年后三組患者在AST、ALT、TBiL、ALB等指標(biāo)改善以及病毒總應(yīng)答率、ALT復(fù)常率、和乙肝病毒DNA轉(zhuǎn)陰率的比較上，P均＜0.05，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：①拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者單用藥物治療方案中恩替卡韋優(yōu)于阿德福韋酯;②拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用藥療效優(yōu)于兩種單用藥物;有效抑制乙肝病毒DNA水平，恢復(fù)患者肝功能，降低患者對單一藥物的耐藥性，具有較高的臨床使用價值。

阿德福韋酯;恩替卡韋;拉米夫定;慢性乙型肝炎;臨床療效

乙型肝炎一直是影響國人身體健康的主要傳染病之一，相關(guān)資料記載我國約6.9億人已感染過或正在感染乙型肝炎病毒(其中約有1.2億人攜帶乙型肝炎病毒)，乙肝患者約有1600萬。由慢性乙型肝炎發(fā)展到乙肝肝硬化，以至于肝癌是HBV感染發(fā)展的嚴(yán)重結(jié)局。臨床通常采用核苷(酸)類似物對慢性乙型肝炎患者進(jìn)行治療，主要包含∶阿德福韋酯、恩替卡韋、拉米夫定、替比夫定等，均有相同的作用靶點(乙肝病毒多聚酶)，臨床研究已經(jīng)證實，這類藥物對血清中乙肝病毒的DNA具有抑制作用，可使其保持在較低的水平甚至是檢測不出的水平，以阻止病情的進(jìn)一步發(fā)展，避免肝硬化及肝癌的發(fā)生。但此類藥物在臨床使用中具有停藥后反彈率高等特性，需要長時間的治療;而長時間的治療又會引發(fā)患者體內(nèi)乙肝病毒耐藥的發(fā)生;而耐藥是影響慢性乙型肝炎抗病毒療效的最主要因素，預(yù)防病毒耐藥和耐藥后進(jìn)行挽救治療，臨床耐藥管理的兩大策略［1］。因此有效的臨床治療方式和耐藥發(fā)生后的補救治療對病情的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸具有重要意義。對于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者，為尋求安全有效的補救治療方法，筆者采用分組對照研究的方式，對患者進(jìn)行三種不同補救治療方案的研究，現(xiàn)闡述如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年9月～2014年9月我科門診及住院部收治的108例拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者為研究對象，年齡在18歲～60歲，平均(34.6±8.7)歲;男性患者62例、女性患者46例;病程在3個月～5年，平均(3.6±1.1)年;以治療方式的不同為依據(jù)將其定義為A組(32例，單用阿德福韋酯治療)、B組(37例，單用恩替卡韋治療)、C組(39例，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療［2］)?；€資料比較∶三組患者在上述自然指標(biāo)的比較上，無統(tǒng)計學(xué)差異，具有研究可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①所有患者診斷均符合全國會議慢性乙肝病毒性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)2008年版確診為慢性乙型肝炎［3］。②患者的ALT水平檢測比正常值的上限高出2倍以上，并且低于正常值上限的10倍以下。③且換藥前有生物化學(xué)突破時，TBIL不超過85.5mmol/L。④患者進(jìn)行拉米夫定治療期限在6個月及以上，血清乙肝病毒DNA拷貝數(shù)未降低2個log或直線降低后又上升2個對數(shù)級。研究對象換藥前乙肝病毒DNA高于本院最低可檢測值500拷貝/ml以上。⑤恩替卡韋用量在0.5mg/d、阿德福韋酯用量在10mg/d、拉米夫定用量在0.1g/d。⑥排除合并其他類型病毒性肝炎患者、其他引起慢性肝炎患者、肝功能失代償患者等。

1.3 治療方式

A組患者單用阿德福韋酯治療，(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060666)給予阿德福韋酯10mg/次，1次/d;B組患者單用恩替卡韋(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100019)，給予恩替卡韋0.5mg/次，1次/d。C組患者給予拉米夫定(葛蘭素史克(蘇州)投資有限公司;批準(zhǔn)文號∶國藥準(zhǔn)字H20030581)聯(lián)合阿德福韋酯治療，給予拉米夫定0.1g/次，1次/d;阿德福韋酯10mg/次，1次/d。三組病員均進(jìn)行為期12個月的治療，前3個月均使用降酶護(hù)肝藥物，轉(zhuǎn)氨酶正常后停用;治療后無患者發(fā)生死亡或肝癌。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

治療12個月后對乙肝病毒DNA水平以及HBeAg血清轉(zhuǎn)換率。進(jìn)行檢測，病毒學(xué)應(yīng)答有效標(biāo)準(zhǔn)為∶乙肝病毒DNA低于500拷貝每ml或比原水平降低3個lg拷貝每ml。乙肝病毒DNA轉(zhuǎn)陰率，具體標(biāo)準(zhǔn)為∶血清中未能檢測到乙肝病毒DNA;ALT恢復(fù)正常水平率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)的收集與處理均由我院數(shù)據(jù)處理專門人員進(jìn)行，保證數(shù)據(jù)真實性與科學(xué)性。初步數(shù)據(jù)錄入EXCEL(2010版)進(jìn)行邏輯校對與分析，得出清潔數(shù)據(jù)采用四方表格法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用X2檢驗，計量資料采用t檢驗，檢驗結(jié)果以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 三組患者治療1年后各項肝功能指標(biāo)水平變化比較，具體分析見表1。

表1 三組患者治療1年后肝功能改善情況比較(x±s;U/L;g/L;umol/L)

2.2 三組患者治療1年后病毒應(yīng)答情況、ALT恢復(fù)正常水平率以及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，具體分析見表2。

表2 三組患者治療后臨床改善率比較(n;%)

3.討論

世界范圍內(nèi)，歐洲指南、美國以及中國均持慢性乙型肝炎的治療關(guān)鍵在于抗病毒治療的觀點［4］。針對乙肝病毒導(dǎo)致的肝硬化患者，對病毒的抑制進(jìn)一步阻斷病情的發(fā)展，并存在逆轉(zhuǎn)肝功能的失代償可能。臨床目前采用的對乙肝病毒有效對抗的的藥物主要有核苷類似物以及干擾素，但針對并發(fā)肝硬化的患者干擾素具有嚴(yán)重的藥物副作用對其使用產(chǎn)生限制，因此核苷類似物在慢性乙型肝炎的治療中具有重要意義。慢性乙肝指南(美國)表明∶針對肝硬化患者應(yīng)采用無交叉耐藥的核苷類似物進(jìn)行聯(lián)合用藥治療;臨床研究發(fā)現(xiàn)恩替卡韋的耐藥性更低。因此拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)合用藥還是恩替卡韋、阿德福韋酯單用藥治療是目前臨床治療中最大的爭議。預(yù)防病毒耐藥的發(fā)生是耐藥管理的重要策略。美國［5］和歐洲［6］的學(xué)者均推薦高基因屏障和低耐藥的恩替卡韋(entecavir，ETV)和新藥替諾福韋來作為一線的單藥抗病毒核苷(酸)類似物。而我國大陸替諾福韋尚未正式被批準(zhǔn)上市(流通部分為HIV抗病毒國家免費用藥)。

本文研究中對三種補救治療方式進(jìn)行對照研究，對治療1年后患者的情況進(jìn)行分析總結(jié)可得∶三種用藥方式治療后患者的各項肝功能指標(biāo)均得到顯著改善，但聯(lián)合用藥組的患者恢復(fù)較單用藥兩組患者顯著，單用藥組B組改善優(yōu)于A組;組間兩兩比較P均＜0.05，具有統(tǒng)計學(xué)差異;且三組患者在病毒應(yīng)答率、ALT復(fù)常率、乙肝病毒轉(zhuǎn)陰率的兩兩比較上P均＜0.05，具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異;HBeAg血清轉(zhuǎn)換率的兩兩比較上無明顯差異。說明核苷類似物對患者的治療效果顯著，但拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)合用藥效果優(yōu)于單用藥療效;恩替卡韋單用療效優(yōu)于阿德福韋酯。聯(lián)合用藥的抗病毒率明顯高于單用藥兩組患者。對于本研究中，療效不不佳的部分有條件且能堅持隨診隨訪的病人，后期做了如下處理∶給予部分換用阿德福韋酯單獨治療后療效不佳的患者，改用或加用恩替卡韋用藥正規(guī)量1.0mg，可以獲得較好的病毒受抑制療效;而對于已實施拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療來補救拉米夫定耐藥后仍療效不佳的少數(shù)患者，改為恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯治療后，與邢晶，韓濤等［2］的研究結(jié)果相近，這類患者也可以獲得較好的療效。

乙肝患者的病程較長，長時間的治療會導(dǎo)致患者體內(nèi)出現(xiàn)耐藥性，病情會發(fā)生反復(fù)，嚴(yán)重者甚至造成肝功能的衰竭。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者治療時，其基因的耐藥和病毒學(xué)突破明顯低于阿德福韋酯單用藥，對降低多重耐藥風(fēng)險具有顯著效果。本文研究與其相一致。且證實聯(lián)合用藥治療時患者的病毒總應(yīng)答率明顯高于恩替卡韋單用藥(由于本院大量病人因經(jīng)濟(jì)原因長期單用恩替卡韋0.5mg用量，故恩替卡韋組病人僅選取單用0.5mg量者是否與1mg組有差別?本文不做討論);但后續(xù)可進(jìn)一步對患者的耐藥基因變化情況進(jìn)行分析，以提供更有力的理論支持?jǐn)?shù)據(jù)。因此筆者建議臨床藥時選用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯聯(lián)合使用的方式對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行治療以促進(jìn)疾病的轉(zhuǎn)歸。

綜上所述，拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者的臨床治療難度較大，但從1年觀察期看，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯聯(lián)合使用對其具有顯著療效，明顯優(yōu)于單用阿德福韋酯或恩替卡韋;單用藥中恩替卡韋療效優(yōu)于阿德福韋酯。臨床在對慢性乙肝患者進(jìn)行治療時應(yīng)采用聯(lián)合用藥的方式以提高臨床療效。

［1］喻劍華，施軍平，武靜，等.拉米夫定和阿德福韋酯初始聯(lián)合與恩替卡韋單藥治療慢性乙型肝炎的療效和安全性比較［J］.中華肝臟病雜志，2011，19(2)：88-92.

［2］邢晶，韓濤，劉磊，等.恩替卡韋或其聯(lián)合阿德福韋酯補救治療拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯應(yīng)答不佳的慢性乙型肝炎［J］.中華肝臟病雜志，2011，19(11)：828-832

［3］CN-WS.乙型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［S］.WS299-2008.

［4］中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)［J］.中華肝臟病雜志，2011，19(1)：13-24.

［5］Lok AS，McMahon BJ.Chronic hepatitis B：update 2009［J］.Hepatology，2009，50(3)：1-36.

［6］European Association for the Study of the Liver.EASL clinical practice guidelines：management of chronic hepatitis B［J］.J Hepatol，2012，57 (1)：167-185.

R512.6+2

B

1009-6019(2015)10-0131-02