妊娠甲狀腺功能減退癥孕婦基于促甲狀腺素水平調(diào)整左甲狀腺素劑量變化規(guī)律觀察

張智慧，閆朝麗，侯俊秀，劉敏

?

論著·臨床

妊娠甲狀腺功能減退癥孕婦基于促甲狀腺素水平調(diào)整左甲狀腺素劑量變化規(guī)律觀察

張智慧，閆朝麗，侯俊秀，劉敏

目的 探討妊娠甲狀腺功能減退癥(HT)孕婦各期左甲狀腺素(L-T4)治療達標劑量的變化規(guī)律。方法 妊娠甲狀腺功能減退孕婦38例，按妊娠前是否合并甲狀腺功能減退癥病史分組，妊娠前合并甲狀腺功能減退者為A組(n=16)；既往無甲狀腺功能減退病史，妊娠早期初次篩檢發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退者為B組(n=22)。分別觀察2組孕婦治療期間藥物劑量的調(diào)整及開始藥物替代治療前后甲狀腺功能相關指標的變化。結(jié)果 (1)與入組時比較，A組于妊娠2個月、3個月、6個月及9個月L-T4劑量增加(t值分別為-3.929、-5.692、-2.935、-4.496，P均<0.05)，則 B組無明顯變化(P>0.05)；在妊娠月份相同(2個月～9個月)的條件下，A 組所需的L-T4劑量明顯高于B組(t值分別為2.300、4.565、2.962、6.041、4.627、2.271、4.965、6.039、2.936，P均<0.05)。(2)妊娠早期即需要增加L-T4劑量，妊娠各期L-T4劑量與入組時增加的百分比與甲減發(fā)生原因有關：橋本甲狀腺炎后甲減中L-T4劑量于妊娠1個月、2個月時增加(t值分別為-2.809及-3.261，P均<0.05)；特發(fā)性甲減中L-T4劑量于妊娠1個月及2個月時明顯增加(t值分別為-3.320及-4.459，P均<0.05)。(3)妊娠期甲減L-T4替代治療的達標劑量受基線時TSH水平的影響，根據(jù)TSH的水平調(diào)整L-T4的劑量，甲狀腺激素的需要量于中晚期調(diào)整劑量逐漸趨于穩(wěn)定。結(jié)論 妊娠前期或妊娠早期應盡快明確甲狀腺功能，對合并甲狀腺功能減退孕婦應盡快按照指南的要求調(diào)整L-T4的劑量于妊娠早期達標。

妊娠；甲狀腺功能減退；左甲狀腺素劑量

妊娠相關的甲狀腺疾病是常見病，妊娠合并臨床甲狀腺功能減退癥(clinical hypothyroidism，CH)臨床甲減的發(fā)病率為0．3%～0．5%，合并亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)亞臨床甲減的發(fā)病率為2%～3%[1]。在妊娠過程中，母體甲狀腺可出現(xiàn)一系列適應性生理變化，包括甲狀腺組織增大、甲狀腺血流量增多、甲狀腺激素水平和甲狀腺免疫微環(huán)境的特異性改變等，上述伴隨妊娠的生理變化對母嬰健康至關重要。據(jù)報道,尚未確診的妊娠期SCH的發(fā)病率約3%～15%[2，3]。妊娠期甲狀腺功能減退(hypothyroidism，HT)可引起母體及胎兒的不良結(jié)果。對于母體而言，貧血、先兆子癇、胎盤早剝、產(chǎn)后大出血等并發(fā)癥增多，手術產(chǎn)率增高；對胎兒及新生兒而言，可發(fā)生早產(chǎn)、低體質(zhì)量兒、新生兒呼吸窘迫綜合征、死胎及后代神經(jīng)智力發(fā)育損傷等[4，5]。左旋甲狀腺素(levothyroxine，L-T4)半衰期長，是目前治療妊娠甲減的首選藥?，F(xiàn)觀察妊娠期甲減及甲減合并妊娠的孕婦于妊娠早期、妊娠中期、妊娠晚期及分娩后服用L-T4達標劑量的變化，旨在指導臨床用藥提高療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年12月—2014年11月在我院門診應用L-T4治療的甲減孕婦38例，妊娠7周以內(nèi)，既往均無甲狀腺疾病史及其他自身免疫性疾病史，無惡性腫瘤史，無服用影響甲狀腺功能的藥物史，無其他臨床嚴重疾病的現(xiàn)患史，均為單胎妊娠。篩查指標：血清促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH) >妊娠特異參考值的上限(97.5%)，甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb) >正常值參考范圍，游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)﹤?cè)焉锲谔禺悈⒖贾迪孪?2.5%)或正常[6]。臨床或亞臨床甲減診斷標準:(1)有甲減的癥狀和體征；(2)甲狀腺功能檢查TSH增高, 伴有FT4下降或正常[7]。妊娠期甲減的病因：(1)橋本甲狀腺炎24例；(2)甲狀腺癌術后2例；(3)特發(fā)性甲減12例。年齡22～38(29.1±4.1), 體質(zhì)量指數(shù)16～27(23.4±6.8)kg/m2；按妊娠前是否合并甲狀腺功能減退癥病史分組，妊娠前已知甲狀腺功能減退為甲減合并妊娠組即A組16例，年齡22～34 (28.9±3.6)歲，橋本甲狀腺炎8例，甲狀腺癌術后2例，特發(fā)性甲減6例；孕檢時初發(fā)甲減為妊娠合并甲減組即B組22例，年齡22～38 (28.6±4.4) 歲。孕前甲狀腺激素水平正常，早孕檢查時初發(fā)甲狀腺功能減退，橋本甲狀腺炎16例，特發(fā)性甲減6例。

1.2 選擇標準 入組條件：(1)妊娠前已知患有甲狀腺功能減退，現(xiàn)補充L-T4治療；(2)孕檢初發(fā)的甲狀腺功能減退；(3)按照中國甲狀腺疾病指南推薦的標準均采用電化學發(fā)光免疫測定法(electrochemiluminescence immunoassay，ECL)(羅氏)評估甲狀腺功能減退孕婦。TSH參考范圍妊娠早期為 0.05～5.17 mU /L、妊娠中期為0.39～5.22 mU /L、妊娠晚期為0.60～6.84 mU /L[6]。排除標準：(1)促甲狀腺素瘤，甲狀腺激素抵抗綜合征，席漢綜合征，腎上腺功能減退和胃復安等藥物影響；(2)除甲狀腺疾病外合并其他免疫性疾病史，合并垂體及其他內(nèi)分泌疾病史。

1.3 用藥方法 按照“妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南”[6]于妊娠早期調(diào)藥。L-T4治療劑量設計的基本依據(jù)是血清TSH升高的程度，TSH>2.5 mU/L時，L-T4的初始劑量為50 μg/d；TSH>8 mU/L時，L-T4的初始劑量為75 μg/d；TSH>10 mU/L時，L-T4的初始劑量為100 μg/d。甲減合并妊娠后應立即增加L-T4劑量，具體方法：每周立即額外增加2 d的劑量(即較妊娠前增加25%～30%)；臨床甲減孕婦產(chǎn)后治療目標血清TSH為妊娠早期(T1期)0.1～2.5 mU/L、妊娠中期(T2期)0.2～3.0 mU /L和妊娠晚期(T3期) 0.3～3.0 mU /L，L-T4劑量應降至孕前水平，每隔2～4周復查甲狀腺功能指標，根據(jù)TSH及FT4水平調(diào)整L-T4劑量。

1.4 觀測內(nèi)容 于孕婦入組時、妊娠早期(選取孕1個月、2個月、3個月)、妊娠中期(選取孕6個月)、妊娠晚期(選取孕9個月)、分娩后1個月檢測甲狀腺功能相關指標(TSH、FT4)以及L-T4劑量。

2 結(jié) 果

2.1 不同妊娠期L-T4劑量的變化 與入組時相比，妊娠2個月、3個月、6個月及9個月 A組孕婦L-T4劑量增加(P<0.05)；分娩后1個月變化不明顯(P>0.05)；而B組妊娠各月及分娩后1個月L-T4劑量變化不明顯(P>0.05)；A組與B組妊娠各月L-T4劑量增加相比差異有顯著意義(P<0.05)。見表1。

2.2 不同妊娠期TSH的變化 與入組時相比，A組孕婦于妊娠2個月、3個月、6個月、9個月及分娩后1個月應用TSH劑量差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而B組孕婦，于妊娠2個月及3個月差異無明顯意義(P>0.05)；妊娠6個月、9個月及分娩后1個月TSH與入組時相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；A組與B組相比入組時差異有顯著意義(P<0.05)，其余月份差異無顯著意義(P>0.05)。見表2。

TSH在妊娠3個月時已降至目標值，之后整個妊娠期，TSH的水平也基本平穩(wěn)，達標后各個妊娠月份之間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0．05)。其中2例患者分別于妊娠2個月TSH值低于0.06 mU/L，均為外院就診的甲減合并妊娠患者，但未減少L-T4的劑量。A組孕婦TSH與入組時相比在整個孕期變化不明顯，這可能與孕前即予以足夠劑量L-T4有關，B組中，與入組時相比，妊娠早期變化不顯著，妊娠中期、晚期及分娩后1個月變化較為顯著。

2.3 不同原因妊娠期甲狀腺功能減退癥各月份L-T4劑量比較 與入組時比較，妊娠過程中橋本甲狀腺炎甲減L-T4劑量在妊娠早、中、晚期增加的百分比分別為61.46%、53.88%、6.03%、4.04%，產(chǎn)后L-T4減少至入組時劑量的22.92%；而特發(fā)性甲減在妊娠早、中、晚增加的百分比分別為433.32%、375.00%、166.68%、200.00%，產(chǎn)后L-T4減少至入組時劑量的50.00%。在橋本甲狀腺炎后甲減組中，與入組時比較，妊娠1個月及2個月L-T4劑量的變化有明顯差異(P<0.05)，妊娠3個月、6個月、9個月及分娩后1個月差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；在特發(fā)性甲減組中，與入組時比較，妊娠1個月及2個月差異有顯著意義(P<0.05)，妊娠3個月、6個月、9個月及分娩后1個月L-T4劑量的變化無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)。見表3。

2.4 在外院未進行系統(tǒng)治療個別患者的用藥調(diào)整 本組中有6例孕婦在妊娠前未加量，其中特發(fā)性甲減4例，橋本甲狀腺炎后甲減2例。均于妊娠4周時 TSH顯著升高(>22.0 mU/L)，特發(fā)性甲減分別予以L-T4劑量平均約150 μg，后期劑量基本維持穩(wěn)定。橋本甲狀腺炎后甲減5例根據(jù)TSH水平增加L-T4劑量，但于妊娠中、晚期又減量。

表1 2組孕婦不同妊娠期L-T4使用劑量比較

表2 2組孕婦不同妊娠期TSH變化情況比較

表3 不同原因甲減在妊娠各期L-T4劑量的對比

3 討 論

“中國妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南”已經(jīng)明確指出：臨床甲減及亞臨床甲減可增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的風險，必須接受治療。且妊娠期臨床甲減接受治療后對兒童智力發(fā)育無影響，無需額外監(jiān)測，同時L-T4達標治療可顯著提高亞臨床甲減孕婦后代的智力。L-T4起始劑量50～100 μg/d，根據(jù)孕婦的耐受程度增加劑量，盡快達標[7]。對于嚴重臨床甲減的孕婦，在開始治療的數(shù)天內(nèi)給予2倍替代劑量，使甲狀腺功能盡快恢復正常。因此，妊娠期甲減的治療顯得尤為重要，早期達標則更是重中之重。然而不同的病因及發(fā)病時間都會對L-T4劑量的調(diào)整產(chǎn)生影響。

本結(jié)果發(fā)現(xiàn)，孕前甲減組中，與入組時比較，L-T4劑量妊娠早期、妊娠中期、妊娠晚期差異均有統(tǒng)計學意義，分娩后L-T4劑量需要量與入組時相比較差異無統(tǒng)計學意義，符合妊娠期甲狀腺功能減退癥于分娩后L-T4劑量應減量至孕前劑量。同時也提示了孕前甲減組L-T4劑量在整個妊娠期調(diào)整劑量變化顯著。妊娠期甲減組中，與入組時比較，妊娠早期、妊娠中期、妊娠晚期、分娩后1個月L-T4劑量差異無統(tǒng)計學意義，L-T4劑量調(diào)整在整個孕期變化不明顯，提示妊娠期甲減于入組時基于TSH水平調(diào)整劑量并予以足夠劑量后于孕早期達標，之后整個孕期L-T4劑量需要量較平穩(wěn)。孕前甲減組與妊娠期甲減組相比，2組之間相同妊娠月份L-T4所需的劑量不同，孕前甲減組所需的劑量明顯高于妊娠期甲減組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0．05)。這可能是由于孕前已診斷甲減的孕婦甲狀腺破壞更嚴重，應激狀態(tài)下分泌能力有限，代償能力低，故L-T4的需要量比孕前未發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常的孕婦更高[8]。同時孕前甲減組孕婦在妊娠早、中、晚各期服用L-T4的劑量較入組時明顯增加，尤其特發(fā)性甲減，但橋本甲狀腺炎甲減在妊娠早期增加劑量明顯，中、晚期在早期TSH達標后增加劑量不明顯，基本與入組時一致[9]。之前也有些研究報道與妊娠前比較妊娠早期，L-T4的劑量無明顯差異，妊娠中期及妊娠晚期，L-T4劑量增加[10，11]，這些報道結(jié)果不盡一致的原因可能與其選擇甲減病因不同有關。上述結(jié)果顯示妊娠期甲減L-T4替代治療的達標劑量受基線時TSH水平的影響，這一點是完全符合指南的[12]。但本組中有8例橋本甲狀腺炎L-T4的起始劑量卻小于相對應的TSH值，同時另外有3例橋本甲狀腺炎孕婦，起始L-T4雖不足指南起始量，但可以穩(wěn)定維持至分娩后，這或許與橋本甲狀腺炎后甲減甲狀腺本身殘留甲狀腺組織較多, 尚有部分代償能力有關，但考慮本組中樣本量較小，還需進一步觀察[7]。故證實HT孕婦妊娠期間需調(diào)整L-T4用量, 但甲減的病因不同, 所需替代的L-T4量亦不同。

本結(jié)果發(fā)現(xiàn)，入組時2組L-T4用量差異無統(tǒng)計學意義；開始補充治療后，隨著妊娠周數(shù)的增加，L-T4需要量逐漸增加，到妊娠4個月后，L-T4劑量調(diào)整的幅度變小，可能與母體的需要量已經(jīng)不再增加，并且胎兒的甲狀腺已經(jīng)有了一定的分泌功能有關[13]。指南中指明正在治療的妊娠中甲減婦女，妊娠后L-T4劑量需要增加大約30%～50%，在本組中也是可以得到證實的。2組之間妊娠周數(shù)相同，但L-T4所需的劑量不同，甲減合并妊娠組所需的劑量明顯高于妊娠合并甲減組，差異有統(tǒng)計學意義，這也是符合指南的。因此，在妊娠期甲減的治療過程中妊娠期甲減與甲減合并妊娠的L-T4替代治療是有差異的。

研究表明，在妊娠早期HT的治療過程中，即使TSH水平稍低于參考值下限，一般也不必擔心L-T4過量而減量，可以觀察1～2周后再次隨診。一般來說，妊娠早期的FT4高于妊娠晚期，而妊娠晚期TSH高于妊娠早、中期。分析原因：(1)孕婦血清HCG的濃度在10～12周(妊娠早期)達到高峰，HCG與TSH有相同的α亞單位，相似的β亞單位和受體亞單位，高水平HCG可刺激甲狀腺分泌甲狀腺激素，反饋性抑制垂體TSH分泌，使血清TSH水平降低20%～30%。使TSH水平下限較非妊娠婦女平均降低0.4 mU/L,20%孕婦可以降至0.1 mU/L以下。一般HCG每增高1萬U/L,TSH降低0.1 mU/L。 血 清HCG水平增加,TSH水平降低發(fā)生在妊娠8～14周,妊娠10～12周是下降的最低點。(2)妊娠中晚期，由于胎兒生長對碘的需求增加，容易導致孕婦甲狀腺激素合成減少(尤其是FT4降低)，進一步的下丘腦—垂體—甲狀腺軸的反饋作用致中晚期孕婦TSH增加[14]。

綜上所述,HT孕婦在保證碘攝入充足條件下, 由于胎兒生長、新陳代謝增加, 甲狀腺對促甲狀腺激素反應性降低等因素, 對TH需要量增加, 必須保證足夠的L-T4攝入, HT患者妊娠期間L-T4治療劑量增加,從而大大減低由于甲狀腺激素不足所導致的妊娠并發(fā)癥及胎兒呆小癥的發(fā)生[15，16]。同時，在妊娠早期盡早明確甲狀腺功能，對HT孕婦盡早予以L-T4支持治療，確保于妊娠3個月時可達標，從而有效消除HT帶來的不良妊娠結(jié)局。

1 單忠艷．妊娠合并甲狀腺功能減退癥的進展和爭論[J]．內(nèi)科理論與實踐，2010，5(2)：125-129．

2 NegroR, Stagnaro-GreenA. Diagnosis and management of subclinical hypothyroidism in pregnancy[J].BMJ,2014，349(10)：4929.

3 Blatt AJ, Nakamoto JM, Kaufman HW. National status of testing for hypothyroidism during pregnancy and postpartum[J].Clin Endocrinol Metab, 2012，97(7)：77-84.

4 De Vivo A．Mancuso A，Giacobbe A，et a1．Thyroid function in women found to have early pregnancy loss[J]．Thyroid，2010，20(6)：33-637．

5 劉娜，邊旭明，高勁松,等.妊娠合并甲狀腺功能減退癥或亞臨床甲狀腺功能減退癥77例臨床分析[J].中華圍產(chǎn)學雜志，2009，12(3)：186-188.

6 中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會，中華醫(yī)學會同產(chǎn)醫(yī)學分會．妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南[J]．中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28(5)：354-371．

7 山秀杰,孫中華. 甲狀腺功能減退患者妊娠期間甲狀腺激素治療劑量的變化研究[J].中國婦幼保健,2010,25(27):3884-3886.

8 王與.妊娠期亞臨床甲減患者甲狀腺激素治療劑量調(diào)整臨床觀察[J].海南醫(yī)學院學報，2012,18(12):1755-1757.

9 陳衛(wèi)平，鄧曉峰，徐應波，等.妊娠期甲狀腺功能減退的臨床研究[J].昆明醫(yī)科大學學報，2012，33(10):123-125.

10 王允峰，楊慧霞．妊娠合并甲狀腺功能減低患者的臨床分析[J]．中華婦產(chǎn)科雜志，2007,42(3)：157.

11 單忠艷，于曉會，滕衛(wèi)平，等.妊娠期甲狀腺功能減退癥的研究進展[J]．國際內(nèi)分泌代謝雜志，2008,28(5)：289-293.

12 蘇恒,任秀蓮,馬杉,等.亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦左旋甲狀腺素治療劑量及影響因素的探討[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012,28(10):826-828.

13 Julia Hubaveshka, Luba Freja Michaelsson, Birte Nygaard.The dose of levothyroxine in pregnant women with hypothyroidism should be increased by 20%～30% in the first trimester[J].DAN MED J,2014,61(12):A4959.

14 Moreno-Reyes R, Glinoer D, Van Oyen H, etal. High prevalence of thyroid disorders in pregnant women in a mildly iodine-deficient country: a population-based study[J].Clin Endocrinol Metab,2013，98(3)：694-701.

15 Speer G .The impact of thyroid function in women of reproductive age: infertility,pregnancy?and the postpartum period[J].Orv Hetil,2013，154(51):20-23.

16 于曉會，王薇薇，滕衛(wèi)平，等.左旋甲狀腺素治療妊娠亞臨床甲減婦女對后代神經(jīng)智力發(fā)育影響的前瞻性研究[J]．中華內(nèi)分泌代謝雜志，2010,26(11)：921-925.

Observation of hypothyroidism during pregnancy in pregnant women with thyroid stimulating hormone level adjustment of levothyroxine dose variation

ZHANGZhihui*,YANZhaoli,HOUJunxiu,LIUMin.*PostgraduateofInternalMedicine,InnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010059,China

Correspondingauthor:YANZhaoli,E-mail:aliceyzl@126.com

Objective To investigate levothyroxine (L-T4) variation of standard dose treatment for hypothyroidism during each stage of pregnancy (HT) women.Methods Thirty-eight cases of pregnancy and hypothyroidism women, according to before pregnancy whether complicated with hypothyroidism, they were divided into group A with history of early hypothyroidism(n=16);group B with no previous history of early hypothyroidism but primary screening druing pregnancy found hypothyroidism (n=22). The changes of drug dosage adjustment and thyroid function before and after substitution treatment were observed in the 2 groups of pregnant women.Results (1) Compared with before enrollment, group A’s L-T4was increased at 2 months, 3 months, 6 months and 9 months of pregnancy (t=-3.929,t=-5.692,t=-2.935,t=-4.496,P<0.05), the group B had no significant changes (P>0.05);at the same month of pregnancy(2 months to 9 months),group A required higher dose of L-T4than that in group B (t=2.300,t=4.565,t=2.962,t=6.041,t=4.627,t=2.271,t=4.965,t=6.039,t=2.936,P<0.05).(2) In early pregnancy, it is needed to increase the L-T4doses, and hypothyroidism during pregnancy increase the percentage of L-T4dose and related to the etiology: Hashimoto's thyroiditis: after hypothyroidismm L-T4dose of 1 months, 2 months of pregnancy were increased (t=-2.809,t=-3.261, respectively,P<0.05); idiopathic hypothyroidism, L-T4doses at 1 months and 2 months of pregnancy were increased significantly (t=-3.320,t=-4.459, respectively,P<0.05).(3) The effects of standard dose of L-T4alternative treatment were affected by baseline TSH levels, according to TSH level to adjust L-T4dose, requirement of thyroid hormone in the middle and late period were gradually stabilized.Conclusion The first trimester of pregnancy or in early pregnancy, thyroid function should be determined as soon as possible, for pregnant women with hypothyroidism, in accordance with the guidelines, L-T4doses should be reached the standard as soon as possible in early pregnancy.

Pregnancy; Hypothyroidism;Levothyroxin dosages

內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學基金項目(No.2012MS1131)

010059 呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學內(nèi)科學研究生(張智慧)；內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 (閆朝麗、侯俊秀、劉敏)

閆朝麗，E-mail:aliceyzl@126.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.05.008

2015-01-16)