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    腎小球微管狀免疫球蛋白沉積

    2015-06-08 03:52:17朱小東曾彩虹
    腎臟病與透析腎移植雜志 2015年2期
    關(guān)鍵詞:系膜區(qū)基膜輕鏈

    陳 浩 朱小東 曾彩虹

    ?

    ·腎活檢·

    腎小球微管狀免疫球蛋白沉積

    陳 浩 朱小東 曾彩虹

    55歲男性,腎病綜合征伴血清肌酐升高,腎外有貧血、低補(bǔ)體血癥,腎活檢組織學(xué)改變?yōu)槟I小球系膜區(qū)及內(nèi)皮下區(qū)域大量PAS強(qiáng)陽(yáng)性物質(zhì)沉積,免疫病理示多種免疫球蛋白及補(bǔ)體廣泛沉積于腎小球,電鏡證實(shí)沉積物為排列紊亂的中空管狀物。該患者最終診斷為免疫管狀腎小球病。

    免疫管狀腎小球病 纖維樣腎小球腎炎 微管狀結(jié)構(gòu) 腎活檢

    病例摘要

    現(xiàn)病史 55歲男性患者,因“水腫伴尿檢異常2月余”于2014-10-09入院。

    患者2014年8月初無(wú)誘因出現(xiàn)間斷雙下肢水腫,未予重視。9月9日測(cè)血壓140/89 mmHg,尿蛋白定量6.56 g/24h,血清白蛋白18.1 g/L,血清肌酐(SCr)156 μmol/L,總膽固醇7.49 mmol/L,自身抗體陰性,血κ輕鏈684 mg/dl,λ輕鏈232 mg/dl,心電圖示竇性心動(dòng)過(guò)緩。9月12日于外院行腎活檢診斷“符合纖維樣腎小球病改變伴硬化(1/48)”。予保腎、利尿、抗血小板、改善微循環(huán)等處理,癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)明顯改善,為進(jìn)一步診治收入我院。病程中患者精神、食欲、睡眠欠佳,近2個(gè)月體重下降約2 kg。

    既往史、個(gè)人史及家族史 慢性乙型病毒性肝炎25年,多次查病毒無(wú)復(fù)制,未治療。抑郁癥病史6年,具體治療用藥不詳,已停藥2年,偶有幻覺(jué),可自行恢復(fù)。父親因“胃癌”去世,其余家族成員體健。

    體格檢查 體溫 36.7℃,脈搏 67次/min,呼吸 16次/min,血壓 158/105 mmHg,身高 168 cm,體重 58.9 kg,體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 20.9 kg/m2,神智清楚,情緒低落;心肺腹體檢未及明顯異常,雙下肢中度水腫。

    實(shí)驗(yàn)室檢查

    尿液 尿蛋白定量7.35 g/24h,尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)61萬(wàn)/ml(多形型),白細(xì)胞陰性,尿液?jiǎn)翁禺愋杂坞xκ輕鏈191.17 mg/L,λ輕鏈75.89 mg/L,κ/λ =2.52,NAG 76.4 U/(g·Cr)。

    血常規(guī) 血紅蛋白119 g/L,白細(xì)胞計(jì)數(shù) 4.9×109/L,中性粒細(xì)胞 62.2%,淋巴細(xì)胞23.8%,血小板計(jì)數(shù) 284×109/L。

    血生化及其他血清學(xué)檢查 白蛋白19.1 g/L,球蛋白17.1 g/L,血清尿素氮13.6 mmol/L,SCr 193.6 μmol/L,尿酸451 μmol/L,胱抑素C 2.37 mg/L,肝酶正常,總膽固醇8.2 mmol/L,三酰甘油1.5 mmol/L,鈣1.9 mmol/L,磷1.62 mmol/L,其余電解質(zhì)正常,空腹血糖4.6 mmol/L。乙肝兩對(duì)半HbeAb、HbcAb陽(yáng)性,HbsAg、HbsAb、HbeAg陰性。ANA、A-dsDNA、ENA多肽抗體譜均陰性,補(bǔ)體C3 0.102 g/L,C4 0.035 1 g/L,IgG 5.15 g/L,IgA 2.12 g/L,IgM 4.59 g/L,免疫固定電泳未見(jiàn)異常單克隆免疫球蛋白條帶,血液?jiǎn)翁禺愋杂坞xκ輕鏈 99.28 mg/L,λ輕鏈 40.81 mg/L,κ/λ 2.43。免疫球蛋白冷沉淀136.44 mg/L(參考值<192 mg/L)。補(bǔ)體相關(guān)檢查C3腎炎因子、淋巴細(xì)胞膜輔蛋白、補(bǔ)體H因子、抗補(bǔ)體H因子抗體均正常。

    輔助檢查

    骨髓穿刺 大致正常骨髓象(漿細(xì)胞3%,均為成熟漿細(xì)胞)。

    骨髓活檢 骨髓增生活躍。

    胸片 未見(jiàn)明顯異常。

    心電圖 竇性心動(dòng)過(guò)緩。

    心臟彩超 升主動(dòng)脈內(nèi)徑正常,主動(dòng)脈瓣及二尖瓣啟閉尚好。左房、左室內(nèi)徑正常。室間隔及左室后壁厚度正常。左室壁各節(jié)段運(yùn)動(dòng)尚可。左室舒張功能減低。LVEF:75%。

    腎臟超聲 左腎:110 mm×50 mm×55 mm;右腎:122 mm×42 mm×61 mm,皮質(zhì)厚度不清,回聲稍增強(qiáng),皮髓界限欠清楚,集合系統(tǒng)正常。雙腎血管彩色血流信號(hào)豐富,PW示頻譜形態(tài)隨心動(dòng)周期呈“W”形改變。

    腎活檢病理

    光鏡 48個(gè)腎小球,正切腎小球體積明顯增大。腎小球系膜區(qū)彌漫增寬,有的呈結(jié)節(jié)狀,細(xì)胞數(shù)明顯減少,系膜區(qū)及毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下大量PAS強(qiáng)陽(yáng)性、嗜伊紅的物質(zhì)沉積(圖1A)、擠壓袢腔,致袢腔狹窄、閉塞,節(jié)段外周袢與囊壁黏連,個(gè)別球毛細(xì)血管袢皺縮,囊壁節(jié)段增厚、分層。PASM-Masson:腎小球基膜內(nèi)皮下及系膜區(qū)彌漫嗜復(fù)紅物質(zhì)沉積,基膜無(wú)增厚、分層(圖1B、C)。腎小管間質(zhì)急性病變中度,多灶性腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落,較多腎小管上皮細(xì)胞濁腫、細(xì)顆粒變性、細(xì)小空泡變性,多處見(jiàn)等立方空泡變性,偶見(jiàn)腎小管萎縮、基膜增厚,管腔內(nèi)少量蛋白管型,間質(zhì)小灶性單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)。小動(dòng)脈節(jié)段透明變性。剛果紅染色陰性。

    圖1 腎小球系膜區(qū)彌漫增寬呈結(jié)節(jié)狀,系膜區(qū)及毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下大量PAS強(qiáng)陽(yáng)性(A:PAS,×400)、腎小球內(nèi)大量嗜復(fù)紅的物質(zhì)沉積(B:PASM-Masson,×400;C:Masson三色,×400)

    免疫熒光 冰凍切片熒光染色I(xiàn)gG+(圖2A)、IgA+、IgM+、C3+、C1q+、κ+(圖2B)、λ+(圖2C),彌漫呈顆粒狀分布于系膜區(qū)及血管袢,IgG亞型染色示IgG1+、IgG2+、IgG3+、IgG4+,彌漫呈顆粒狀分布于系膜區(qū)及血管袢,F(xiàn)ibronectin染色及膠原Ⅲ染色均陰性。

    圖2 IgG+(A)、κ+(B)、λ+(C),呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢(IF,×400)

    電鏡 觀察1個(gè)腎小球,低倍鏡見(jiàn)彌漫基膜內(nèi)皮下及系膜區(qū)見(jiàn)大量密度不均、結(jié)構(gòu)疏松的中~高電子密度的致密物(圖3A),高倍鏡下見(jiàn)電子致密物呈無(wú)分支、排列紊亂的中空管狀結(jié)構(gòu),管狀物直徑約16~20 nm,中空直徑12~17 nm,長(zhǎng)度290~810 nm(圖3B、C)。沉積的微管狀物嚴(yán)重?cái)D壓血管袢,致袢腔狹小,甚至閉塞,系膜區(qū)系膜細(xì)胞及基質(zhì)明顯減少?;ど掀?cè)未見(jiàn)類似微管狀物。足細(xì)胞足突廣泛融合,胞質(zhì)少量微絨毛化,胞質(zhì)內(nèi)見(jiàn)吞噬性溶酶體。多處近端腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落,胞質(zhì)內(nèi)見(jiàn)大量脂性空泡,管周毛細(xì)血管及小管基膜未見(jiàn)電子致密物及微管狀物沉積。

    圖3 腎小球基膜內(nèi)皮下密度不均、結(jié)構(gòu)疏松的中高密度電子致密物(A),高倍鏡下見(jiàn)電子致密物呈無(wú)分支、排列紊亂的中空管狀結(jié)構(gòu)(B、C)(EM)

    小結(jié):該患者最終診斷為免疫管狀腎小球病(ITG)。

    討 論

    臨床病理特點(diǎn)及鑒別診斷 患者為中年男性,病程僅2個(gè)月,臨床表現(xiàn)腎病綜合征伴腎功能損害,腎外有貧血、低補(bǔ)體血癥;腎活檢光鏡改變?yōu)槊?xì)血管袢基膜內(nèi)皮下大量PAS強(qiáng)陽(yáng)性、Masson染色嗜復(fù)紅的物質(zhì)沉積,免疫熒光為多種免疫球蛋白及補(bǔ)體在腎小球廣泛沉積,初步診斷考慮異常物質(zhì)沉積導(dǎo)致的腎小球腎炎。該患者腎活檢光鏡下最突出的病理改變?yōu)槟I小球毛細(xì)血管袢基膜內(nèi)皮下廣泛PAS強(qiáng)陽(yáng)性物質(zhì)沉積并呈結(jié)節(jié)狀改變。此類形態(tài)學(xué)改變應(yīng)與狼瘡性腎炎(LN)、乙肝病毒相關(guān)腎損害、冷球蛋白血癥腎損害、華氏巨球蛋白血癥、纖維連接蛋白腎小球病(FNG)、單克隆免疫球蛋白沉積病(MIDD)、C3腎小球病、系統(tǒng)性淀粉樣變性等鑒別。本例患者臨床并無(wú)面部紅斑、關(guān)節(jié)痛、自身抗體陽(yáng)性等自身免疫性疾病的腎外表現(xiàn),免疫病理也并非“滿堂亮”,不支持LN的診斷?;颊吲R床檢查無(wú)乙肝病毒復(fù)制、冷球蛋白升高以及淋巴細(xì)胞增殖性疾病表現(xiàn),腎組織乙肝標(biāo)記物染色也均為陰性,因此也不支持乙肝病毒相關(guān)腎損害、冷球蛋白血癥腎損害及華氏巨球蛋白血癥的診斷。此外該患者的免疫病理檢查Fibronectin染色陰性,輕鏈染色未見(jiàn)單一輕鏈陽(yáng)性沉積,剛果紅染色陰性,因此不支持FNG、MIDD、C3腎小球病及系統(tǒng)性淀粉樣變性等疾病的診斷。

    進(jìn)一步的電鏡觀察發(fā)現(xiàn)腎小球毛細(xì)血管袢基膜內(nèi)皮下大量密度不均的中高密度電子致密物沉積,放大至更高倍數(shù)可觀察到沉積物為排列不規(guī)則、直徑16~20 nm、中空直徑12~17 nm、長(zhǎng)度290~810 nm的中空管狀物。此類形態(tài)改變需與系統(tǒng)性淀粉樣變性、冷球蛋白血癥腎損害、纖維樣腎小球腎炎(FGP)等鑒別。腎淀粉樣變性電鏡下見(jiàn)無(wú)分枝、排列紊亂的細(xì)纖維絲,直徑為8~12 nm,少數(shù)達(dá)15 nm,可分布在腎小球系膜區(qū)、毛細(xì)血管袢基膜的上皮側(cè)、內(nèi)皮下,腎小球包囊壁、腎間質(zhì)、腎小管基膜及血管壁上。冷球蛋白血癥腎損害患者的腎小球內(nèi)亦可見(jiàn)中空微管狀物,但排列無(wú)序,且常見(jiàn)一些桿狀、纖維狀、彎曲狀和指紋樣結(jié)構(gòu),多呈散在性分布,光鏡下常見(jiàn)冷球蛋白栓塞,血冷球蛋白升高。FGP電鏡下觀察見(jiàn)無(wú)分支,無(wú)序排列的纖維絲,直徑10~30 nm,多數(shù)平均為20 nm,纖維絲還分布于腎小球基膜內(nèi)、內(nèi)皮下和上皮側(cè),少數(shù)病例見(jiàn)纖維絲分布于腎小管基膜和管周毛細(xì)血管壁[1]。部分增生性腎小球腎炎伴單克隆IgG沉積者也可出現(xiàn)微管狀或晶格狀物質(zhì),但沉積的免疫球蛋白為單一IgG亞型和單一輕鏈[2]。本例患者雖然電鏡下觀察到較多無(wú)序排列的纖維絲,直徑也與FGP的類似,但纖維絲均具有中空管狀結(jié)構(gòu),因此最終診斷ITG。

    ITG的病理形態(tài)學(xué)改變 ITG由Schwartz和Lewis[3]于1980年首次報(bào)道,此后國(guó)內(nèi)外偶見(jiàn)個(gè)案報(bào)道[4,5]。梅奧醫(yī)學(xué)中心至2012年共診斷ITG16例,并采用蛋白質(zhì)組學(xué)方法來(lái)確定沉積物成分[6],是迄今為止例數(shù)最多的一組報(bào)道??偨Y(jié)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道,ITG患者多為中老年男性,臨床表現(xiàn)為腎病范圍蛋白尿,可伴有不同程度的腎功能損害及補(bǔ)體功能異常,個(gè)別患者常伴血液系統(tǒng)惡性疾病,對(duì)于糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑治療效果差,預(yù)后不佳。

    ITG光鏡下病理形態(tài)學(xué)改變以MPGN最常見(jiàn),可見(jiàn)腎小球系膜區(qū)和外周袢類似透明變性樣的物質(zhì)沉積,部分患者伴內(nèi)皮細(xì)胞增殖、外周袢增厚分層。偶見(jiàn)膜性病變和局灶節(jié)段硬化性病變,可伴新月體及袢壞死。一般較少累及腎小管間質(zhì)及血管。病變發(fā)展至后期由于腎小球硬化較多,可出現(xiàn)腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化。剛果紅染色均為陰性。

    免疫病理檢查常見(jiàn)IgG、C3陽(yáng)性,呈顆粒狀分布于系膜區(qū)及外周袢,部分伴有IgM、IgA弱陽(yáng)性,C4和C1q僅在少數(shù)病例中呈散在分布。IgG亞型以IgG1或IgG4陽(yáng)性多見(jiàn),少有同時(shí)陽(yáng)性,有時(shí)輕鏈只有單一輕鏈。

    電鏡是確診ITG的主要依據(jù),觀察到的沉積物為中空微管狀物,多數(shù)直徑為30~60 nm,少數(shù)小至20 nm,大至90 nm,微管狀物一般呈平行規(guī)則排列,可出現(xiàn)“堆木柴”樣排列[4,7],也有見(jiàn)微管狀物排列紊亂甚至成團(tuán)塊。微管狀物主要沉積于腎小球系膜區(qū)、基膜內(nèi)皮下、基膜內(nèi),少數(shù)見(jiàn)上皮側(cè)沉積,同一病例不同部位的微管狀物直徑大小通常一致。

    本例與既往文獻(xiàn)報(bào)道的ITG相比較,臨床特征較為類似,均為腎病綜合征伴腎功能損害,有補(bǔ)體異常,但目前未發(fā)現(xiàn)明確的血液系統(tǒng)疾病。病理形態(tài)學(xué)與既往病例比較有所不同,即腎小球增生性病變不明顯,而是大量異常物質(zhì)沉積于系膜區(qū)和內(nèi)皮下,細(xì)胞明顯減少;其次本例患者的微管狀物排列無(wú)序,不成束或平行排列,并且直徑較既往報(bào)道的病例明顯偏細(xì)且排列不規(guī)則。如單純根據(jù)微管狀物的直徑及排列方式判斷,很容易診斷為FGP。患者此前曾在外院行腎活檢診斷為FGP,經(jīng)本中心行重復(fù)腎活檢后修正診斷為ITG。說(shuō)明在電鏡下使用更高倍數(shù)觀察異常物質(zhì)沉積,明確其中的超微結(jié)構(gòu),有助于進(jìn)一步明確診斷。

    ITG與纖維樣腎小球腎炎 FGP和ITG的患者年齡分布范圍均較廣,但多為中老年。通常男性比例略高,臨床常表現(xiàn)蛋白尿、鏡下血尿、高血壓,多數(shù)患者存在不同程度的腎功能損害。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道此兩類疾病普遍預(yù)后較差,對(duì)糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒藥物療效不佳,數(shù)年內(nèi)可進(jìn)展至ESRD[5]。ITG和FGP的確切發(fā)病機(jī)制仍不清楚,很多學(xué)者認(rèn)為其可能是同一疾病的不同亞型[8],也有學(xué)者認(rèn)為兩者超微結(jié)構(gòu)特征不一,臨床預(yù)后也有所差異,應(yīng)分屬兩種不同疾病[9]。ITG與FGP的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,免疫電鏡證實(shí)FGP的纖維絲IgG、C3和P物質(zhì)共沉積,而膠原Ⅳ、硫酸肝素糖蛋白和纖維連接蛋白陰性,提示纖維絲為免疫球蛋白來(lái)源[10]。少數(shù)患者伴HCV感染,提示HCV導(dǎo)致的免疫復(fù)合物可形成纖維絲樣結(jié)構(gòu)。ITG的確切發(fā)病機(jī)制亦尚不清楚,觀察發(fā)現(xiàn)淋巴或漿細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白在腎小球內(nèi)沉積物處陽(yáng)性,因此考慮腎臟的沉積物主要來(lái)自于循環(huán)中;梅奧醫(yī)學(xué)中心報(bào)道的病例中進(jìn)行了基于蛋白質(zhì)組學(xué)的質(zhì)譜分析提示內(nèi)皮下沉積物可能為免疫球蛋白、補(bǔ)體成分,少數(shù)可能含有淀粉樣物質(zhì)P成分[6]。沉積物主要分布于腎臟的腎小球中,提示ITG的發(fā)病機(jī)制可能與冷球蛋白和MIDD相似,因此雖然部分患者查冷球蛋白正常,但是后續(xù)應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)冷球蛋白變化。ITG伴系統(tǒng)性疾病尤其是血液系統(tǒng)疾病更為多見(jiàn),如冷球蛋白血癥、淋巴漿細(xì)胞增生性性疾病,此類患者預(yù)后較非血液系統(tǒng)疾病的要差。部分患者經(jīng)過(guò)化療后腎臟病也開(kāi)始緩解[6],提示部分ITG的發(fā)病可能與血液系統(tǒng)疾病相關(guān)。

    小結(jié):ITG臨床罕見(jiàn),主要表現(xiàn)為尿檢異常伴高血壓,多數(shù)患者伴腎功能損害,部分患者可能伴有血液系統(tǒng)疾病,對(duì)藥物治療反應(yīng)差,預(yù)后不佳。ITG形態(tài)學(xué)改變多為MPGN,超微結(jié)構(gòu)見(jiàn)中空微管狀結(jié)構(gòu)平行排列,本例為非增殖性病變,以免疫球蛋白廣泛沉積于腎小球?yàn)樘卣鳎锌瘴⒐軤钗餅闊o(wú)序排列,為文獻(xiàn)首次報(bào)道,需與FGP等疾病相鑒別。

    1 曾彩虹,黃倩,朱小東,等.纖維性腎小球腎炎.腎臟病與透析腎移植雜志,2012,21(5):491-495.

    2 曾彩虹,朱小東.增生性腎小球腎炎伴晶格狀結(jié)構(gòu)的單克隆IgG沉積. 腎臟病與透析腎移植雜志,2011,20(4):384-390.

    3 Schwartz MM,Lewis EJ.The quarterly case:Nephrotic syndrome in a middleaged man.Ultrastruct Pathol,1980,1(4):575-582.

    4 曾彩虹,劉志紅,鄭春霞,等.免疫管狀腎小球病.腎臟病與透析腎移植雜志,2008,17(5):488-493.

    5 Schwartz MM,Korbet SM,Lewis EJ.Immunotactoid Glomerulopathy.J Am Soc Nephrol,2002,13(5):1390-1397.

    6 Nasr SH,Fidler ME,Cornell LD,et al.Immunotactoid glomerulopathy:clinicopathologic and proteomic study.Nephrol Dial Transplant,2012,27(11):4137-4146.

    7 Agnes B.Fogo.Immunotactoid Glomerulopathy// Agnes B.Fogo,Michael Kashgarian.Diagnostic Atlas of Renal Pathology.Elsevier Sauders,2005:92-95.

    8 Korbet SM,Schwartz MM,Lewis EJ.Immunotactoid glomerulopathy.Am J Kidney Dis,1991,17(3):247-257.

    9 Alpers CE.Fibrillary glomerulonephritis and immunotactoid glomerulopathy:two entities,not one.Am J Kidney Dis,1993,22(3); 448-451.

    10 Yang GC,Nieto R,Stachura I,et al.Ultrastructual immunohistochemical localization of polyclonal IgG,C3,and amyloid P component on the congo red negative amyloid-like fibrils of fibrillary glomerulopathy.Am J Pathol,1992,141(2):409-419.

    (本文編輯 心 平 律 舟)

    Immunotactoid glomerulopathy

    CHENHao,ZHUXiaodong,ZENGCaihong

    NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,NanjingUniversitySchoolofMedicine,JinlingHospital,Nanjing210016,China

    55-year-old male presented with nephrotic syndrome, renal dysfunction, anemia and hypocomplementemia for 2 months. Renal biopsy showed strongly PAS-positive in mesangial areas and along GBM. Immunofluerescence indicated glomerular positive staining for IgG, IgA, IgM, C3, κ and λ light chain. Ultrastructral examination showed electron dense deposits in subendothelial regions. On high magnification, the deposits were composed of microtubules with distinct hollow centers and mussy arrangement. His final diagnosis was immunotactoid glomerulopathy.

    immunotactoid glomerulopathy fibrillary glomerulopathy microtubular structures renal biopsy

    南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京,210016)

    2014-11-28

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