磷脂酶A2受體與特發(fā)性膜性腎病

秦華章 綜述 樂偉波 劉志紅 審校

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·腎臟病基礎(chǔ)·

磷脂酶A2受體與特發(fā)性膜性腎病

秦華章 綜述 樂偉波 劉志紅 審校

特發(fā)性膜性腎病(IMN)是一種以腎小球毛細(xì)血管袢上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積為特征的腎小球疾病，其致病抗體抗M型磷脂酶A2受體1(PLA2R1)抗體的發(fā)現(xiàn)使得IMN的診斷、預(yù)后判斷和病情監(jiān)測等方面取得突破性的進(jìn)展。全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)HLA-DQA1和PLA2R1是IMN的易感基因，進(jìn)一步明確IMN的遺傳學(xué)背景。最近研究發(fā)現(xiàn)PLA2R上引發(fā)免疫反應(yīng)的主要抗原表位。本文就PLA2R與IMN的研究進(jìn)展作一綜述。

膜性腎病 特發(fā)性 磷脂酶A2受體

膜性腎病(MN)是導(dǎo)致成人腎病綜合征的主要原因之一。特發(fā)性膜性腎病(IMN)指排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡、感染、腫瘤等原發(fā)疾病的MN。尋找MN致病抗原一直是本領(lǐng)域的核心研究工作，Heymann腎炎是一種常用的MN大鼠研究模型，在該模型中其致病抗原為足細(xì)胞表面的Megalin，然而Megalin并不表達(dá)于人類腎小球中。2002年，在新生兒MN中發(fā)現(xiàn)的抗中性內(nèi)肽酶(NEP)是人MN患者中鑒定出來的第一個(gè)人足細(xì)胞表面的致病抗原。攜帶NEP基因缺陷的母親，在第一次妊娠或流產(chǎn)時(shí)會(huì)接觸胎兒的NEP抗原，從而產(chǎn)生抗NEP IgG抗體，再次妊娠時(shí)母親體內(nèi)的抗NEP IgG抗體可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，導(dǎo)致胎兒腎小球上皮側(cè)原位免疫復(fù)合物形成，新生兒即出現(xiàn)MN的病理及臨床表現(xiàn)[1]。

2009年，由Beck等[2]發(fā)現(xiàn)的抗M型磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體在IMN的研究中具有跨時(shí)代的意義，該研究發(fā)現(xiàn)在約70%的IMN患者血清中存在針對(duì)PLA2R的自身抗體[2]。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)在多個(gè)人群中證實(shí)，PLA2R位點(diǎn)的多態(tài)性和IMN發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[3,4]。PLA2R抗體或抗原可以作為MN患者疾病診斷、監(jiān)控、和預(yù)測轉(zhuǎn)歸的新標(biāo)志物[5-7]。對(duì)PLA2R抗體水平的監(jiān)測也將直接指導(dǎo)IMN患者個(gè)體化治療方案的選擇。近期研究發(fā)現(xiàn)已鑒別出PLA2R分子中的主要抗原決定基，這一發(fā)現(xiàn)必將極大的促進(jìn)對(duì)IMN發(fā)病機(jī)制的理解。本文將從PLA2R與IMN相關(guān)性的發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證、PLA2R抗體和抗原在IMN臨床實(shí)踐中的應(yīng)用價(jià)值、 PLA2R遺傳學(xué)基礎(chǔ)和PLA2R相關(guān)致病機(jī)制等幾個(gè)方面作簡要綜述。

PLA2R抗體的發(fā)現(xiàn)

2009年， Beck等[2]利用IMN患者血清和正常腎小球提取物在非還原狀態(tài)下行免疫印跡實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)一條分子量約為185 kD的條帶，質(zhì)譜分析和重組抗原抗體試驗(yàn)證實(shí)該條帶對(duì)應(yīng)的抗原為M型PLA2R。70%的IMN患者血清中都存在抗PLA2R自身抗體，而在其他腎小球疾病如局灶性節(jié)段性腎小球硬化、糖尿病腎病、IgA腎病或狼瘡相關(guān)腎炎患者的血清中均未找到該抗體存在，提示抗PLA2R 抗體是IMN的特征性表現(xiàn)。

PLA2R是一種 Ⅰ 型跨膜受體蛋白，在人類腎臟、肺上皮細(xì)胞，胎盤中均有表達(dá)，其在腎臟主要定位于腎小球足細(xì)胞[2]。該受體屬于屬于甘露糖受體家族(MR)。甘露糖受體家族成員具有相似的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：從氨基端到羧基端依次為半胱氨酸富含域(CysR)、纖維連接蛋白樣 Ⅱ 型結(jié)構(gòu)域(FNII)、8～10個(gè)C型凝集素樣結(jié)構(gòu)域 CTLD)、跨膜區(qū)和短小的胞內(nèi)尾段。MR家族成員一般具有伸展和折疊兩種結(jié)構(gòu)狀態(tài)。在Beck等[2]的研究中，患者血清中PLA2R抗體僅識(shí)別非還原狀態(tài)下的PLA2R抗原，提示抗體識(shí)別的是一種依賴于鏈間二硫鍵結(jié)構(gòu)的空間表位，推測該表位可能僅存在與某一種特定的空間結(jié)構(gòu)中[2]。

抗PLA2R抗體在MN診斷、監(jiān)測和預(yù)后評(píng)估中的作用

抗PLA2R抗體檢測可有助于鑒別IMN和繼發(fā)性MN。如表1所示，約52%～82%的IMN患者血清中可以檢測到抗PLA2R抗體，這一差異可能源于種族、研究對(duì)象疾病活動(dòng)度及采用不同抗體檢測方法的差異。抗PLA2R抗體在IMN、狼瘡性腎炎、乙型肝炎病毒相關(guān)性和腫瘤性相關(guān)MN中的陽性檢出率分別為82%、5.0%、6.3%、30%?？筆LA2R抗體診斷IMN的特異性可以達(dá)到89%?？筆LA2R抗體陽性的繼發(fā)性MN患者，其腎組織IgG亞型也多為IgG4優(yōu)勢(shì)沉積，原發(fā)疾病控制后蛋白尿持續(xù)不緩解，不能排除在這些患者中IMN和其他疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、病毒感染及腫瘤)共存的可能[6]。

表1 特發(fā)性膜性腎病患者血清抗PLA2R抗體陽性率報(bào)道(根據(jù)Schlumberger的總結(jié)更新[8])

PLA2R:抗M型磷脂酶A2受體；WB：免疫印跡法；IFT：間接免疫熒光法；ELLSA：酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)

血清PLA2R抗體水平與疾病活動(dòng)度相關(guān)，處于蛋白尿部分或完全緩解期的患者其抗PLA2R抗體的陽性率和滴度均明顯低于處于疾病活動(dòng)期的患者[5]；在自發(fā)緩解或治療誘導(dǎo)緩解的患者中，抗體滴度的下降或轉(zhuǎn)陰常早于蛋白尿緩解[10,15,16]，提示抗體水平的改變能更加敏感的反映體內(nèi)免疫活動(dòng)的變化。監(jiān)測IMN患者血清抗PLA2R抗體的變化將有助于動(dòng)態(tài)掌握患者腎臟免疫炎癥活動(dòng)情況，評(píng)估治療效果，決定治療時(shí)間窗。血清抗PLA2R抗體在預(yù)測疾病進(jìn)展、預(yù)后上也有十分重要的價(jià)值?？筆LA2R抗體滴度可以預(yù)測IMN患者蛋白尿及腎功能的轉(zhuǎn)歸：高抗體滴度的患者比低抗體滴度的患者更難獲得蛋白尿緩解，腎功能下降更快[11,13,17]。在接受免疫抑制劑治療的患者中，有研究認(rèn)為入組時(shí)的血清抗PLA2R水平是患者尿蛋白持續(xù)不緩解的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]，但有人提出免疫抑制治療后的抗體水平是更有價(jià)值的長期預(yù)后獨(dú)立預(yù)測因素[17]。

血清抗PLA2R抗體水平還與MN移植后復(fù)發(fā)概率有關(guān)。2010年，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志報(bào)道了一例移植后3天內(nèi)出現(xiàn)大量蛋白尿的老年女性患者，回顧檢測其移植前血清標(biāo)本發(fā)現(xiàn)高滴度抗PLA2R抗體，提示血清抗PLA2R抗體水平可以幫助預(yù)測IMN患者移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，具有高抗PLA2R抗體水平者可能需要更加積極的免疫抑制治療[18]。然而也有研究提示移植后持續(xù)的(>6個(gè)月)的PLA2R抗體陽性或許將更加準(zhǔn)確的預(yù)測移植腎MN復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

目前用于檢測血清抗PLA2R抗體的方法主要包括：免疫印跡法(WB)、間接免疫熒光法(IFT),酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELLSA)法。Debiec等[9]利用WB法和IFT法得到的結(jié)果完全一致。Hofstra等[11]發(fā)現(xiàn)ELLISA方法和IFT法之間的一致性可以達(dá)到94% (k=0.85)。目前應(yīng)用較為廣泛的檢測方法為IFT法，但該方法不能夠準(zhǔn)確定量，易收到觀察者主觀性的影響。ELISA方法能夠獲得準(zhǔn)確的抗體滴度，更適用于研究抗PLA2R抗體水平和臨床指標(biāo)及預(yù)后之間的關(guān)系[14]。

腎組織PLA2R

早在2009年Beck等[2]的研究中就發(fā)現(xiàn)，PLA2R抗原存在于IMN患者腎小球上皮側(cè)免疫復(fù)合物中，血清中未檢出游離的PLA2R抗原或者PLA2R-IgG復(fù)合物，證實(shí)腎小球上皮側(cè)PLA2R-IgG免疫復(fù)合物為原位形成而非循環(huán)抗原或免疫復(fù)合物沉積。來自腎小球及足細(xì)胞的組學(xué)研究證據(jù)已經(jīng)證實(shí)PLA2R表達(dá)于腎小球足細(xì)胞[20]。在正常人腎小球，免疫組化或熒光方法僅能觀測到極其微量的PLA2R信號(hào)，在IMN患者中則能夠觀察到顆粒狀沿血管袢的PLA2R抗原染色增強(qiáng)[7,12]。腎小球免疫復(fù)合物中PLA2R抗原染色和外周血抗PLA2R抗體之間并不是完全平行的關(guān)系。在部分外周血PLA2R陰性的患者中，仍然可以觀察到腎小球PLA2R抗原染色的特異性增強(qiáng)[7,9,12]。處于疾病非活動(dòng)期的患者中，腎小球PLA2R抗原染色陽性率明顯高于血清抗PLA2R抗體陽性率(59%vs22%)，提示血清中的抗PLA2R抗體可能相對(duì)較快的被清除[7]。腎小球PLA2R抗原染色增強(qiáng)可能是診斷PLA2R相關(guān)性IMN更加敏感的標(biāo)記物(表2)。

表2 特發(fā)性膜性腎病腎組織PLA2R抗原陽性率染色報(bào)道

PLA2R:抗M型磷脂酶A2受體

腎小球PLA2R染色也可以用于鑒別IMN和繼發(fā)性MN。有研究報(bào)道腎小球PLA2R染色在IMN診斷中的敏感度和特異度分別為75% 和83%[22]。在丙型肝炎病毒相關(guān)MN，結(jié)節(jié)病和腫瘤相關(guān)MN中也發(fā)現(xiàn)少部分患者腎小球PLA2R抗原染色增強(qiáng)。這些患者腎小球IgG亞型分布均為IgG4優(yōu)勢(shì)型，和IMN患者的IgG亞型分布特點(diǎn)相符合，不能排除其原發(fā)疾病合并IMN的可能[22]。

腎組織免疫復(fù)合物中抗原產(chǎn)生并沉積的具體機(jī)制目前還不清楚，Hoxha等[12]的研究表明，PLA2R染色增強(qiáng)者較未增強(qiáng)者腎組織PLA2R mRNA表達(dá)無明顯差異，說明PLA2R局部抗原沉積增加可能是通過某種轉(zhuǎn)錄后修飾機(jī)制。

近期對(duì)于PLA2R抗原表位的解析取得了重大進(jìn)展，Kao等[23]發(fā)現(xiàn)PLA2R分子N端的3個(gè)結(jié)構(gòu)域CysR、FNII和CTLD1協(xié)同參與構(gòu)成了其B細(xì)胞表位，該表位能夠與IMN患者血清中的抗PLA2R抗體特異性結(jié)合。后續(xù)研究進(jìn)一步將PLA2R B細(xì)胞抗原表位的位置鎖定于N端CysR區(qū)域的31個(gè)氨基酸多肽肽段[24]。PLA2R B細(xì)胞表位的鑒別與發(fā)現(xiàn)將幫助我們更具針對(duì)性的探索自身免疫耐受打破的機(jī)制并探究相應(yīng)的靶向性的治療策略。

IMN的遺傳學(xué)背景研究進(jìn)展

遺傳學(xué)研究進(jìn)一步證實(shí)了PLA2R在IMN發(fā)病中的重要作用。一項(xiàng)針對(duì)歐洲人群的GWAS發(fā)現(xiàn)HLA-DQA1和PLA2R1基因編碼位點(diǎn)多態(tài)性和IMN發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，而且這兩個(gè)位點(diǎn)間具有協(xié)同作用，同時(shí)具有HLA-DQA1和PLA2R1兩個(gè)位點(diǎn)高風(fēng)險(xiǎn)等位基因者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加78倍[3]。PLA2R在遺傳學(xué)層面上和IMN發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)提示PLA2R很可能是IMN發(fā)病的始動(dòng)因素[4]。

目前已發(fā)現(xiàn)多個(gè)和IMN發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的SNP位點(diǎn)(表3)，但是這些位點(diǎn)的變異在IMN發(fā)病中起到的具體作用并不清楚。2011年，有研究中發(fā)現(xiàn)rs4664308位點(diǎn)位于PLA2R編碼基因的第一個(gè)內(nèi)含子中。盡管rs4664308變異本身并不導(dǎo)致PLA2R氨基酸序列變化，研究者發(fā)現(xiàn)rs4664308位點(diǎn)和另一位點(diǎn)rs3749117之間有很強(qiáng)的單體型關(guān)聯(lián)，rs3749117位點(diǎn)變異可導(dǎo)致PLA2R1分子CTLD1區(qū)一個(gè)氨基酸改變(M292V)，并可能伴有PLA2R分子結(jié)構(gòu)的改變；rs4664308也可能是某種氨基酸序列變異的遺傳學(xué)標(biāo)志，但是該變異的概率較低，未達(dá)到SNP的納入標(biāo)準(zhǔn)，所以在在GWAS研究中未被檢出。 在中國，臺(tái)灣，韓國人群中發(fā)現(xiàn)的rs35771982(His300Asp，CTLD1)和rs3823323(Gly1106Ser，CTLD6，7之間區(qū)域)位點(diǎn)也都涉及氨基酸序列的改變[4,25,26]。

表3 PLA2R1與IMN相關(guān)性遺傳機(jī)制研究

SNP：單核苷酸多態(tài)性；罕見變異*：人群中該SNP頻率<1%；PLA2R1：抗M型磷脂酶A2受體1；IMN：特發(fā)性膜性腎病

基因多態(tài)性還與IMN臨床表型及預(yù)后相關(guān)，攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因的患者其血清抗PLA2R抗體陽性率明顯高于攜帶保護(hù)性等位基因的個(gè)體[4]。Kanigicherla等的研究提示，攜帶有HLADQA1*05:01、和HLADQB1*02:01基因型的患者具有更高的抗PLA2R抗體水平，但該研究未能證實(shí)PLA2R1位點(diǎn)多態(tài)性與抗PLA2R抗體水平的關(guān)系[13]。另一項(xiàng)關(guān)于表型和基因型聯(lián)系的研究提示，具有HLA-DQA1(rs2187668)和 PLA2R1 (rs4664308)兩個(gè)SNP位點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)等位基因的IMN患者，其對(duì)免疫抑制劑治療的反應(yīng)較好，且腎功能進(jìn)展較緩慢[27]。

值得一提的是，盡管IMN是導(dǎo)致成人腎病綜合征的主要原因，從患病率上定義，它仍然是一種罕見疾病 (<1/2 000)。據(jù)此研究者一度認(rèn)為IMN的發(fā)生可能是由PLA2R1位點(diǎn)的罕見突變所致。2013年，Coenen等[28]對(duì)95例IMN患者PLA2R1基因的30個(gè)外顯子和拼接位點(diǎn)進(jìn)行測序，發(fā)現(xiàn)僅僅有9例患者具有罕見突變。PLA2R1罕見突變并不是IMN發(fā)病的合理解釋，IMN相對(duì)低的發(fā)病率可能其實(shí)是多種常見SNP的獨(dú)特的組合所導(dǎo)致。

PLA2R在IMN中的致病機(jī)制

PLA2R作為一種自身固有抗原為什么會(huì)在少數(shù)人群中成為免疫攻擊的靶點(diǎn)？關(guān)于其機(jī)制的假說主要集中在兩個(gè)主要問題上：(1)遺傳相關(guān)：這些患者的PLA2R1基因序列發(fā)生突變，造成異常的氨基酸結(jié)構(gòu)，從而激活自身免疫反應(yīng)。這一假說的主要問題在于IMN患者與正常人其PLA2R氨基酸序列及結(jié)構(gòu)并無顯著差異。除PLA2R本身基因的變異外，MHC分子編碼基因的多態(tài)性可能是打破免疫耐受更加重要的機(jī)制。近年研究證實(shí)，足細(xì)胞除了其構(gòu)成濾過屏障的作用外，也具有諸多免疫細(xì)胞的特征，如能夠表達(dá)MHC Ⅱ類分子，參與抗原提呈等。足細(xì)胞是否本身即可通過表達(dá)某些特定基因型別的MHC Ⅱ類分子，促進(jìn)腎臟局部的自身免疫反應(yīng)有待探究。(2)外來環(huán)境打擊相關(guān)：外來打擊下激活機(jī)體固有免疫系統(tǒng)，固有免疫系統(tǒng)未能成功清除刺激，或者固有免疫系統(tǒng)激活的附加效應(yīng)：如細(xì)胞完整性的破壞、分子表位結(jié)構(gòu)變化、表位擴(kuò)展等，這些效應(yīng)在某些易感個(gè)體中被放大，激活獲得性免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生自身抗體或效應(yīng)細(xì)胞，最終導(dǎo)致局部或系統(tǒng)性免疫炎癥反應(yīng)和組織結(jié)構(gòu)的破壞。Fresquest等[24]發(fā)現(xiàn)的抗原決定基能夠在包括梭狀芽孢桿菌在內(nèi)的多種細(xì)菌找到同源肽段，提示外源性感染有可能通過分子模擬的機(jī)制激活自身免疫反應(yīng)。然而PLA2R抗原或抗體陽性的IMN患者起病前多沒有明確的感染或環(huán)境因素的刺激，這一機(jī)制還有待進(jìn)一步證實(shí)。

在大鼠 Heymanns腎炎模型中，上皮側(cè)免疫復(fù)合物形成，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致足細(xì)胞亞溶解性損傷的病理生理過程已經(jīng)被充分論證。補(bǔ)體成分的沉積在人類PLA2R相關(guān)性MN中也已經(jīng)被廣泛證實(shí)。然而目前發(fā)現(xiàn)的抗PLA2R抗體常以IgG4亞型為主，并不能通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)。甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)途徑可能參與人類IMN的發(fā)病過程。MBL能夠結(jié)合低半乳糖基化的免疫球蛋白，這一現(xiàn)象在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和IgA腎病中都已被證實(shí)，IMN中抗PLA2R IgG4也很可能通過類似的機(jī)制激活MBL途徑。另一方面，在早期IMN病人活檢標(biāo)本中，以IgG1沉積為主，伴補(bǔ)體經(jīng)典途徑起始因子C1q沉積，隨病理分期進(jìn)展C1q信號(hào)逐漸減弱，IgG4信號(hào)逐漸增強(qiáng)，說明在IMN的病程演變過程中可能存在IgG型別的轉(zhuǎn)換[29]。盡管目前觀察到的血清抗PLA2R抗體以IgG4亞型為主，IMN患者血清中仍存在不等量的IgG1，IgG3這些能夠激活經(jīng)典途徑的亞型，甚至在部分患者IgG4亞型缺如[2,11]。因此，并不能完全排除IgG1或IgG3在IMN的某一階段激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑的可能。

PLA2R-IgG4優(yōu)勢(shì)沉積現(xiàn)象產(chǎn)生和作用的機(jī)制目前并不清楚。IgG4多產(chǎn)生于非微生物抗原長期慢性刺激下，Th2型細(xì)胞因子如IL-10可以促進(jìn)IgG4的產(chǎn)生。IgG4是正常人外周血中含量最低的IgG亞型，相比于其他亞型具有獨(dú)特的生物學(xué)功能：IgG4由于恒定區(qū)氨基酸序列的變化，不能結(jié)合補(bǔ)體經(jīng)典途徑的起始因子C1q或 Fc段受體；IgG4的兩條重鏈間缺乏鏈間二硫鍵，可以相互交換，形成 Fab交換效應(yīng)，導(dǎo)致IgG4分子具有單價(jià)性，不能夠形成較大的免疫復(fù)合物；IgG4還可通過自身Fc段與其他免疫球蛋白結(jié)合。IgG4可以通過這些獨(dú)特的生物學(xué)功能(Fab交換，結(jié)合其他免疫球蛋白)起限制炎癥反應(yīng)的作用30。IMN多表現(xiàn)為慢性病程，起病隱匿，在出現(xiàn)明顯臨床癥狀前是否有體內(nèi)已經(jīng)存在持續(xù)的慢性免疫應(yīng)答并不清楚。PLA2R通過何種途徑激活Th2型免疫應(yīng)答，導(dǎo)致IgG4的產(chǎn)生？對(duì)于PLA2R抗原表位特點(diǎn)的剖析將可能回答這些問題。

除了作為IMN自身免疫反應(yīng)的靶點(diǎn)外，PLA2R也是是sPLA2的受體，參與調(diào)控sPLA2的多種生物學(xué)效應(yīng)。近年研究發(fā)現(xiàn)，PLA2R的表達(dá)能夠通過多種途徑發(fā)揮抑制包括乳腺癌、白血病等腫瘤細(xì)胞生長、增殖的功能。PLA2R可以結(jié)合sPLA2，通過激活下游MAPK信號(hào)通路，調(diào)控花生四烯酸、TNFα、IL-6等促炎介質(zhì)的釋放；通過激活P53信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞復(fù)制衰老。PLA2R還能夠通過內(nèi)吞配體促進(jìn)配體降解，限制 sPLA2所導(dǎo)致的局部炎癥反應(yīng)的擴(kuò)大。除了與sPLA2結(jié)合外，PLA2R自身也具有豐富的生物學(xué)功能，如可以通過線粒體氧化呼吸鏈的調(diào)控和JAK-STAT信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞凋亡等[31]。MR家族具有串聯(lián)CTLD結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)的重要生物學(xué)功能為結(jié)合甘露糖、半乳糖的糖化末端，研究證實(shí)PLA2R的CTLD結(jié)構(gòu)域已經(jīng)喪失了其鈣依賴性結(jié)合碳水化合物的特點(diǎn)，但CTLD5區(qū)域保留了結(jié)合蛋白的能力，可能是配體結(jié)合的主要位點(diǎn)。纖維連接蛋白結(jié)構(gòu)域Ⅱ則具有結(jié)合膠原的功能。高表達(dá)PLA2R的HEK細(xì)胞膠原黏附能力明顯增強(qiáng)，而IMN患者血清中的抗PLA2R抗體能夠干擾足細(xì)胞和膠原的黏附[32]。PLA2R的天然配體，sPLA IB能夠通過結(jié)合PLA2R誘導(dǎo)體外培養(yǎng)人足細(xì)胞的凋亡。PLA2R抗體可能通過結(jié)合PLA2R干擾其生物學(xué)功能，產(chǎn)生除補(bǔ)體激活外的損傷效應(yīng)。對(duì)于抗PLA2R抗體是激活還是抑制PLA2R本身的功能及其下游信號(hào)通路的研究將依賴于相應(yīng)理想細(xì)胞和動(dòng)物模型的探索與建立。

小結(jié)：PLA2R的發(fā)現(xiàn)在IMN研究中具有劃時(shí)代的意義，其抗原和相應(yīng)自身抗體在IMN的診斷、病情監(jiān)測和預(yù)后判斷中具有重要價(jià)值?；趧?dòng)物模型和足細(xì)胞模型的分子生物學(xué)研究將幫助我們繼續(xù)探索PLA2R在IMN發(fā)病機(jī)制中扮演的具體角色，完整地闡述IMN的病理生理過程，研發(fā)更為特異高效的疾病干預(yù)策略。

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(本文編輯 青 松)

Phospholipase A2 receptor in idiopathic membranous nephropathy

QINHuazhang,LEWeibo,LIUZhihong

NationalClinicalResearchCenterforKidneyDiseases,JinlingHospitial,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Idiopathic membranous nephropathy(IMN)is a glomerulopathy characterized by immune complex deposit on the epithelial side of glomerular capillary wall with elusive etiology.The discovery of serum anti-PLA2R antibody was a landmark breakthrough in the understanding of IMN pathogenesis and made great contribution to IMN diagnosis,prognosis prediction and disease activity surveillance.GWAS study found SNP in HLA-DQA1 and PLA2R1 gene locus related to susceptibility of IMN,indicating a genetic background of IMN.Recent study has also identified dominant epitope of PLA2R.This review focused on the main discoveries and current knowledge of PLA2R and IMN.

membranous nephropathy idiopathic phospholipase A2 receptor

國家科技支撐計(jì)劃課題(2013BAI09B04)(2015BAI12B05)；江蘇省臨床醫(yī)學(xué)中心項(xiàng)目(BL2012007)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2015-01-30