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    羧芐西林鈉有關物質的測定方法優(yōu)化

    2015-06-07 05:51:28朱佳莉
    機電信息 2015年2期
    關鍵詞:西林雜質圖譜

    朱佳莉

    羧芐西林鈉有關物質的測定方法優(yōu)化

    朱佳莉

    (上海新亞藥業(yè)有限公司新先鋒藥廠,上海201203)

    對用現有國家標準中羧芐西林鈉有關物質的方法測定過程中可能出現的問題進行了分析,并對原有的測定方法進行了優(yōu)化,以達到更好的分離效果,使得有關物質間的分離明顯改善。

    羧芐西林鈉;有關物質;液相色譜;方法優(yōu)化

    0 引言

    羧芐西林鈉為廣譜青霉素類抗生素,通過抑制細菌細胞壁合成發(fā)揮殺菌作用。對大腸埃希菌、變形桿菌屬、腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬、沙門菌屬和志賀菌屬等腸桿菌科細菌,以及銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、奈瑟菌等其他革蘭陰性菌具有抗菌作用。羧芐西林鈉主要適用于系統(tǒng)性銅綠假單胞菌感染,如敗血癥、尿路感染、呼吸道感染、腹腔、盆腔感染以及皮膚、軟組織感染等,也可用于其他敏感腸桿菌科細菌引起的系統(tǒng)性感染。

    有關物質是指在生產過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應產物,以及儲藏過程中的分解產物等。有關物質研究是藥品質量研究中關鍵性的項目之一,其含量是反映藥品純度的直接指標。

    高效液相色譜法(HPLC)是一種現代液相色譜法,其工作原理:用高壓輸液泵將流動相泵入到裝有填充劑的色譜柱,注入的供試品被流動相帶入柱內進行分離后,各成分先后進入檢測器,數據處理裝置對各種測量數據進行記錄和處理,完成定性定量分析工作。由于高效液相色譜法采用了高壓流動相、高效固定相和高靈敏度檢測器,與其他色譜法相比,其具有分離效能高、選擇性好、靈敏度高、分析速度快、適用范圍寬等特點,已成為醫(yī)藥研究的有力工具。

    1 用現行標準測定可能發(fā)生的問題

    羧芐西林鈉,英文名Carbenicillin Sodium for Injection,化學名為[6S-(2a,5a,6b)]-[(羧苯基-乙基)氨基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸二鈉鹽。

    分子式:C17H16N2Na2O6S。分子量:422.4。

    1.1 現行標準測定要求

    現行標準為國家食品藥品管理局起草的藥品標準(WS1-C2-0042-89-2011),按該方法測定羧芐西林鈉有關物質,其過程如下:

    1.1.1 儀器與試藥

    儀器:Aglient 1260,HPLC主要組成參數如表1所示。

    表1 Aglient 1260 HPLC主要組成參數

    羧芐西林鈉有關物質測定試藥如表2所示。

    表2 羧芐西林鈉有關物質測定所用試藥

    1.1.2 色譜條件

    色譜柱:Agilent XDB-C18 4.6×250;波長:230 nm;流速:1m L/m in。

    溶劑:取磷酸二氫鈉7.8 g,加水溶解并稀釋至900m L,用1moL/L氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至6.4,用水稀釋至1 000m L。

    供試品配制:精密稱定,加溶劑溶解并稀釋成1m L中含3mg的溶液。

    對照品配制:取青霉素對照品,精密稱定,加溶劑溶解并定量稀釋成1m L中含28μg的溶液。

    計算:青霉素以無水物計,按外標法以峰面積計算。

    流動相A:0.1moL/L磷酸二氫鈉溶液(調節(jié)pH值至4.3)-乙腈(98∶2)。

    流動相B:乙腈。

    梯度洗脫程序如表3所示。

    表3 梯度洗脫程序

    1.2 測定結果

    以羧芐西林鈉有關物質測定結果中雜質個數最多的3批原料產品為例,其測定圖譜分別如圖1、圖2、圖3所示。

    圖1 測定結果圖譜之1

    圖2 測定結果圖譜之2

    圖3 測定結果圖譜之3

    1.3 結果討論

    通過對本廠生產的65批羧芐西林鈉產品進行有關物質的測定。其中,原料32批,對應制劑34批。用此梯度洗脫方法,有一些雜質峰未能完全分離。其中,雜質4和5的分離度非常不好。

    針對羧芐西林鈉有不良反應的投訴,需要對羧4.3,pH值過低,超出緩沖的緩沖范圍。該溶液原有pH值為4.4,直接使用,不調節(jié),雜質分離效果優(yōu)化。

    2.1.2 色譜柱選擇

    試用不同品牌色譜柱,有的出峰時間過早,有的分離效果不好。圖4、圖5為某不同品牌色譜柱出峰時間過早與分離效果不好的圖譜。芐西林鈉的有關物質檢測方法進行優(yōu)化,并對部分已知雜質進行定位,以求建立雜質圖譜檔案,更好地對羧芐西林鈉進行質量監(jiān)控。

    圖4 某一品牌色譜柱出峰時間過早與分離效果不好的圖譜

    2 測定方法優(yōu)化

    2.1 色譜條件

    2.1.1 流動相選擇

    流動相B為磷酸鹽溶液,原標準中規(guī)定pH值為

    考慮標準規(guī)定主峰保留時間約為20min,結合各雜質的分離情況,對比大量圖譜后,最終選擇了Sapphire C18色譜柱。

    2.1.3 梯度洗脫程序的優(yōu)化

    經多次試驗,現將梯度洗脫程序進行優(yōu)化,其參數如表4所示。

    2.1.4 其他色譜條件

    儀器與試藥、供試品的配制、對照品的配制均與原法相同。

    圖5 另一品牌色譜柱出峰時間過早與分離效果不好的圖譜

    表4 梯度洗脫程序的優(yōu)化

    2.2 溶液穩(wěn)定性考察

    當樣品放置10m in,或者樣品進樣時溫度過高,會加速雜質的生成。其中,雜質3明顯增大,雜質15則消失,其圖譜如圖6所示。

    2.3 優(yōu)化測定結果

    (1)對幾個已知雜質分別進行定位。

    (2)測定3批雜質最多的產品圖譜,并重新進行定位。圖7為對照品圖譜,圖8、圖9、圖10為供試品圖譜。

    (3)測定31批新生產的羧芐西林鈉樣品,測試結果顯示方法穩(wěn)定。

    2.4 系統(tǒng)適應性試驗

    2.4.1 精密度試驗

    以對照品青霉素計RSD%=1.44%。

    2.4.2 其他系統(tǒng)參數

    圖6 加速雜質的生成的圖譜

    圖7 對照品圖譜

    圖8 供試品圖譜1

    圖9 供試品圖譜2

    以130202批號為例,所有塔板數均大于4 000,分離度除D、G外均符合要求,D、G雖未達到1.5的要求,但是也已經實現基本分離。

    2.4.3 空白測試

    空白測試圖譜如圖11所示。

    圖10 供試品圖譜3

    圖11 空白測試圖譜

    2.5 樣品測定結果比較

    用優(yōu)化后的梯度洗脫方式測定,雜質F和G(即原來的雜質4和5)分離效果明顯改善。全部雜質能夠多定位出3個雜質峰。

    3 結語

    對現有國家標準中羧芐西林鈉有關物質的測定方法進行優(yōu)化,以達到更好的分離效果。因此,該優(yōu)化方法可用于羧芐西林鈉產品有關物質的跟蹤測定。具體優(yōu)化結論:

    (1)流動相的配制:原標準中流動相A中混合了乙腈,為使溶劑更穩(wěn)定,采用溶劑與有機相分開,儀器自動混合的方式;磷酸二氫鈉溶液配制時,應盡量精密稱定,保持流動相的統(tǒng)一性;配制流動相時,不用調節(jié)pH值;流動相在每次做樣品時,要新鮮配制。

    (2)供試品溶液:由于羧芐西林鈉溶液分解速度很快,供試品配制時要臨用新配;放置時間不宜超過5m in。

    (3)色譜圖記錄時間:為達到雜質分離度要求,使所有雜質全部洗脫,總洗脫時間增加至80min。

    (4)色譜柱選擇:Sapphire C18色譜柱。

    (5)有關物質中明顯的峰的編號:標出A~S及青霉素共20個峰。

    (6)對一些已知雜質的定位結果:雜質6-APA,未檢出(出峰時間在A峰之前);雜質苯丙二酸為F峰;雜質D為4個物質的混合物,分別為C、D、E、F峰;雜質苯乙酸為O峰;雜質G為2個物質的混合物,分別為N、O峰。

    2014-12-23

    朱佳莉(1980—),女,上海人,助理工程師,研究對象:有關物質的液相色譜分析。

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