新版GMP認(rèn)證后對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)設(shè)備隔離操作技術(shù)所存問(wèn)題的探討

田耀華

新版GMP認(rèn)證后對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)設(shè)備隔離操作技術(shù)所存問(wèn)題的探討

田耀華

（上海新亞藥業(yè)有限公司，上海201203）

從隔離操作技術(shù)的定義入手，對(duì)α-β閥、隔離手套、層流車等無(wú)菌藥品生產(chǎn)設(shè)備的隔離操作技術(shù)所存問(wèn)題進(jìn)行了探討，并提出了相應(yīng)的改進(jìn)設(shè)想，以期制造出更加符合生產(chǎn)要求的設(shè)備。

隔離操作技術(shù)；α-β閥；隔離手套；層流車；所存問(wèn)題

0 引言

新版GMP的實(shí)施，推動(dòng)了中國(guó)無(wú)菌藥品生產(chǎn)相關(guān)設(shè)備的飛速發(fā)展。目前，大多數(shù)無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)通過(guò)了新版GMP認(rèn)證，拿到了相關(guān)證書。對(duì)這些企業(yè)所應(yīng)用的無(wú)菌藥品生產(chǎn)相關(guān)設(shè)備而言，隔離操作技術(shù)的引入功不可沒(méi)。然而，目前國(guó)內(nèi)無(wú)菌藥品生產(chǎn)設(shè)備的隔離操作技術(shù)與新版GMP要求仍有一定的差距。

隔離操作技術(shù)的定義：一種在產(chǎn)品加工操作過(guò)程中隔離人員與產(chǎn)品的技術(shù)，避免人員與產(chǎn)品發(fā)生交叉污染，以實(shí)現(xiàn)保護(hù)產(chǎn)品或保護(hù)操作者的目的。然而，目前部分無(wú)菌藥品生產(chǎn)設(shè)備的隔離操作技術(shù)離真正能達(dá)到定義要求的目的還有差距。筆者進(jìn)行了相關(guān)調(diào)研，由于目前部分設(shè)備的局限性，使得無(wú)菌藥品的生產(chǎn)所用的隔離操作技術(shù)仍停留在無(wú)法有效地、真實(shí)地實(shí)現(xiàn)無(wú)菌操作層面上，特別是在物料的無(wú)菌轉(zhuǎn)移方面，設(shè)備的隔離操作裝置形同虛設(shè)或不可實(shí)際操作。

本文將對(duì)諸如α-β閥、隔離手套、層流車等無(wú)菌藥品生產(chǎn)設(shè)備的隔離操作技術(shù)所存問(wèn)題進(jìn)行探討。

1 α-β閥的相關(guān)問(wèn)題

雖然α-β閥的引入對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)中物料的無(wú)菌轉(zhuǎn)移起到了積極作用，已被廣泛地應(yīng)用，但是α-β閥好似一把“雙刃劍”，在非人工干預(yù)前提下確保無(wú)交叉污染的同時(shí)，其實(shí)際應(yīng)用時(shí)仍有不實(shí)用或不可操作的缺陷。

（1）α-β閥剛開始使用時(shí)，由于其中密封圈漲緊的緣故，以致于一名強(qiáng)壯的操作工無(wú)法手工旋轉(zhuǎn)2個(gè)閥片的分離，不得不借用其他加大力矩的工具。這樣強(qiáng)行將α-β閥旋轉(zhuǎn)分離的結(jié)果，會(huì)使密封圈嚴(yán)重磨損或變形，其產(chǎn)生的“皮屑”等不溶性微粒將混入藥物的某一區(qū)域，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引發(fā)不溶性超標(biāo)之類的質(zhì)量事故。

（2）使用一段時(shí)間后，在α-β閥能順利旋轉(zhuǎn)分離的同時(shí)，也增加了由于密封圈松馳而引起α-β閥泄漏的風(fēng)險(xiǎn)，并且此風(fēng)險(xiǎn)有不可預(yù)見(jiàn)性，即不知何時(shí)α-β閥已經(jīng)泄漏，而使其中的藥物受到污染。

（3）α-β閥中的轉(zhuǎn)閥是由不銹鋼與硅橡膠結(jié)合而成，按工藝要求每批次后均需清洗與滅菌?；诓讳P鋼與硅橡膠熱膨脹性系數(shù)相差較大，一經(jīng)濕熱滅菌后二者均會(huì)分層或變形，再次使用時(shí)操作極為不便，且在結(jié)合處可能會(huì)有水分，對(duì)粉體、粉針劑生產(chǎn)而言存有風(fēng)險(xiǎn)。

（4）密封圈失效頻率極高，一般國(guó)產(chǎn)密封圈更換周期約為1個(gè)月，進(jìn)口密封圈則為2～3個(gè)月。頻繁更換密封圈會(huì)影響生產(chǎn)效率，且費(fèi)用較高。

2 隔離手套的相關(guān)問(wèn)題

近幾年隔離手套的大量應(yīng)用，對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)非人工干預(yù)確保無(wú)交叉污染起到了積極作用。然而，由于設(shè)備廠對(duì)人機(jī)工程學(xué)研究不充分，加之隔離手套長(zhǎng)度的限制，其伸向隔離RABS內(nèi)部的范圍是有限的。因此，隔離手套在非人工干預(yù)前提下確保無(wú)叉交污染的同時(shí)，特別是固定在RABS上的隔離手套，仍有許多不可操作或虛假設(shè)置的缺陷。

2.1 用于無(wú)菌粉體分裝生產(chǎn)中原料粉鋁瓶的轉(zhuǎn)移

原料粉鋁瓶轉(zhuǎn)移的幾個(gè)方法：

（1）鋁瓶外清→滅菌傳遞→B級(jí)區(qū)暫存→A級(jí)層流下裝α-β閥（用隔離手套）→倒置→在分裝機(jī)外置式大螺桿料倉(cāng)上與其α-β閥對(duì)接。

（2）鋁瓶外清→滅菌傳遞→B級(jí)區(qū)暫存→進(jìn)入分裝機(jī)RABS緩沖區(qū)自凈→用隔離手套裝蝶閥→倒置→用隔離手套在分裝機(jī)RABS中大螺桿料倉(cāng)上對(duì)接。

不管何種方法，均涉及到用RABS隔離手套裝α-β閥或蝶閥。若沒(méi)有RABS，閥件單人操作除手臂力量外，還要借力其他身體部位。在RABS中用裝置上的隔離手套來(lái)完成閥件與鋁瓶口對(duì)位、組裝、裝好閥件、瓶體提升等高強(qiáng)度操作是很困難的，何況裝置上隔離手套的位置是受限制的。

部分粉體分裝機(jī)采用第2種原料粉鋁瓶轉(zhuǎn)移方法，由于大螺桿料倉(cāng)處需頻頻安裝鋁瓶，首先，在分裝機(jī)RABS緩沖區(qū)內(nèi)自凈后裝蝶閥，會(huì)出現(xiàn)上述困難；其次，受裝置上隔離手套的限制，加之組裝蝶閥后粉體鋁瓶很重，操作工在RABS內(nèi)完成（鋁瓶倒置→用隔離手套在分裝機(jī)RABS中大螺桿料倉(cāng)上對(duì)接）動(dòng)作，僅通過(guò)隔離手套懸臂操作是十分困難的。從某種意上說(shuō)，這樣設(shè)置隔離手套的方式是不可實(shí)現(xiàn)鋁瓶與大螺桿料倉(cāng)上對(duì)接的，有些生產(chǎn)廠不得不打開RABS門才能完成上述操作。

2.2 用于無(wú)菌滴眼劑“三件套”藥包材的轉(zhuǎn)移

用于無(wú)菌滴眼劑的液體灌裝旋蓋機(jī)也采用RABS結(jié)構(gòu)，由于進(jìn)入設(shè)備中的無(wú)菌滴眼劑“三件套”藥包材有3種（即塑瓶體、內(nèi)塞、外蓋）均需無(wú)菌轉(zhuǎn)移，在液體灌裝旋蓋機(jī)有限的空間中設(shè)置4處（藥液、塑瓶體、內(nèi)塞、外蓋）進(jìn)入口是很困難的。其中，塑瓶體、內(nèi)塞、外蓋進(jìn)入RABS內(nèi)有2種方法：一種是無(wú)菌PE袋通過(guò)自凈區(qū)緩沖進(jìn)入，另一種是靠層流車對(duì)接。

以無(wú)菌PE袋轉(zhuǎn)移法為例，其正確做法是：液體灌裝旋蓋機(jī)RABS需設(shè)置一段自凈緩沖區(qū)，通過(guò)開前門（此時(shí)后門關(guān)）放進(jìn)PE袋，關(guān)前門自凈，并通過(guò)隔離手套開袋，開后門，通過(guò)隔離手套把PE袋內(nèi)藥包材倒入RABS內(nèi)震蕩盤或理瓶機(jī)內(nèi)。以內(nèi)塞、外蓋進(jìn)入RABS通道為例，現(xiàn)在部分液體灌裝旋蓋機(jī)只設(shè)1個(gè)自凈緩沖區(qū)，只裝1副隔離手套，也有的連自凈緩沖區(qū)也沒(méi)設(shè)置。這里引出問(wèn)題：受裝置上隔離手套的限制，1副設(shè)在前門位置的隔離手套怎樣才能把自凈緩沖區(qū)PE袋內(nèi)的藥包材傾倒入RABS內(nèi)震蕩盤？往往實(shí)際操作時(shí)，不得不打開RABS門才能完成上述操作。

像此類轉(zhuǎn)移所存問(wèn)題在部分凍干粉針灌裝半加塞設(shè)備與無(wú)菌粉體分裝機(jī)同樣存在。

2.3 用于無(wú)菌軟膏劑生產(chǎn)中軟管的轉(zhuǎn)移

新版GMP的實(shí)施給無(wú)菌軟膏劑生產(chǎn)帶來(lái)前所未有的挑戰(zhàn)，國(guó)內(nèi)膏體灌裝封尾機(jī)不管是圓盤式，還是管座鏈回轉(zhuǎn)式，若要符合新版GMP附錄1（無(wú)菌制品）要求的話，其設(shè)備必須進(jìn)行隔離技術(shù)處理，即用RABS。若生搬硬套凍干粉針液體灌裝或粉針?lè)盅b機(jī)隔離技術(shù)是不行的，因膏體灌裝封尾機(jī)與其有所不同，主要反映在鋁管或鋁塑復(fù)合管如何用隔離手套干預(yù)后進(jìn)入在B級(jí)背景下的A級(jí)區(qū)域料管倉(cāng)內(nèi)。

目前，國(guó)內(nèi)部分無(wú)菌軟膏劑改造項(xiàng)目，選擇用外廠進(jìn)行環(huán)氧乙烷或輻射滅菌后的鋁管或鋁塑復(fù)合管。暫且不論其加工審計(jì)繁瑣、無(wú)菌檢查周期長(zhǎng)、生產(chǎn)成本高等缺點(diǎn)，這里引出的棘手問(wèn)題是：用裝置上隔離手套把大包鋁管或鋁塑復(fù)合管先自凈，再定向放置在料管倉(cāng)上的方法是不可能實(shí)現(xiàn)的，除非打開RABS門進(jìn)行鋁管或鋁塑復(fù)合管定向放置在料管倉(cāng)上。這是因?yàn)殇X管或鋁塑復(fù)合管包裝大，放置還需定向（頭部），人工操作動(dòng)作復(fù)雜，加之RABS隔離手套位置受限制。

也有人認(rèn)為，無(wú)菌軟膏劑控制的是無(wú)菌，而不是懸浮粒子。在此理念下，也會(huì)這樣處理：打開膏體灌裝封尾機(jī)RABS，滅菌后的整包鋁管或鋁塑復(fù)合管暴露在B級(jí)區(qū)域進(jìn)行傳遞。按照新版GMP附錄1中潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)（表1），B級(jí)區(qū)域潔凈度中懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物等指標(biāo)均大大高于A級(jí)。試想，鋁管或鋁塑復(fù)合管暴露在B級(jí)區(qū)域進(jìn)行傳遞，污染風(fēng)險(xiǎn)極大。

3 層流車的相關(guān)問(wèn)題

層流車以物料層流保護(hù)下移動(dòng)為載體形式，對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)進(jìn)行非人工干預(yù)，在確保無(wú)交叉污染方面起到了積極作用。然而，從風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估角度評(píng)判，目前部分層流車仍有不完美之處。

（1）層流車與RABS或設(shè)備口對(duì)接時(shí)，二者間會(huì)產(chǎn)生一定的縫隙，有時(shí)其形成的面積較大，以致無(wú)菌物料轉(zhuǎn)移過(guò)程暴露在B級(jí)區(qū)域的時(shí)間較長(zhǎng)。從表1也可看到，B級(jí)區(qū)域潔凈度中懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物等指標(biāo)均大大高于A級(jí)。試想，用層流車方式轉(zhuǎn)移無(wú)菌物料暴露在B級(jí)區(qū)域的結(jié)果，將有違層流車的層流保護(hù)初衷。

（2）由于層流車有一處需與RABS或設(shè)備口對(duì)接，故其只有3個(gè)面可裝隔離手套。若要進(jìn)行層流車內(nèi)物料轉(zhuǎn)移，其隔離手套只能設(shè)在接口的另一方位或2個(gè)旁側(cè)方位。然而物料轉(zhuǎn)移時(shí)，設(shè)置在接口另一方位的隔離手套操作需跨躍車身長(zhǎng)度，而設(shè)置在2個(gè)旁側(cè)方位的隔離手套操作需手臂彎曲（只是平時(shí)伸長(zhǎng)手臂操作距離的一半）。因此，用層流車上的隔離手套來(lái)轉(zhuǎn)移層流車內(nèi)物料是受位置限制的?？梢哉f(shuō)，有些層流車的設(shè)計(jì)不能達(dá)到真正意義上層流保護(hù)下的物料轉(zhuǎn)移，有的層流車實(shí)謂虛設(shè)或不可實(shí)際操作。

4 對(duì)所存問(wèn)題的改進(jìn)設(shè)想

筆者對(duì)α-β閥、隔離手套、層流車等無(wú)菌藥品生產(chǎn)設(shè)備的隔離操作技術(shù)所存問(wèn)題提出了相應(yīng)的改進(jìn)設(shè)想，以供參考。

表1 潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)

（1）對(duì)α-β閥來(lái)說(shuō)，需從材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、制造工藝上走出一條新路，也可從用新型材質(zhì)或整體制造閥片等方面作探索，使其有所改進(jìn)與提高。

（2）對(duì)隔離手套來(lái)說(shuō)，在人機(jī)工程學(xué)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)車間布局、物料轉(zhuǎn)移工藝、設(shè)備自身特點(diǎn)進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)，需做模型進(jìn)行模擬操作，有些隔離手套的受阻位置應(yīng)適當(dāng)增加機(jī)械手或其他自控裝置。如對(duì)分裝機(jī)中原料粉鋁瓶轉(zhuǎn)移，可采用機(jī)械手進(jìn)行鋁瓶翻轉(zhuǎn)與移動(dòng)；又如無(wú)菌滴眼劑中塑瓶體或無(wú)菌軟膏劑中的鋁管，可采用通過(guò)隧道式過(guò)氧化氫滅菌柜與后道設(shè)備對(duì)接的方法。此外，對(duì)隔離手套需作出相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

（3）對(duì)層流車來(lái)說(shuō)，也應(yīng)根據(jù)車間布局、物料轉(zhuǎn)移工藝、設(shè)備自身特點(diǎn)進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)，嚴(yán)格控制層流車與RABS或設(shè)備口對(duì)接時(shí)的密封結(jié)構(gòu)。此外，其隔離手套改進(jìn)要求同上。

5 結(jié)語(yǔ)

本文對(duì)諸如α-β閥、隔離手套、層流車等無(wú)菌藥品生產(chǎn)設(shè)備的隔離操作技術(shù)所存問(wèn)題進(jìn)行了探討，需要注意的是，本文所展開的相關(guān)探討僅針對(duì)國(guó)內(nèi)應(yīng)用較多的oRABS范圍。這些隔離操作技術(shù)有著不可實(shí)際操作的缺陷，有待相關(guān)制造商優(yōu)化設(shè)計(jì)與改進(jìn)。大規(guī)模新版GMP改造可暫告段落，無(wú)菌制劑設(shè)備制造商們可針對(duì)上文所提問(wèn)題進(jìn)行反思，做些優(yōu)化設(shè)計(jì)與改進(jìn)工作。

2014-11-20

田耀華（1960—），男，上海人，高級(jí)工程師，《制藥裝備》編審，研究方向：制藥工程及制藥裝備的應(yīng)用與技術(shù)。