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    從隧道式滅菌干燥機(jī)談注射劑中可見(jiàn)異物產(chǎn)生的原因

    2015-06-07 05:51:30曾凡云
    機(jī)電信息 2015年2期
    關(guān)鍵詞:干燥機(jī)玻璃瓶注射劑

    曾凡云

    從隧道式滅菌干燥機(jī)談注射劑中可見(jiàn)異物產(chǎn)生的原因

    曾凡云

    (楚天科技股份有限公司,湖南長(zhǎng)沙410600)

    從設(shè)備脫落、過(guò)濾器泄漏、玻璃顆粒3個(gè)方面分析了隧道式滅菌干燥機(jī)生產(chǎn)注射劑過(guò)程中導(dǎo)致可見(jiàn)異物產(chǎn)生的原因,并提出了相應(yīng)的解決方法。

    隧道式滅菌干燥機(jī);注射劑;可見(jiàn)異物;原因;分析

    0 引言

    “快而有效”是人們對(duì)注射劑的印象,但這種給藥方式也帶來(lái)了相對(duì)較高的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)樽⑸鋭┲械妮^大微?;蜻^(guò)多微粒可造成局部循環(huán)障礙,引起毛細(xì)血管栓塞(圖1),導(dǎo)致供血不足、組織缺氧而產(chǎn)生水腫和靜脈炎等。因此,可見(jiàn)異物對(duì)注射劑產(chǎn)品來(lái)說(shuō),是影響其質(zhì)量的一個(gè)關(guān)鍵性指標(biāo)。

    圖1 較大微?;蜻^(guò)多微粒會(huì)堵塞毛細(xì)血管造成局部組織缺血

    《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》附錄1第2章原則第3條中強(qiáng)調(diào),“無(wú)菌藥品的生產(chǎn)需滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求,應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素。無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行,產(chǎn)品的無(wú)菌性或其他質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)(包括無(wú)菌檢查)?!?/p>

    目前,微生物、熱原的控制相對(duì)容易,而微粒由于其來(lái)源較多,控制相對(duì)較難。因此,對(duì)可見(jiàn)異物的控制成了各注射劑生產(chǎn)企業(yè)的難點(diǎn)和要點(diǎn)。注射劑可見(jiàn)異物產(chǎn)生的原因較多,如原輔料、包材、水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)等公用系統(tǒng)的質(zhì)量,洗、烘、灌、封、藥液過(guò)濾、滅菌、燈檢等生產(chǎn)過(guò)程,儲(chǔ)存、運(yùn)輸、使用等過(guò)程,員工生產(chǎn)操作的規(guī)范性等。在此,筆者主要以隧道式滅菌干燥機(jī)為切入點(diǎn),討論可見(jiàn)異物產(chǎn)生的原因及解決方案。

    經(jīng)過(guò)多年的經(jīng)驗(yàn)積累和驗(yàn)證分析發(fā)現(xiàn),隧道式滅菌干燥機(jī)的微粒污染主要來(lái)自設(shè)備脫落、過(guò)濾器泄漏、玻璃顆粒3個(gè)方面。

    1 設(shè)備脫落

    一些設(shè)備廠家為了節(jié)約成本,在隧道式滅菌干燥機(jī)內(nèi)腔結(jié)構(gòu)上采用點(diǎn)焊(圖2)。當(dāng)設(shè)備運(yùn)行產(chǎn)生振動(dòng)時(shí),內(nèi)部的保溫材料就會(huì)通過(guò)點(diǎn)焊的縫隙落到玻璃瓶中,造成藥品可見(jiàn)異物超標(biāo)。因此,藥企在進(jìn)行FAT時(shí),應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)看一下隧道式滅菌干燥機(jī)內(nèi)部是否滿焊拋光(圖3),有沒(méi)有死角,這將直接決定藥品生產(chǎn)質(zhì)量的好壞。

    圖2 隧道式滅菌干燥機(jī)腔體內(nèi)腔采用點(diǎn)焊接

    圖3 隧道式滅菌干燥機(jī)腔體內(nèi)腔采用滿焊并拋光

    以前,在藥企工作的一線人員往往會(huì)有這樣的疑惑:隧道式滅菌干燥機(jī)在運(yùn)行一兩年更換高溫高效過(guò)濾器時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn),高效過(guò)濾器下方的密封條(圖4)不見(jiàn)了。那么,密封條哪兒去了呢?很明顯,在設(shè)備高溫運(yùn)行過(guò)程中,密封條逐漸老化、脫落,最后掉到玻璃瓶中,造成藥品可見(jiàn)異物超標(biāo)。新版GMP頒布后,楚天科技推出了負(fù)壓密封結(jié)構(gòu)(圖5),不再使用密封條。另外,能將高溫高效過(guò)濾器密封膠脫落的顆粒通過(guò)斜邊、導(dǎo)流槽排到滅菌腔體外部,保證滅菌腔體內(nèi)部的玻璃瓶不受污染。

    圖4 高溫高效過(guò)濾器采用密封條的安裝方法

    圖5 高溫高效過(guò)濾器采用負(fù)壓密封的安裝方法

    2 過(guò)濾器泄漏

    《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》附錄1第72條(一)認(rèn)為:進(jìn)入腔室的空氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)高效過(guò)濾器過(guò)濾,高效過(guò)濾器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)完整性測(cè)試……新版GMP也要求高效過(guò)濾器應(yīng)當(dāng)進(jìn)行完整性測(cè)試。目前,完整性測(cè)試的常用方法為PAO測(cè)試(圖6)。通過(guò)分析大量的PAO測(cè)試數(shù)據(jù),往往會(huì)得出一個(gè)結(jié)論:高溫高效過(guò)濾器泄漏的高風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)在邊框。

    高溫高效過(guò)濾器由耐高溫的玻璃纖維紙、不銹鋼框架和將2部分連接起來(lái)耐高溫的密封膠組成(圖7)。由于密封膠與連接的玻璃纖維和不銹鋼框架材質(zhì)不同,長(zhǎng)時(shí)間升溫降溫后,由于膨脹系數(shù)不同,很容易被撕裂,造成邊框部分泄漏,使得空氣中的微粒進(jìn)入隧道式滅菌干燥機(jī)內(nèi)部腔室,導(dǎo)致注射劑可見(jiàn)異物超標(biāo)。

    圖6 隧道式滅菌干燥機(jī)高溫高效過(guò)濾器PAO測(cè)試

    圖7 高溫高效過(guò)濾器的結(jié)構(gòu)組成

    楚天科技隧道式滅菌干燥機(jī)的高溫高效過(guò)濾器所采用的負(fù)壓密封結(jié)構(gòu),不但解決了密封條脫落的問(wèn)題,更是大大降低了高溫高效過(guò)濾器的泄漏風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)邊框部分出現(xiàn)泄漏時(shí),滅菌腔體內(nèi)部高壓的氣體可將微粒通過(guò)斜邊、導(dǎo)流槽排到滅菌腔體外部(圖8),避免邊框部分泄漏導(dǎo)致的微粒污染風(fēng)險(xiǎn)。

    圖8 高溫高效過(guò)濾器帶負(fù)壓密封的結(jié)構(gòu)組成

    3 玻璃顆粒

    先看一組刊登在FDA網(wǎng)站上的美國(guó)FDA公布的2009—2011被選中召回的產(chǎn)品數(shù)據(jù)(表1),很明顯,玻璃顆粒在藥品可見(jiàn)異物污染中不容忽視。

    表1 美國(guó)FDA公布的2009—2011被選中召回的產(chǎn)品

    楚天科技利用自身整體解決方案的優(yōu)勢(shì),在安瓿洗烘灌封聯(lián)動(dòng)線FAT試藥的時(shí)候,將隧道烘箱滅菌溫度分別設(shè)置為室溫(即不加熱)和300℃(其他參數(shù)不變),2種條件下各抽取2 000樣瓶灌裝藥液,在當(dāng)天、90天后、180天后3個(gè)時(shí)間段,分別使用楚天自動(dòng)燈檢機(jī)(整個(gè)測(cè)試過(guò)程參數(shù)不變)做可見(jiàn)異物測(cè)試,其中檢測(cè)出玻璃顆粒的瓶數(shù)如表2所示。

    表2 玻璃瓶取樣燈檢數(shù)據(jù)對(duì)比

    通過(guò)對(duì)比試驗(yàn),可以看出高溫容易造成玻璃顆粒的產(chǎn)生。那么,應(yīng)當(dāng)如何控制這些顆粒的產(chǎn)生呢?作為中國(guó)制藥裝備的龍頭企業(yè),楚天科技一直致力于研制開發(fā)可最大程度降低污染風(fēng)險(xiǎn)切實(shí)保護(hù)患者利益的產(chǎn)品。

    首先,需要了解藥品包裝玻璃瓶的材質(zhì)。玻璃根據(jù)其含硼量的大小分為鈉鈣玻璃(幾乎不含硼)、低硼硅玻璃(硼含量5%~8%)、中硼硅玻璃(硼含量8%~12%)、高硼硅玻璃(硼含量大于12%)。不同類型的玻璃,其平均線熱膨脹系數(shù)差別較大,國(guó)家藥品包裝容器(材料)標(biāo)準(zhǔn)YBB玻璃牌號(hào)如表3所示,國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織(ISO)玻璃分類方法如表4所示。

    從平均線熱膨脹系數(shù)差別可以看到,不同熱膨脹系數(shù)的玻璃瓶在隧道式滅菌干燥機(jī)中經(jīng)高溫滅菌,其受熱膨脹量不同。受熱膨脹的越多,就越容易炸瓶。即使當(dāng)時(shí)沒(méi)有炸瓶,也有可能受到熱內(nèi)應(yīng)力損傷,在放置一段時(shí)間后析出玻璃顆粒。

    仔細(xì)觀察,不難發(fā)現(xiàn)平均線熱膨脹系數(shù)的溫度范圍在20~300℃,就是說(shuō)滅菌溫度不應(yīng)超過(guò)300℃。溫度過(guò)高,炸瓶和熱內(nèi)應(yīng)力損傷的風(fēng)險(xiǎn)即成倍增加。為降低玻璃顆粒產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn),筆者在了解玻璃瓶性質(zhì)的基礎(chǔ)上,再度結(jié)合隧道式滅菌干燥機(jī)的特性,總結(jié)了以下幾點(diǎn)措施。

    3.1 包材選擇

    盡量采用平均線熱膨脹系數(shù)較小的硼硅的玻璃瓶,減少低硼硅和鈉鈣玻璃瓶的使用??梢哉f(shuō),受熱膨脹越小,玻璃瓶炸瓶和熱內(nèi)應(yīng)力損傷的可能性就越小。

    表3 國(guó)家藥品包裝容器(材料)標(biāo)準(zhǔn)YBB玻璃牌號(hào)

    表4 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織(ISO)玻璃分類方法

    3.2 設(shè)備選型

    先介紹下FH值的概念。FH是干熱滅菌的殺菌熱力強(qiáng)度,系參照基準(zhǔn)溫度T0=170℃下的干燥滅菌時(shí)間得出,以分鐘(m in)來(lái)表示。

    式中T1——每個(gè)時(shí)間點(diǎn)實(shí)測(cè)溫度;

    T0——滅菌保證溫度(基準(zhǔn)溫度),取170℃;

    Z——溫度變化升高的滅菌率。如果以去熱原為目的,Z值取54;如果以滅菌為目的,Z值取20;

    Δt——滅菌時(shí)間,以分鐘來(lái)計(jì)算。如果每30 s取一個(gè)數(shù)據(jù),5m in中計(jì)算FH值為10個(gè)數(shù)據(jù),則Δt為0.5;如果每5 s取一個(gè)數(shù)據(jù),則Δt為1/12,Σ代表每個(gè)時(shí)間段FH值的累加值。

    因此,可增加隧道式滅菌干燥機(jī)的高溫段長(zhǎng)度,降低滅菌溫度。通過(guò)延長(zhǎng)滅菌時(shí)間,達(dá)到同等滅菌、去熱原的效果,從而避免因滅菌溫度過(guò)高帶來(lái)可見(jiàn)異物增加的風(fēng)險(xiǎn)。

    3.3 滅菌程序的設(shè)定

    控制滅菌溫度不宜過(guò)高,因?yàn)闇囟冗^(guò)高會(huì)導(dǎo)致玻璃顆粒的增加。建議非最終滅菌產(chǎn)品設(shè)定在280~300℃;最終滅菌產(chǎn)品設(shè)定在200~250℃(根據(jù)工藝不同,溫度可適當(dāng)調(diào)整)。

    受國(guó)內(nèi)傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)的影響(320℃、5m in,有的甚至是350℃、5min),藥企在隧道式滅菌干燥機(jī)生產(chǎn)時(shí),都追求能在最高溫度停留多少分鐘這個(gè)指標(biāo),認(rèn)為圖9(a)所示為最佳溫度曲線。但是,了解玻璃特性后,圖9(a)所示溫度曲線的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)就變得非常明顯。極速的升溫,導(dǎo)致玻璃瓶極速膨脹,稍有受熱不均就會(huì)炸瓶;即使沒(méi)有炸瓶,也可能導(dǎo)致熱內(nèi)應(yīng)力損傷。圖9(b)所示能很好地減緩玻璃瓶膨脹速度,降低炸瓶風(fēng)險(xiǎn)。從FH值的概念中,不難理解滅菌、除熱原不單單是在最高溫度即可。一般認(rèn)為,只要高于170℃就具有滅菌效果。綜合考慮,圖9(b)才為最佳溫度曲線。

    圖9 滅菌溫度曲線

    3.4 設(shè)備清潔

    隧道式滅菌干燥機(jī)配置網(wǎng)帶CIP裝置,采用模塊化結(jié)構(gòu),配置多個(gè)清潔口(圖10),保證方便快捷地清除隧道式滅菌干燥機(jī)內(nèi)部玻璃渣(炸瓶產(chǎn)生)。因?yàn)槲⑿〉牟Aг鼤?huì)隨著內(nèi)部熱風(fēng)循環(huán)劃破過(guò)濾器,造成泄漏風(fēng)險(xiǎn),而對(duì)于一些微小的玻璃渣,燈檢根本看不見(jiàn)(人眼只能看到大于50μm的顆粒,自動(dòng)燈檢機(jī)一般可檢測(cè)到大于40μm的顆粒),因此小玻璃渣進(jìn)入血管后,不能被代謝,越積越多也會(huì)造成血管堵塞,危害人體健康。

    4 結(jié)語(yǔ)

    圖10 隧道式滅菌干燥機(jī)網(wǎng)帶CIP裝置、清潔口和模塊化結(jié)構(gòu)

    本文從設(shè)備脫落、過(guò)濾器泄漏、玻璃顆粒3個(gè)方面分析了隧道式滅菌干燥機(jī)生產(chǎn)注射劑過(guò)程中導(dǎo)致可見(jiàn)異物產(chǎn)生的原因,并提出了相應(yīng)的解決方法。同時(shí),闡述了隧道式滅菌干燥機(jī)的滅菌程序的設(shè)定和設(shè)備的清潔??梢哉f(shuō),設(shè)備制造與使用雙方均需不斷提高GMP意識(shí),強(qiáng)化質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí),才能確保藥品質(zhì)量。

    2014-12-05

    曾凡云(1962—),男,湖南人,高級(jí)工程師,研究方向:無(wú)菌藥品整體生產(chǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)、工藝布局、設(shè)備的驗(yàn)證和確認(rèn)及無(wú)菌藥品生產(chǎn)可見(jiàn)異物的解決方案。

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