達(dá)那唑、阿賽松聯(lián)合參血膠囊治療難治性免疫性血小板減少癥療效觀察

武利強(qiáng) 林圣云 胡致平 葉寶東 沈建平 周郁鴻

達(dá)那唑、阿賽松聯(lián)合參血膠囊治療難治性免疫性血小板減少癥療效觀察

武利強(qiáng) 林圣云 胡致平 葉寶東 沈建平 周郁鴻

難治性免疫性血小板減少癥；達(dá)那唑；阿賽松；參血膠囊

免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是一種自身免疫性血液系統(tǒng)疾病。目前ITP的治療主要通過(guò)包括糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)調(diào)節(jié)患者體液或細(xì)胞免疫及脾切除減少血小板破壞等方法來(lái)達(dá)到提升血小板的治療效果。但臨床仍有約20%～30%的患者一線治療效果不佳，脾切除后無(wú)效或者復(fù)發(fā)（或具有脾切術(shù)禁忌證），但仍需要治療以降低出血危險(xiǎn)，除外其他引起血小板減少癥的原因,稱之為難治性ITP[1-2]。近年來(lái)我科采用達(dá)那唑（Danazol）聯(lián)合阿賽松（Triamcinolone）及參血膠囊治療ITP，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

2010年10月—2014年10月本院血液科住院診斷明確的難治性ITP（包括具有脾切除禁忌及不愿脾切除）患者65例，男30例，女35例，年齡15～70歲，平均（53.6±14.3）歲。隨機(jī)分為西藥組32例，男15例，女17例；年齡15～69歲，平均（52.5±13.8）歲，平均病程5.5年；聯(lián)合組33例，男15例，女18例，年齡16～70歲，平均（53.6±14.50）歲，平均病程4.9年。兩組患者年齡、性別、平均病程差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療前血小板計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

入選標(biāo)準(zhǔn)：一線治療效果不佳，脾切除后無(wú)效或者復(fù)發(fā)（或具有脾切術(shù)禁忌證），但仍需要治療以降低出血危險(xiǎn)，除外其他引起血小板減少癥的原因[2]。

2 治療方法

西藥組給予達(dá)那唑5mg（/kg·d），分2次口服，阿賽松0.5mg（/kg·d），1天1次頓服或分2次口服；聯(lián)合組在西藥組治療基礎(chǔ)上予參血膠囊（主要成分人參皂苷）1.4g/d，分2次口服。療程4個(gè)月。

觀察指標(biāo)：定期檢測(cè)兩組血常規(guī)、肝腎功能。療程結(jié)束后,觀察兩組臨床療效及藥物不良反應(yīng)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS17.0軟件，有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較采用卡方檢驗(yàn)；調(diào)節(jié)T細(xì)胞比例及血小板計(jì)數(shù)比較，數(shù)據(jù)用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，兩組資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 治療結(jié)果

3.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液分會(huì)血栓與止血學(xué)組《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治的中國(guó)專家共識(shí)（修訂版）》。完全反應(yīng)（CR）：治療后血小板數(shù)≥100×109/L，且無(wú)出血；有效（R）：治療后血小板數(shù)≥30×109/L，并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加2倍，且無(wú)出血；無(wú)效（NR）：治療后血小板數(shù)＜30×109/L，或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的兩倍或者有出血。以有效率=有效+完全反應(yīng)[2]。

3.2 兩組臨床療效比較 西藥組總有效率31.2%，聯(lián)合組為57.6%，兩組療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.557，P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較（例）

3.3 兩組血小板計(jì)數(shù)比較 兩組治療前血小板計(jì)數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后血小板計(jì)數(shù)均較治療前明顯上升（P＜0.01），聯(lián)合組血小板計(jì)數(shù)上升優(yōu)于西藥組（P＜0.01），見表2。

表2 兩組治療前后血小板計(jì)數(shù)比較（×109/L，±s）

表2 兩組治療前后血小板計(jì)數(shù)比較（×109/L，±s）

注：與西藥組比較，△P＜0.05；與治療前比較，*P＜0.01

組別西藥組聯(lián)合組例數(shù)32 33治療前9.75±4.69 9.63±5.57治療后29.06±29.99* 43.60±39.85△*

3.4 不良反應(yīng) 兩組患者均出現(xiàn)激素面容,繼發(fā)性糖尿病6例（9.0%），輕度肝功能損害21例（32.3%），加用護(hù)肝藥物或減少達(dá)那唑劑量患者肝酶均恢復(fù)正常。女性患者出現(xiàn)月經(jīng)減少或閉經(jīng)9例（25.7%）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

4 討論

ITP患者臨床經(jīng)糖皮質(zhì)激素及丙種免疫球蛋白一線治療如不能獲得滿意療效，往往推薦其進(jìn)行二線脾切除治療。若脾切除后無(wú)效或者復(fù)發(fā)或患者具有手術(shù)禁忌證及拒絕脾切除，其仍需要治療以降低出血的危險(xiǎn)。既往應(yīng)用一些二線藥物（達(dá)那唑、硫唑嘌呤、IL-11，長(zhǎng)春堿類等）治療該類患者總體有效率僅30%左右[3]。近年來(lái)，隨著對(duì)免疫性血小板減少癥發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，一些二新的二線藥物諸如利妥昔單抗（CD20單抗）、rhTPO、TPO受體激動(dòng)劑（Eltrombopag、Romiplostim）等陸續(xù)進(jìn)入臨床應(yīng)用，這使得難治性ITP的治療有了更多的選擇，有效率可達(dá)40%～60%[4-6]，但因這些價(jià)格昂貴的藥物國(guó)內(nèi)多數(shù)患者不能承擔(dān)，或者不能長(zhǎng)期堅(jiān)持使用，而最終不能獲得理想的療效。

參血膠囊主要成分為從人參原料中提取分離出的人參總皂苷，每粒膠囊含人參總皂苷30mg，系由我院自主研制治療血小板、白細(xì)胞減少的中成藥。研究[7]表明，參血膠囊（人參皂苷）對(duì)人、小鼠骨髓紅系、粒系和巨核系造血祖細(xì)胞均有顯著的刺激增殖作用，具有抑制自身抗體和調(diào)整機(jī)體異常免疫系統(tǒng)的作用。達(dá)那唑（Danazol）為一種具有弱雄激素作用的蛋白合成制劑,通過(guò)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制可抑制單核巨噬細(xì)胞Fc受體表達(dá),調(diào)節(jié)CD4/CD8細(xì)胞數(shù)量和比例、減少抗體的生成,其聯(lián)合阿賽松（Triamcinolone）是可選擇的行之有效治療難治性ITP的方法之一[8]。但治療中應(yīng)注意糖皮質(zhì)激素和達(dá)那唑的用量，注意其長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素帶給患者的副作用及達(dá)那唑?qū)Ω闻K的損傷。本研究中有近30%的患者治療后出現(xiàn)了一過(guò)性肝酶升高，考慮為達(dá)那唑?qū)Ω闻K的影響，加用護(hù)肝藥物或減少達(dá)那唑劑量后肝酶均恢復(fù)正常。

本研究顯示，采用達(dá)那唑聯(lián)合阿賽松及中藥參血膠囊治療難治性ITP，總有效率達(dá)57.6%，高于西藥治療組的31.2%；且未增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液分會(huì)血栓與止血學(xué)組.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治的中國(guó)專家共識(shí)（修訂版）［J］.中華血液學(xué)雜志，2011，32（3）：214-216.

［2］秦平，侯明.2012版成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治的中國(guó)專家共識(shí)解讀［J］.臨床血液學(xué)雜志，2013，26（3）：151-154.

［3］李小倩，張日.難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜的治療現(xiàn)狀［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28（4）：664.

［4］Kim SG，Whyte D，Pashankar FD.Rituximab for the treatment of acute refractory ITP［J］.J Pediatr Hematol Oncol，2014，36（3）：149-151.

［5］Cheng G.Eltrombopag,a thrombopoietin-receptor agonist in the treatment of adult chronic immune thrombocytopenia：a review of the efficacy and safety profile［J］.Ther Adv Hematol，2012，3（3）：155-164.

［6］Patel VL，Mahevas M，Lee SY，et al.Outcomes 5years after response to rituximab therapy inchildren and adults with immune thrombocytopenia［J］.Blood，2012，119：5989-5995.

［7］馬逢順，高瑞蘭，林筱潔，等.升血靈膠囊（人參總皂苷）治療免疫性血小板減少癥的臨床研究［J］.浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，36（2）：137-140.

［8］徐偉.地塞米松聯(lián)合達(dá)那哩治療ITP療效觀察［J］.山東醫(yī)藥，2010，50（37）：93-94.

（收稿：2015-04-28 修回：2015-07-16）

科技部“十一五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃（No.2007BAI20B064）

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科（杭州 310006)

武利強(qiáng)，Tel：15958158492