紫杉醇聯(lián)合表阿霉素在局部晚期乳腺癌新輔助化療中的近期療效觀察

王全峰 閆文冰 潘靜 劉文健

(1.泰山醫(yī)學(xué)院，山東泰安271000;2.肥城市汶陽鎮(zhèn)衛(wèi)生院，山東肥城271606; 3.泰山醫(yī)學(xué)院附院腫瘤科，山東泰安271000)

紫杉醇聯(lián)合表阿霉素在局部晚期乳腺癌新輔助化療中的近期療效觀察

王全峰1閆文冰2潘靜1劉文健3

(1.泰山醫(yī)學(xué)院，山東泰安271000;2.肥城市汶陽鎮(zhèn)衛(wèi)生院，山東肥城271606; 3.泰山醫(yī)學(xué)院附院腫瘤科，山東泰安271000)

目的本研究的目的是觀察新輔助化療方案表阿霉素聯(lián)合紫杉醇的近期臨床療效和毒性反應(yīng)情況。方法將31例局部進展期乳腺癌患者術(shù)前給予表阿霉素聯(lián)合紫杉醇4周期化療，表阿霉素60 mg/m2d1，紫杉醇175 mg/m2d1每3周為1個周期，出現(xiàn)嚴重的毒副反應(yīng)或疾病進展才準予停藥。結(jié)果所有患者術(shù)前共行119個周期的化療;31例患者中29例患者接受了4個周期的化療。術(shù)后出現(xiàn)完全緩解(CR)4例和部分緩解(PR)21例;病情穩(wěn)定(SD)4例和疾病進展(PD)2例。最常見的Ⅰ/Ⅱ級毒性反應(yīng)為脫發(fā)，最常見的Ⅲ/Ⅳ級毒性反應(yīng)為中性粒細胞減少癥。無1例因毒性反應(yīng)引起死亡。結(jié)論該研究表明:新輔助化療表阿霉素聯(lián)合紫杉醇方案的病理反應(yīng)療效令人鼓舞，并提示表柔比星在心臟毒性方面可能是替代阿霉素的最佳選擇。

乳腺癌;新輔助化療;表柔比星;紫杉醇

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，是當今嚴重威脅女性健康和生存的頭號“殺手”［1］。從上世紀70年代新輔助化療出現(xiàn)以來，其應(yīng)用于局部晚期乳腺癌的臨床價值已得到公認，新輔助化療可使不能手術(shù)的患者獲得手術(shù)的機會并能改善晚期患者的預(yù)后［2］，新輔助化療作為局部晚期乳腺癌的首選治療，已應(yīng)用于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌，以及不能行保乳手術(shù)卻有保乳意愿的乳腺癌患者［3］，以往的研究表明，紫杉類與蒽環(huán)類聯(lián)合應(yīng)用的生存益處已逐步獲得循證醫(yī)學(xué)Ⅰ級證據(jù)，在晚期乳腺癌的治療中紫杉類和蒽環(huán)類聯(lián)合為最有效的藥物［4］。ECTO試驗［5］的近期療效觀察也表明，紫杉類與蒽環(huán)類聯(lián)合應(yīng)用可提高乳腺癌新輔助化療的有效率和保乳手術(shù)的成功率。因此，這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用成為臨床研究的熱點，在以往的研究中過對阿霉素和紫杉醇不同劑量及不同用藥時間的幾種組合方案進行評價［6］。然而，紫杉醇和阿霉素聯(lián)合用藥盡管在癌癥緩解療效較好，但嚴重心臟相關(guān)事件發(fā)生率也較高。所以該方案的局限性在于隨累積劑量增加相關(guān)的心臟毒性的發(fā)病率也增加，在類似的劑量表柔比星的心臟毒性遠遠小于多柔比星。此外，當聯(lián)合應(yīng)用化療時，紫杉醇對表柔比星的代謝無明顯影響，數(shù)據(jù)表明，表阿霉素比阿霉素累積劑量高時才觸發(fā)心臟毒性的發(fā)生［7］。本研究收集31例患者給予表阿霉素聯(lián)合紫杉醇新輔助化療方案，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

31例患者均為女性，接受治療前均在知情同意書上簽字，患者的年齡從26到69年不等。入選標準包括(1)美國癌癥聯(lián)合委員會(第六版)定義的Ⅲ期乳腺癌的初治患者;(2)要求患者ECOG評分≤1分;(3)血常規(guī)要求:血紅蛋白水平≥10 g/dL，中性粒細胞絕對計數(shù)≥1500/μl，血小板計數(shù)≥100000/ μl;(4)腎功能血清肌酐要求在標準范圍內(nèi);(5)肝臟功能無明顯異常:總膽紅素≤正常值高限1.5倍，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)≤正常值高限1.5倍;(6)每一個病人要求無遠處轉(zhuǎn)移;(7)無心臟疾病或腫瘤病史。

1.2 治療方法

患者術(shù)前接受4周期表阿霉素60 mg/m2，d1聯(lián)合紫杉醇175 mg/m2，d1治療，每3周為1周期，發(fā)生嚴重毒副反應(yīng)或疾病進展才給予停止化療?；颊呤紫冉o予表阿霉素靜滴，間隔15到20 min后，然后把紫杉醇稀釋于5%葡萄糖500 ml中靜滴3 h。同時為了預(yù)防發(fā)生過敏反應(yīng)，在紫杉醇治療前12 h口服地塞米松10 mg，治療前，6 h再囗服地塞米松10 mg，治療前30～60 min給予苯海拉明肌注20 mg，靜注西咪替丁300 mg，根據(jù)患者的惡心、嘔吐消化道反應(yīng)程度給予止吐藥。不允許給予預(yù)防性使用粒細胞集落刺激因子。出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ級骨髓毒副反應(yīng)是，表阿霉素和紫杉醇的劑量減少25%，出現(xiàn)紫杉醇過敏反應(yīng)，立刻停止輸液，并采取積極的治療措施。第4周期新輔助化療后3周內(nèi)行手術(shù)治療。如果患者對新輔助化療有客觀的反應(yīng)術(shù)后繼續(xù)給予原方案行2周期化療。

1.3 根據(jù)免疫組化分析及亞型

通過ER、PR、HER－2、Ki－67的表達情況采用St.Gallen專家組達成共識［8］的分類方法將乳腺癌分為luminal A型、luminal B型、HER－2陽性型和三陰型4型。

1.4 療效評估

臨床療效評估參照實體腫瘤療效評估標準(RECIST版本1.1)［9］。病理完全緩解時，手術(shù)切除的標本沒有發(fā)現(xiàn)乳腺浸潤性癌和導(dǎo)管原位癌殘留，無證據(jù)表明有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.5 毒性反應(yīng)評估

根據(jù)美國國家癌癥研究所常見毒性標準評價毒性(NCI CTC)第2版。所有患者在行4周期的新輔助化療前均行超聲心動圖評價左心室射血分數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 病人特點

該研究納入31例經(jīng)空芯針穿刺病理學(xué)確診局部晚期(Ⅲ期)乳腺癌?；颊叩闹形荒挲g48歲，從26歲到69歲不等;月經(jīng)情況:絕經(jīng)前15例，絕經(jīng)后12例，未確定4例;病理類型:浸潤性導(dǎo)管癌23例，浸潤性小葉癌1例，炎性乳腺癌1例，其他未確定6例;分子亞型:Luminal A型14例，Luminal B型5例，Her－2陽性型4例，三陰型8例;臨床分期:ⅢA期20例，ⅢB期9例，ⅢC期2例;ECOG評分:0分24例，1分7例。新輔助化療后病理分期:0期5例，Ⅰ期3例，Ⅱ期13例，Ⅲ期10例;新輔助化療后術(shù)后方式:保乳術(shù)8例，乳房切除術(shù)23例。

2.2 治療周期

在研究過程中術(shù)前給予119個周期的化療;31例患者29例接受了4個周期的化療。紫杉醇與表阿霉素平均相對劑量為預(yù)計給予標準劑量強度的94.8%。治療中2例由于疾病進展(PD)在終止化療，未完成4個周期化療，其中三陰型占1例，Her－2過表達型占1例。

2.3 治療療效

基于本研究界定的標準，病理完全緩解4例，其中原發(fā)腫瘤完全消失3例，腋窩淋巴結(jié)陰性1例。20例患者表現(xiàn)為部分緩解。有效率為77.4%。疾病穩(wěn)定5，疾病進展2例。見表1。

表1 新輔助化療療效

2.4 毒性反應(yīng)基于NCI CTC V2.0屬于Ⅰ－Ⅳ級毒性數(shù)據(jù)，見表2。最常見的Ⅲ/Ⅳ級毒性反應(yīng)為中性粒細胞減少癥(42%)。沒有出現(xiàn)嚴重的毒性反應(yīng)而導(dǎo)致停止治療。在這項研究中沒有觀察到心臟毒性或周圍神經(jīng)病變，而大部分患者出現(xiàn)可逆性脫發(fā)。

表2 毒性反應(yīng)

3 討論

新輔助化療已被廣泛應(yīng)用在LABC治療中，其臨床療效及安全性均得到證實［10］，并且對于早期乳腺癌新輔助化療可以縮小腫瘤，降低腫瘤的TNM分期，增加保乳手術(shù)的機會［11］。新輔助化療不僅可以提高腫瘤局部的治療效果，還可以控制轉(zhuǎn)移的微小轉(zhuǎn)移灶，新輔助化療紫杉類單藥治療晚期乳腺癌的臨床緩解率為56%［12］。近年來臨床研究結(jié)果顯示，以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)聯(lián)合紫杉類大概能提高臨床緩解率6%～16%［13］。Dombernowsky等人［14］都報道了當乳腺癌患者接受阿霉素和紫杉醇聯(lián)合方案，出現(xiàn)充血性心力衰竭的頻率約為20%。為此尋找新的化療方案，減少化療相關(guān)的毒性尤為重要;表阿霉素與阿霉素相比對心臟的毒性較小，但表柔比星與阿霉素相比療效相當;在相當劑量強度表柔比星比阿霉素的骨髓毒性也校?。?］，劑量調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)含表阿霉素/紫杉醇方案沒有出現(xiàn)顯著的心臟毒性，只有1個試驗出現(xiàn)Ⅲ級心臟毒性。盡管表阿霉素/紫杉醇心臟毒性相對于阿霉素較低，但當患者累積劑量超過1000mg/m2，表柔比星誘導(dǎo)心臟功能衰竭達16%至35%。

本研究的目的是確定新輔助化療方案表阿霉素聯(lián)合紫杉醇的療效和毒性反應(yīng)。以前的Ⅱ期臨床研究評價了對于乳腺癌患者應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的新輔助化療．Bellino等人［15］研究48例腫瘤直徑＞3厘米乳腺癌患者;治療方案為行4周期化療，具體用于紫杉醇200 mg/m2d1，表阿霉素90 mg/m2d1每3周為1周期，病理完全緩解率為12%。在本研究中，病理完全緩解率不低于以前的臨床試驗研究，本研究與Bellino等人研究相比，使用劑量偏低，表阿霉素60 mg/m2和紫杉醇175 mg/m2。在本研究中大多數(shù)的患者在預(yù)定的時間內(nèi)完成了所有的4個周期的治療;每個病人接受表柔比星總劑量為240 mg/m2，其他研究中每個病人接受表柔比星總劑量為360 mg/m2。同樣，紫杉醇的劑量與先前的研究相比也較低。表阿霉素聯(lián)合紫杉醇方案相對于阿霉素聯(lián)合紫杉醇方案顯示出良好的心臟耐受性。然而，在這項研究中的表阿霉素心臟毒性較低，存在兩種可能第一，病人選擇性高，第二，本研究中表阿霉素和紫杉醇的劑量低。

此外，根據(jù)Gianni．等人的研究數(shù)據(jù)顯示，表阿霉素和紫杉醇類聯(lián)用誘導(dǎo)了表柔比星的醛糖酸化反應(yīng);這將導(dǎo)致增加泌尿系統(tǒng)清除，降低了體內(nèi)表柔比星的濃度水平，從而減少表柔比星的心臟毒性代謝物［13］。相反，阿霉素和紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用時，阿霉素呈非線性清除。提高了阿霉素及其代謝物阿霉素醇的濃度;后者能夠造成重大心肌損傷。一個在乳腺癌新輔助協(xié)同試驗的薈萃分析納入12項隨機試驗新輔助化療患者13125例，結(jié)果表明患者達到病理完全緩解有更好的長期療效［16］。在我們的研究中，2例患者在治療過程中發(fā)生腫瘤進展，相比于歐洲癌癥研究和治療組織10902試驗中1.4%和NSABP B－18試驗3%要高［17］。對乳腺癌聯(lián)合應(yīng)用阿霉素和紫杉醇時，心臟毒性是一種常見的致命并發(fā)癥，當表阿霉素替代阿霉素后心臟毒性已經(jīng)不再是一個嚴重的并發(fā)癥。

綜上所述，新輔助化療表阿霉素聯(lián)合紫杉醇應(yīng)用于局部晚期乳腺癌近期療效好，毒性反應(yīng)小特別是心臟毒性，安全性高，耐受性好，值得進一步臨床推廣應(yīng)用。

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Observation on the therapeutic effect of neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel and epirubicin for locally advanced breast cancer

WANG Quan－feng YAN Wen－bing PAN Jing LIU Wen－jian
(1．Taishan Medical Uuniversity，Taian 271000，China;2．Affiliated Hospital of Taishan Medical Uuniversity，Taian 271000，China)

Objective:Neoadjuvant chemotherapy(NC)is yet to be established as the definitive treatment regimen for locally advanced breast cancer(LABC).The aim of this study was to determine the efficacy and toxicity of NC with epirubicin and paclitaxel．Methods:31 patients with LABC were enrolled in study．All patients were scheduled to receive four cycles of 60 mg/m2 epirubicin and 175 mg/m2paclitaxel every 3 weeks，preoperatively，unless they developed profound side effects or disease progression．Results:In all，119 cycles of chemotherapy were administered preoperatively;29 of the 31 patients underwent all four cycles of designated treatment．Complete disappearance of invasive foci of the primary tumor，and negative axillary lymph nodes were confirmed in four patients，post operation．Partial remission(PR)21 cases，Stable disease(SD)4 cases and Progression disease(PD)2 cases．The most common gradeⅠ/Ⅱtoxicities were alopecia．Neutropenia was the most common grade 3/4 toxicity．However，none of the toxicities resulted in cessation of the treatment．Conclusion:The encouraging pathologic response observed in the patients treated with epirubicin plus paclitaxel NC in this study suggests that epirubicin could be a substitute for doxorubicin，which is the most cardiotoxic agent.

breast cancer，neoadjuvant therapy;epirubicin;paclitaxel

R737．9

:A

:7115-1004(2015)06-0621-04

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.06.007

2015－3－12)

王全峰(1979—)，男，山東聊城人，碩士，主要研究方向:腫瘤綜合治療。

劉文健，男，山東泰安人，碩士研究生導(dǎo)師。