急性乙型肝炎合并膽汁淤積性肝病的臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素分析

周海東 張思敏 袁小凌 趙琳 尹東林 許潔

膽汁淤積性肝病是各種原因引起的膽汁形成、分泌和(或)膽汁排泄異常引起的肝臟病變，較常見于酒精或非酒精性脂肪性肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、藥物性肝病等，病毒性肝炎也可導(dǎo)致膽汁淤積，以乙型和戊型肝炎為常見［1］。既往有文獻(xiàn)對淤膽型慢性乙肝的早期診斷和慢性乙肝高膽紅素血癥的治療作了相關(guān)分析［2，3］，但少見急性乙肝合并膽汁淤積性肝病的相關(guān)報(bào)道。隨著近年急性乙肝發(fā)病率的升高，在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，相比慢性乙肝，急性乙肝患者的谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)和堿性磷酸酶(ALP)升高更明顯，可達(dá)到膽汁淤積性肝病診斷比例的也更高。本研究觀察了急性乙型合并膽汁淤積性肝病的臨床特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素。

資料和方法

一、研究對象

2008年6月至2014年4月的住院患者378例，其中急性乙肝115例，慢性乙肝263例。排除合并甲、丙、戊型肝炎、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、膽源性肝損害、梗阻性黃疸，急性乙肝按照是否合并膽汁淤積性肝病分為急性乙肝淤膽組23例和非淤膽組92例。急性乙肝符合2000年中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)會和肝病分會聯(lián)合修訂的《病毒性肝炎防治方案》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，慢性乙肝符合2010年中華醫(yī)學(xué)會肝病分會和感染病學(xué)分會聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。膽汁淤積性肝病符合中國膽汁淤積性肝病診斷治療專家委員會的《膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識2013》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。

二、觀察項(xiàng)目

急性乙肝和慢性乙肝分別合并膽汁淤積性肝病的比例。急性乙肝淤膽組和非淤膽組患者的年齡，性別，起病時(shí)間，住院天數(shù)，有無長期大量飲酒，入院后48 h內(nèi)血常規(guī)、肝功能、HBV血清學(xué)標(biāo)志物、HBV DNA定量。血常規(guī)采用綜合檢測法(日本希森美康XE-2100、XE5000及其配套試劑);肝功能采用酶法(美國BECKMAN公司BECKMAN COULTER 5800及其配套試劑);HBV血清學(xué)標(biāo)志物采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測法(美國雅培診斷ARCHITECT i200SR儀器及其配套試劑);HBV DNA定量采用PCR-探針熒光法(科華生物提供試劑)。其中 ALT、AST、γ-GT、AKP因?yàn)槟信７秶煌?，故以正常范圍最大?ULN)的倍數(shù)來表示;長期大量飲酒的標(biāo)準(zhǔn)參考2010年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組修訂的《酒精性肝病診療指南》［6］。

三、統(tǒng)計(jì)方法

分類變量用Pearson卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn);連續(xù)變量符合正態(tài)分布的以s表示，不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)和最小值—最大值表示，均用Mann-Whitney U檢驗(yàn);危險(xiǎn)因素分析用二元Logistic回歸;統(tǒng)計(jì)軟件為 SPSS19.0;P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、急性和慢性乙肝合并膽汁淤積性肝病的比例和比較

急性乙肝115例，合并膽汁淤積性肝病23例，占20.00%;慢性乙肝263例，合并膽汁淤積性肝病3例，占1.14%;差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=44.43，P=0.000)。

二、急性乙肝淤膽組和非淤膽組臨床資料和相關(guān)指標(biāo)的比較

急性乙肝淤膽組23例，男性21例，女性2例，均正常出院，其中長期大量飲酒9例;急性乙肝非淤膽組92例，男性79例，女性13例，正常出院88個(gè)，其中長期大量飲酒21例。兩組性別和長期大量飲酒比例均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組在年齡、住院天數(shù)、外周血單核細(xì)胞比例、HBeAg滴度、HBV DNA定量、AST/ALT方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

三、影響急性乙肝合并膽汁淤積性肝病的危險(xiǎn)因素

以急性乙肝是否合并膽汁淤積性肝病為因變量，無膽汁淤積性肝病的賦值0，有膽汁淤積性肝病的賦值1;把急性乙肝淤膽組和非淤膽組有差異的指標(biāo)當(dāng)做可能的影響因素，為自變量，包括年齡、外周血單核細(xì)胞比例、HBeAg、HBV DNA、AST/ALT，其中將 HBV DNA定量轉(zhuǎn)化為分類變量，≤1×103拷貝/mL賦值1，1×103～1×105拷貝/mL賦值 2，＞1×105拷貝/mL賦值3;然后進(jìn)行二元Logistic回歸(進(jìn)入和刪除標(biāo)準(zhǔn)分別為0.05和0.10)，最后進(jìn)入回歸模型的變量是年齡、外周血單核細(xì)胞比例及HBV DNA定量分類。見表2。

表1 急性乙肝淤膽組和非淤膽組臨床資料和各指標(biāo)的比較

表2 急性乙肝合并膽汁淤積性肝病的危險(xiǎn)因素

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)急性乙肝合并膽汁淤積性肝病的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于慢性乙肝，高達(dá)20%，與文獻(xiàn)報(bào)道慢性酒精性肝病的25%和藥物性肝病的20% ～25%相當(dāng)［1］。此外，急性乙肝合并膽汁淤積性肝病患者的住院天數(shù)也明顯大于非淤膽組。這一現(xiàn)象提示在治療急性乙肝時(shí)，需注意是否需要利膽以使患者病情盡快恢復(fù)。

本研究結(jié)果顯示患者年齡、外周血單核細(xì)胞比例、HBV DNA定量為急性乙肝合并膽汁淤積性肝病的危險(xiǎn)因素。

隨著年齡的增高，人體免疫功能會逐漸低下［9，10］。文獻(xiàn)報(bào)道，老年人患急性戊型肝炎時(shí)，黃疸深，持續(xù)時(shí)間長［11］;但其發(fā)生機(jī)制尚不十分明確?？赡墚?dāng)HBV感染老人后，因其清除能力下降，容易出現(xiàn)膽汁淤積性肝病。

單核細(xì)胞在體內(nèi)分化成巨噬細(xì)胞，在肝臟內(nèi)稱為Kuffer細(xì)胞，它在酒精和非酒精等各種原因引起的肝病中發(fā)揮了重要作用［12，13］。肝損傷小鼠模型證實(shí)了Kuffer細(xì)胞的重要性，它通過釋放炎性細(xì)胞因子、趨化因子如 TNF、IL-6、IL-1b、MCP、CCL2 等來激發(fā)和促進(jìn)炎性反應(yīng)，并可激活非實(shí)質(zhì)肝細(xì)胞，如上皮細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞的活性［14］。體外試驗(yàn)表明，在內(nèi)毒素刺激下，外周血單核細(xì)胞分泌的IL-1在急慢性肝炎時(shí)減少［15］;分泌的IL-6在慢性乙肝中減少，而在酒精性肝硬化和原發(fā)性膽汁性肝硬化中增加［16］。文獻(xiàn)報(bào)道，單核細(xì)胞表達(dá)的HLA-DR和分泌的細(xì)胞因子的動力學(xué)檢測可以評估慢加急肝功能衰竭患者的免疫狀態(tài)［17］。本研究發(fā)現(xiàn)，外周血單核細(xì)胞比例升高為急性乙肝合并膽汁淤積性肝病的危險(xiǎn)因素，而具體機(jī)制也需要更進(jìn)一步的研究。

其實(shí)單核細(xì)胞對于急性乙肝合并膽汁淤積性肝病的意義也從HBV DNA定量這一危險(xiǎn)因素上得到了部分解釋。當(dāng)急性乙肝患者的HBV DNA定量較高時(shí)，體內(nèi)免疫反應(yīng)可能會比較強(qiáng)烈，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞和毛細(xì)膽管損傷比較嚴(yán)重，容易出現(xiàn)膽汁淤積性肝病。

總之，急性乙肝比慢性乙肝容易發(fā)生膽汁淤積性肝病，患者年齡、外周血單核細(xì)胞比例和HBV DNA水平是急性乙肝合并膽汁淤積性的危險(xiǎn)因素。由于目前急性乙肝和膽汁淤積性肝病的發(fā)病機(jī)制均不甚明確，故兩者的相關(guān)性尤其是相關(guān)機(jī)制需今后進(jìn)一步的研究來發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證。

1 膽汁淤積性肝病診斷治療專家委員會.膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識2013.中國肝臟病雜志(電子版)，2013，5:53-64.

2 洪永孟，朱幼芙，郭亞兵，等.慢性乙型肝炎淤膽型的早期臨床診斷研究.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2006，12:19-21.

3 汪國運(yùn)，蔡衛(wèi)民，陳峰，等.150例高膽紅素血癥慢性乙型病毒性肝炎治療體會.肝臟，2007，12:228-229.

4 中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲分會、肝病學(xué)會.病毒性肝炎防治方案.中華肝臟病雜志，2000，8:324-329.

5 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版).中華肝臟病雜志，2011，19:13-24.

6 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.酒精性肝病診療指南(2010年修訂版).中華肝臟病雜志，2010，18:167-170.

7 曹志威，李靈輝，方艷，等.廣東省1991-2002年乙型病毒性肝炎流行情況分析.廣東醫(yī)學(xué)，2004，25:1089-1090.

8 李東良，繆曉輝，苗千里，等.散發(fā)性成人急性乙型肝炎的流行特點(diǎn)與臨床特征.國際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志，2009，36:223-226.

9 Makinodan T，Kay MM，Age influence on immune system.Adv Immunol，1980，29:287-330.

10 Murasko DM，Nelson BJ，Silver R，et al.Immuno-logic response in an elderly population with a mean age of 85.Am J Med，1986，81:612-618.

11 王文琦，楊建萍.74例老年戊型肝炎特點(diǎn)分析.實(shí)用肝臟病雜志，2005，8:283-284.

12 Gao B，Bataller R.Alcoholic liver disease:pathogenesis and new therapeutic targets.Gastroenterology，2011，141:1572-1585.

13 MandrekarP，Szabo G.Signalling pathways in alcoholinduced liver inflammation.J Hepatol，2009，50:1258-1266.

14 Zimmermann HW，Trautwein C，Tacke F.Functional role of monocytes and macrophages for the inflammatory response in acute liver injury.Front Physiol，2012，Volume3，Article56.

15 Muller C， Knoflach P， Zielinski CC. Reduced Production of Immunoreactive Interleukin-1 by Peripheral Blood Monocytes of Patients with Acute and Chronic Viral Hepatitis.Dig Dis Sci，1993，38:477-481.

16 Muller C，Zielinski CC.Interleukin-6 production by peripheral blood monocytes in patients with chronic liver disease and acute viral hepatitis.J Hepatology，1992，15:372-377.

17 Xing T，Li L，Cao H，Huang J.Altered immune function of monocytes in different stages of patients with acute on chronic liver failure.Clin Exp Immunol，2007，147:184-188.