有效肝血流量對(duì)慢加急性肝功能衰竭短期預(yù)后評(píng)估

吳婧 倪鎏達(dá) 張懿 江甫柱 孫雙雙 程明亮 傅青春 陳成偉

急性肝功能衰竭(ALF)是臨床常見(jiàn)的嚴(yán)重肝臟疾病的癥候群之一，預(yù)后差，病死率高。我國(guó)主要的病因是病毒性肝炎，同時(shí)酒精和藥物導(dǎo)致的急性肝功能衰竭也在不斷增加［1］。肝移植是目前國(guó)際上公認(rèn)治療肝衰竭最有效的方法［2］，但由于肝源短缺，因此目前仍主要采取內(nèi)科綜合治療，對(duì)于ALF患者預(yù)后評(píng)估無(wú)論是對(duì)肝移植患者的選擇還是在內(nèi)科治療過(guò)程中對(duì)病情的判斷均尤為重要。有效肝血流量(EHBF)受到肝實(shí)際血流狀況和肝細(xì)胞功能狀況的影響，本研究主要是評(píng)估EHBF對(duì)慢加急性肝功能衰竭(ACLF)患者的短期(3個(gè)月)預(yù)后價(jià)值。

資料和方法

一、病例選擇

63例為解放軍第85醫(yī)院肝病中心、感染病區(qū)2011年至2013年收治的ACLF患者，男性47例，女性16例，年齡20～75歲，平均年齡為(43.4±17.6)歲。所有病例符合《肝衰竭診療指南》［3］中ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中慢性乙型肝炎60例、自身免疫性肝炎3例。按療效分死亡組和生存組，死亡組定義為在3個(gè)月內(nèi)病情惡化自動(dòng)出院或死亡，生存組定義為在3個(gè)月內(nèi)病情好轉(zhuǎn)、肝功能改善或好轉(zhuǎn)出院者。

二、觀察指標(biāo)

在確診ACLF后24 h內(nèi)采用脈搏染料光密度法測(cè)定肝EHBF、吲哚菁綠15分鐘滯留率(ICGR15)，同時(shí)記錄 ALT、AST、TBil、DBil、Alb、GGT、ALP、PA、PT、PTA、INR等，隨訪(fǎng)期限為自患者明確診斷之日起3個(gè)月。

三、主要儀器和試劑

EHBF的檢測(cè)應(yīng)用日本光電工業(yè)株式會(huì)社研究開(kāi)發(fā)的DDG 3300K分析儀及配套分析軟件。注射用吲哚菁綠由遼寧丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，操作按照DDC3300K分析儀說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

四、預(yù)測(cè)模型及評(píng)分方法

(一)KCH標(biāo)準(zhǔn) KCH標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于非醋氨酚導(dǎo)致的急性肝衰竭，凝血酶原時(shí)間PT＞100 s(或INR＞6.5)或同時(shí)滿(mǎn)足以下五條中任意三項(xiàng):年齡＜10歲或＞40歲;PT ＞50 s(或 INR ＞3.5);血清 TBil＞300 μmol/L;病因?yàn)榉羌追且倚透窝住⒏ネ?、特異性藥物反?yīng)及wilson病;自黃疸發(fā)生到出現(xiàn)肝性腦病的時(shí)間大于7 d;提示預(yù)后不良，需行肝移植，醋氨酚導(dǎo)致的急性肝衰竭預(yù)后不良的標(biāo)準(zhǔn)為:動(dòng)脈血pH＜7.3或者同時(shí)合并以下表現(xiàn):Ⅲ級(jí)以上的肝性腦病、血肌酐 ＞300 μmol/L、PT ＞50 s(或 INR ＞6.5)［4］;

(二)CTP評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

表1 CTP 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［5］

(三)MELD及衍生評(píng)分系統(tǒng) MELD=3.8×In［TBil(mg/dl)］+11.2 × In(INR)+9.6 × In［Cr(mg/dl)］+6.4X病因(病因:淤膽性或酒精性為0，其他為 1)，最終結(jié)果取整數(shù)［6］;MELD －Na分值 =［0.025 ×MELD ×(140-Na)］+140MELD － ICG=MELD-1.26 ×(45-ICG)+［0.031 × MELD(45-ICG)］+45［7］。

五、統(tǒng)計(jì)方法

采用IBM SPSS 19.0軟件，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman等級(jí)相關(guān)檢驗(yàn)，單因素變量的危險(xiǎn)因素用COX回歸分析;EHBF及各種模型對(duì)患者短期預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確率用受試者工作特征(ROC)曲線(xiàn)下面積(AUC)來(lái)衡量，根據(jù)ROC曲線(xiàn)各點(diǎn)對(duì)應(yīng)的靈敏度和誤判率求得Youden指數(shù)(靈敏度+特異性-1)的最大值，確定慢加急性肝功能衰竭患者生存與否的最佳臨界值(截?cái)帱c(diǎn))，分別以EHBF、ICG15和MELD評(píng)分的截?cái)帱c(diǎn)來(lái)預(yù)測(cè)患者3個(gè)月的預(yù)后，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、隨訪(fǎng)結(jié)果

63例ACLF患者中死亡21例，存活42例。

二、EHBF與肝功能評(píng)估指標(biāo)的相關(guān)性

EHBF 與 ALT、AST、TBil、DBil、Alb、GGT、ALP、PT、PTA、INR 相關(guān)性見(jiàn)表2。

表2 EHBF與肝功能評(píng)估指標(biāo)的相關(guān)性

三、預(yù)后相關(guān)因素分析

以是否存活為變量，評(píng)估以下因素:年齡、性別、腹水、電解質(zhì)紊亂、肝性腦病、肝腎綜合征、感染、AST、ALT、TBil、DBil、PALB、Alb、GGT、ALP、Cr、Na、WBC、RBC、HGB、PLT、PTA、INR、AFP、ICGK、ICGR15、ICGT1/2、EHBF等，獲得與預(yù)后相關(guān)的單因素分別為年齡、肝性腦病、AST、Alb、ALP、PT、PTA、INR、ICGK、ICGR15、EHBF等。見(jiàn)表3。

表3 預(yù)后相關(guān)因素

四、ACLF預(yù)后指標(biāo)ROC曲線(xiàn)

EHBF、ICGR15、MELD 評(píng)分、KCH 標(biāo)準(zhǔn)和 CTP分級(jí)對(duì)ACLF 3個(gè)月預(yù)后預(yù)測(cè)的ROC曲線(xiàn)下面積(圖1)，分別為 0.669(95%CI:0.539 ～ 0.782)、0.641(95%CI:0.583 ～ 0.818)、0.711(95%CI:0.510 ～0.758)、0.581(95%CI:0.495 ～ 0.738)和 0.554(95%CI:0.458 ～0.722)，EHBF、ICGR15、MELD 三者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均優(yōu)于KCH標(biāo)準(zhǔn)及CTP分級(jí)(P ＜0.05)。

圖1 ACLF預(yù)后指標(biāo)ROC曲線(xiàn)

五、ROC曲線(xiàn)截?cái)嘀祵?duì)預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線(xiàn)截?cái)嘀祵?duì)預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值見(jiàn)表4，當(dāng)EHBF截?cái)嘀禐?.221時(shí)，敏感度為81%，特異度為50%，Youden指數(shù)(靈敏度 +特異度-1)為最大;按EHBF截?cái)嘀捣纸M，當(dāng)EHBF≤0.221時(shí)，病死率為44.7%;當(dāng) EHBF ＞0.221 時(shí)，病死率為 16%(χ2=5.6，P=0.018)。當(dāng) MELD截?cái)嘀禐?4.25時(shí)，靈敏度為85.7%，特異度為 59.5% ，Youden指數(shù)最大。按MELD=24.25分為兩組，當(dāng) MELD≤24.25時(shí)，病死率為10.7%;當(dāng) MELD ＞ 24.25 時(shí)，病死率為51.4%(χ2=11.6，P=0.007);當(dāng) ICGR15 截?cái)嘀禐?46.5 時(shí)，靈敏度為85.7%，特異度45.2% ，Youden指數(shù)為最大。按 ICGR15=46.5時(shí)分為兩組，當(dāng) ICGR15≤46.5 時(shí)，病死率為13.6%;當(dāng)ICGR15＞46.5時(shí)，病死率為43.9%(χ2=5.9，P=0.015)。

表4 EHBF、MELD、和ICGR15截?cái)嘀?預(yù)測(cè)價(jià)值

六、ACLF死亡組和生存組EHBF值、ICG15值和MELD評(píng)分比較

追蹤比較死亡組和生存組EHBF值、ICG15值和MELD評(píng)分見(jiàn)表5。

表5 兩組EHBF、ICGR15和MELD評(píng)分的比較

討 論

研究表明，EHBF能反映在沒(méi)有麻醉狀態(tài)下的肝臟的實(shí)質(zhì)體積［8］。早期測(cè)定EHBF需進(jìn)行肝靜脈和股動(dòng)脈穿刺取血，再用人工測(cè)定計(jì)算各種指標(biāo)，具有創(chuàng)傷性和過(guò)程復(fù)雜的缺點(diǎn)，限制了其臨床應(yīng)用。Doboson等［9］采用膠體物質(zhì)測(cè)定肝血流，但因膠體顆粒大小的不同，所計(jì)算出的清除率不能真實(shí)的反映肝臟血流。近年發(fā)展起來(lái)的脈搏染料光密度法無(wú)創(chuàng)測(cè)定循環(huán)血量和血中物質(zhì)濃度，臨床應(yīng)用顯示有效且準(zhǔn)確［10，11］。

本研究結(jié)果顯示，EHBF與常用的反映肝功能指標(biāo)有很好的相關(guān)性，與 ALT、TBil、DBil、GGT 呈負(fù)相關(guān)，與Alb呈正相關(guān)，與PT、PTA及INR雖有一定的相關(guān)性，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是確診時(shí)間及樣本量太少所導(dǎo)致，然而隨著肝細(xì)胞大量破壞和肝臟炎性反應(yīng)加重，相應(yīng)的肝功能指標(biāo)不斷惡化，EHBF也隨之減少，死亡組MELD評(píng)分及ICGR15明顯高于生存組，EHBF明顯低于生存組也證實(shí)這一點(diǎn)。

本研究進(jìn)一步追蹤ACLF患者3個(gè)月死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)EHBF ROC曲線(xiàn)截?cái)嘀祵?duì)ACLF患者3個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)具有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值，當(dāng)EHBF＞0.221時(shí)，病死率為16%，EHBF≤0.221時(shí)，病死率為44.7%，與 MELD有相似的價(jià)值。周建等［12］認(rèn)為當(dāng)EHBF＜0.213時(shí)，乙型肝炎肝衰竭患者預(yù)后較差，佐證了本研究結(jié)果。另外，ACLF預(yù)后指標(biāo)ROC曲線(xiàn)下面積EHBF和MELD明顯大于CTP分級(jí)和KCH標(biāo)準(zhǔn)，且兩者無(wú)顯著差異，表明EHBF對(duì)ACLF患者3個(gè)月內(nèi)的短期預(yù)后有較好預(yù)測(cè)能力。

EHBF在ACLF短期預(yù)后預(yù)測(cè)中有一定價(jià)值，然而單一量化指標(biāo)對(duì)ACLF預(yù)后的預(yù)測(cè)尚存在不足，如果采用多指標(biāo)(或模型)引入Logistic回歸分析，將EHBF與MELD評(píng)分相結(jié)合，建立MELD-EHBF模型是否對(duì)ACLF預(yù)后評(píng)估更有價(jià)值，有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

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