三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌臨床病理特征差異及與雌激素受體β和表皮生長(zhǎng)因子受體表達(dá)的關(guān)系

袁 禮，吳煥文，任新瑜，梁智勇

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院病理科，北京100730

三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌臨床病理特征差異及與雌激素受體β和表皮生長(zhǎng)因子受體表達(dá)的關(guān)系

袁 禮，吳煥文，任新瑜，梁智勇

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院病理科，北京100730

目的比較三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌在臨床病理特征及部分免疫組織化學(xué)指標(biāo)表達(dá)上的差異，并探討這些免疫組織化學(xué)指標(biāo)的表達(dá)與三陰乳腺癌臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系。方法2010年1月至2013年12月北京協(xié)和醫(yī)院收治的經(jīng)組織病理確診的乳腺癌患者共863例，其中三陰乳腺癌患者135例，非三陰乳腺癌患者728例。分析三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌患者在發(fā)病年齡、病理類型、腫瘤大小、分化程度、腫瘤分期、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否累及乳頭以及手術(shù)方式等臨床病理特征方面的差異。通過(guò)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)135例三陰乳腺癌患者與經(jīng)單純抽樣法選取的135例非三陰乳腺癌患者中雌激素受體β(estrogen receptor β，ERβ)、表皮生長(zhǎng)因子受體 (epidermal growth factor receptor，EGFR)、P53、Ki67的表達(dá)，分析上述指標(biāo)在兩類乳腺癌中的表達(dá)差異。進(jìn)一步通過(guò)單因素生存分析探討三陰乳腺癌患者的預(yù)后相關(guān)因素。結(jié)果三陰乳腺癌中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的比例高于非三陰乳腺癌 (86.7%比65.2%，P＜0.001)，發(fā)病年齡低于非三陰乳腺癌 ［(46.0±10.6)歲比 (51.0±13.3)歲，P＜0.05］;三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、腫瘤大小、分化程度、手術(shù)方式方面差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌在腫瘤累及乳頭的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，三陰乳腺癌中ERβ陽(yáng)性表達(dá)率較非三陰乳腺癌顯著降低 (63.7%比75.6%，P＜0.05)，而EGFR陽(yáng)性表達(dá)率顯著升高 (62.2%比33.3%，P＜0.05);P53、Ki67在三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌中的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。與非三陰乳腺癌相比，三陰乳腺癌的總體生存率 (overall survival，OS)和無(wú)復(fù)發(fā)生存率 (relapse-free survival，RFS)更低 (P＜0.05)。三陰乳腺癌單因素生存分析結(jié)果顯示，ERβ陰性表達(dá)與EGFR陽(yáng)性表達(dá)均與三陰乳腺癌的不良預(yù)后相關(guān) (P＜0.05)。結(jié)論相較于非三陰乳腺癌，三陰乳腺癌有明顯不同的臨床病理特征:發(fā)病年齡較低、原發(fā)腫瘤體積較大、分化程度低、易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ERβ陽(yáng)性表達(dá)率較低、EGFR陽(yáng)性表達(dá)率較高、OS及RFS較低。ERβ和EGFR可能成為重要的三陰乳腺癌預(yù)后判斷指標(biāo)。

三陰乳腺癌;雌激素受體β;表皮生長(zhǎng)因子受體;臨床病理特征;預(yù)后

Med J PUMCH，2015，6(1):1－8

乳腺癌 (breast cancer)是女性常見(jiàn)惡性腫瘤，在中國(guó)占全身各種惡性腫瘤的7%～10%，僅次于子宮頸癌，且發(fā)病率逐年上升，近年來(lái)有超過(guò)子宮頸癌的趨勢(shì)［1］。依據(jù)生物學(xué)行為、臨床病理特征和分子特征的不同，可將其分為多種亞型，各亞型對(duì)治療的反應(yīng)和預(yù)后結(jié)果也明顯不同［2］。三陰乳腺癌 (triple negative breast cancer)是近年來(lái)提出的一種乳腺癌亞型，是指雌激素受體 (estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2 (human epidermal growth factor receptor 2，HER2)均陰性的乳腺癌。其多發(fā)生于絕經(jīng)前的年輕女性，以惡性程度高、預(yù)后較差為主要特點(diǎn)［3-4］。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)三陰乳腺癌臨床病理特征及預(yù)后因素的研究較少，本研究回顧性分析本院近4年收治的863例乳腺癌患者，探討三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌患者臨床病理特征的差異，并了解三陰乳腺癌預(yù)后的相關(guān)因素，為臨床三陰乳腺癌的更好治療提供進(jìn)一步依據(jù)。

資料和方法

臨床資料

北京協(xié)和醫(yī)院2010年1月至2013年12月收治并獲得明確病理診斷的乳腺癌患者共863例。所有患者均為女性，年齡21～83歲，平均年齡 (51±12.3)歲。其中三陰乳腺癌患者135例，非三陰乳腺癌患者728例。

手術(shù)治療

135例三陰乳腺癌患者中，35例行根治術(shù)，86例行改良根治術(shù)，13例行保乳手術(shù)，1例未手術(shù)。728例非三陰乳腺癌患者中，66例行根治術(shù)，587例行改良根治術(shù)，48例行保乳手術(shù)，27例未手術(shù)。

病理診斷及免疫組織化學(xué)染色

135例三陰乳腺癌患者中，31例在接受化療前經(jīng)乳腺腫瘤組織穿刺活檢病理證實(shí)，104例在手術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)為三陰乳腺癌。同時(shí)在非三陰乳腺癌患者中采用單純抽樣法選取135例，對(duì)135例三陰乳腺癌和135例非三陰乳腺癌標(biāo)本采用免疫組織化學(xué)PV-6000-G二步法檢測(cè) ERβ、表皮生長(zhǎng)因子受體 (epidermal growth factor receptor，EGFR)、P53以及Ki67的表達(dá)情況，染色過(guò)程中設(shè)陽(yáng)性及陰性對(duì)照。兔抗人ERβ單抗、兔抗人 EGFR單抗、鼠抗人 P53單抗、鼠抗人Ki67單抗及通用型二抗PV-6000-G均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，徠卡切片機(jī)連續(xù)切片 (厚度5 μm)。切片常規(guī)脫蠟、水化，經(jīng)H2O2處理，阻斷內(nèi)源性過(guò)氧化酶。用山羊血清 (北京中杉金橋公司)封閉處理后，依次滴加一抗和二抗，二氨基聯(lián)苯胺 (diaminobenzidine，DBA)顯色，蘇木素復(fù)染，中性樹(shù)脂封片，顯微鏡下觀察。每張切片在光鏡下隨機(jī)選擇10個(gè)高倍視野 (×400)，每個(gè)視野計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞，共計(jì)數(shù)1000個(gè)細(xì)胞，計(jì)算陽(yáng)性細(xì)胞百分比。ERβ免疫組織化學(xué)染色以細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒的腫瘤細(xì)胞為陽(yáng)性細(xì)胞 (圖1)。無(wú)著色或陽(yáng)性細(xì)胞比例＜10%為陰性 (－)、10% ～30%為弱陽(yáng)性 (+)、＞30% ～70%為中等陽(yáng)性 (++)、＞70%為強(qiáng)陽(yáng)性 (+++)。EGFR免疫組織化學(xué)染色以細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)棕黃色顆粒的腫瘤細(xì)胞為陽(yáng)性細(xì)胞 (圖2)。EGFR陽(yáng)性細(xì)胞比例＜10%為陰性 (－)、10%～25%為弱陽(yáng)性 (+)、＞25%～50%為中等陽(yáng)性 (++)、＞50%為強(qiáng)陽(yáng)性(+++)。P53免疫組織化學(xué)染色以細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒的腫瘤細(xì)胞為陽(yáng)性細(xì)胞。P53陽(yáng)性細(xì)胞比例＜10%為陰性 (－)、≥10%為陽(yáng)性 (+)。Ki67免疫組織化學(xué)染色以細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒的腫瘤細(xì)胞為陽(yáng)性細(xì)胞，陽(yáng)性細(xì)胞百分比即Ki67指數(shù)。Ki67指數(shù)＜10%為陰性 (－)、10%～25%為弱陽(yáng)性 (+)、 ＞25% ～50% 為中等陽(yáng)性 (++)、＞50%為強(qiáng)陽(yáng)性 (+++)。

隨訪觀察

對(duì)135例三陰乳腺癌患者與135例非三陰乳腺癌患者進(jìn)行隨訪統(tǒng)計(jì)，以病理診斷日期作為隨訪起始時(shí)間，隨訪截至2014年1月9日。隨訪時(shí)間為1.5～48.0個(gè)月，隨訪形式主要采用病例查詢及電話訪問(wèn)，重點(diǎn)了解術(shù)后有無(wú)復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、是否死亡、死亡時(shí)間及死因。統(tǒng)計(jì)其復(fù)發(fā)率與死亡率。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)及精確概率Fisher檢驗(yàn)，生存曲線制作及生存率計(jì)算采用Kaplan-Meier方法，單因素生存分析采用Log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05(雙側(cè))為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌臨床病理特征比較

三陰乳腺癌發(fā)病高峰年齡為37～51歲，平均發(fā)病年齡 (46.0±10.6)歲，病灶主要位于乳腺外上象限，腫瘤體積較大，最大直徑平均 (4.1±2.2)cm，T2期患者占70.4% (95/135)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者占56.3%(76/135)，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為主要病理類型，占86.7%(117/135)，7.4% (10/135)的患者一級(jí)親屬或二級(jí)親屬有乳腺癌病史和/或卵巢癌病史。非三陰乳腺癌發(fā)病高峰年齡為47～60歲，平均發(fā)病年齡(51.0±13.3)歲，病灶同樣主要位于乳腺外上象限，腫瘤體積較小，最大直徑平均 (3.5±1.8)cm，T2期患者占57.4%(418/728)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者占29.9% (218/728)，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌占65.2%(475/728)，2.5% (18/728)的患者具有乳腺癌家族史。三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌患者在發(fā)病年齡、家族史、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、腫瘤最大直徑、分化程度、手術(shù)方式方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)(表1)。

圖1 免疫組織化學(xué)檢測(cè)雌激素受體β在三陰乳腺癌中的陰性 (A)與陽(yáng)性 (B)表達(dá) (×200)

圖2 免疫組織化學(xué)檢測(cè)表皮生長(zhǎng)因子受體在三陰乳腺癌中的陰性 (A)與陽(yáng)性 (B)表達(dá) (×200)

三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌免疫組織化學(xué)指標(biāo)表達(dá)差異

免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，ERβ在三陰乳腺癌中陽(yáng)性率為63.7%，而其在非三陰乳腺癌患者中陽(yáng)性率為75.6%。EGFR在三陰乳腺癌中陽(yáng)性率為62.2%，而在非三陰乳腺癌中陽(yáng)性率為33.3%。ERβ、EGFR在三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌表達(dá)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。P53及Ki67在三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)(表2)。

預(yù)后隨訪

135例三陰乳腺癌患者中，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 22例(16.3%)，死亡36例 (26.7%);135例非三陰乳腺癌患者中，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 11例 (8.1%)，死亡 17例(12.6%)。采用Log-rank檢驗(yàn)比較三陰乳腺癌及非三陰乳腺癌的3年總體生存率 (overall survival，OS)和無(wú)復(fù)發(fā)生存率 (relapse free survival，RFS)，結(jié)果顯示三陰乳腺癌OS與RFS均顯著低于非三陰乳腺癌(P＜0.05)(圖3、4)。

三陰乳腺癌中ERβ表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系

進(jìn)一步分析三陰乳腺癌的ERβ表達(dá)與其臨床病理特征的關(guān)系，結(jié)果表明ERβ表達(dá)與發(fā)病年齡、家族史、淋巴結(jié)狀態(tài)、臨床分期、腫瘤最大直徑、腫瘤分化程度、Ki67及EGFR表達(dá)明顯相關(guān) (P＜0.05)(表3)。

免疫組織化學(xué)指標(biāo)與三陰乳腺癌預(yù)后的關(guān)系

ERβ:三陰乳腺癌中，ERβ陽(yáng)性表達(dá)患者的OS顯著低于ERβ陰性表達(dá)患者 (P＜0.05)(圖5);ERβ陽(yáng)性表達(dá)患者與陰性表達(dá)患者的RFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)(圖6)。

表1 三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌患者的臨床病理特征比較［例 (%)］

表2 三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌患者的免疫組織化學(xué)指標(biāo)表達(dá)差異［例 (%)］

圖3 三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌總體生存率比較

圖4 三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌無(wú)復(fù)發(fā)生存率比較

表3 三陰乳腺癌患者ERβ表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系［例 (%)］

圖5 三陰乳腺癌中ERβ陽(yáng)性與ERβ陰性患者的總體生存率比較

圖6 三陰乳腺癌中ERβ陽(yáng)性與ERβ陰性患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率比較

EGFR:三陰乳腺癌中，EGFR陰性表達(dá)患者的OS顯著高于EGFR陽(yáng)性表達(dá)患者 (P＜0.05)(圖7); EGFR陽(yáng)性表達(dá)患者與陰性表達(dá)患者的RFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)(圖8)。

P53、Ki67:三陰乳腺癌中，P53陽(yáng)性表達(dá)患者與陰性表達(dá)患者的 OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05) (圖9);Ki67陽(yáng)性表達(dá)患者與陰性表達(dá)患者的OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)(圖10)。

圖7 三陰乳腺癌中EGFR陽(yáng)性與EGFR陰性患者的總體生存率比較

圖8 三陰乳腺癌中EGFR陽(yáng)性與EGFR陰性患者無(wú)復(fù)發(fā)生存率比較

圖9 三陰乳腺癌中P53陽(yáng)性與P53陰性患者的總體生存率比較

圖10 三陰乳腺癌中Ki67陽(yáng)性與Ki67陰性患者的總體生存率比較

討論

三陰乳腺癌作為一種特殊的乳腺癌類型，約占所有乳腺癌的10% ～19%［5］。與其他類型乳腺癌相比，三陰乳腺癌具有侵襲程度高、發(fā)病年齡早、容易發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特點(diǎn)［6］。由于三陰乳腺癌具有高危生物學(xué)特性，預(yù)后差，藥物作用靶點(diǎn)少，治療手段相對(duì)狹窄，無(wú)法從較成熟的內(nèi)分泌治療和靶向治療中獲益，故成為目前醫(yī)學(xué)界的研究難點(diǎn)與熱點(diǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道三陰乳腺癌中位腫瘤大小為2 cm，約50%有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，主要病理類型為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，且大多數(shù)組織學(xué)分級(jí)為3級(jí)［7］。本研究顯示，135例三陰乳腺癌中，56.3%的患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，86.7%的患者病理類型為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，且組織學(xué)分級(jí)為3級(jí)的病例占41.5%，結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道［8］相似。但本研究中三陰乳腺癌病例腫瘤體積偏大，可能與我國(guó)乳腺癌早期篩查與診斷方法較歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家還存在一定差距，患者通常就診較晚有關(guān)。很多研究已表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況、腫瘤大小、腫瘤分期是乳腺癌重要的預(yù)后因素［9］。本研究顯示，三陰乳腺癌中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，分期較晚，原發(fā)腫瘤較大，這些都可能是其預(yù)后差的主要原因。

ER屬核受體超家族成員，目前為止發(fā)現(xiàn)有ERα、ERβ及ERγ 3種亞型，在人類乳腺組織中僅ERα和ERβ兩種亞型表達(dá)。長(zhǎng)期以來(lái)，人們認(rèn)為ERα只在靶組織和雌激素之間起調(diào)節(jié)作用。1996年瑞典學(xué)者Kuiper等［10］首次從大鼠前列腺和卵巢cDNA文庫(kù)中克隆出一種新的雌激素受體，命名為雌激素受體β亞型。ERβ的發(fā)現(xiàn)可能揭示了一些以往用ERα無(wú)法解釋的生物學(xué)現(xiàn)象，ERβ在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、激素治療預(yù)測(cè)、激素抵抗和腫瘤預(yù)后等方面起重要作用［11］。ERβ基因位于14號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)，共有8個(gè)外顯子。ERβ蛋白由530個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，與ERα亞型相似，均有A～F 6個(gè)功能結(jié)構(gòu)區(qū)，兩個(gè)亞型在C區(qū)和E區(qū)均有高度的同源性，C區(qū)為DNA結(jié)合區(qū)域，E區(qū)則是配體結(jié)合區(qū)域，是受體二聚化的關(guān)鍵部位。而在研究中發(fā)現(xiàn)ERβ蛋白也存在不同的亞型，主要是由外顯子在轉(zhuǎn)錄表達(dá)中產(chǎn)生的氨基酸序列差異所致。ERβ發(fā)揮作用的經(jīng)典機(jī)制是與ERα受體二聚化形成異源二聚體形式，再與雌激素受體反應(yīng)元件結(jié)合而引起下游的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)［12］?；谶@種二聚體形成的作用機(jī)制，ERα和ERβ對(duì)下游作用一致。而在另外的非經(jīng)典途徑中，ERα和ERβ均可與一些轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合組成復(fù)合體，從而啟動(dòng)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。但在非經(jīng)典途徑中，特別是通過(guò)如AP1位點(diǎn)結(jié)合誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中，ERβ和配體結(jié)合后產(chǎn)生的效應(yīng)與ERα的作用截然不同，ERβ和配體雌激素結(jié)合后引起AP1位點(diǎn)下游的抑制，而ERα則通過(guò)該位點(diǎn)對(duì)基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生激活作用。在進(jìn)行乳腺癌對(duì)他莫昔芬 (tamoxifen，TAM)反應(yīng)的研究中，發(fā)現(xiàn)ERβ與TAM結(jié)合后介導(dǎo)的基因調(diào)控作用也與ERα的作用相反［13］，而針對(duì)ERα研制出的藥物TAM則已被證明能夠抑制基因的轉(zhuǎn)錄，起到預(yù)防乳腺癌發(fā)展的作用，因此很多學(xué)者認(rèn)為TAM耐藥與ERβ的存在有關(guān)［14］。本研究結(jié)果顯示，ERβ在三陰乳腺癌組織中表達(dá)率顯著低于非三陰乳腺癌，且ERβ表達(dá)缺失可能與三陰乳腺癌的不良預(yù)后有關(guān)，提示ERβ免疫組化檢測(cè)在三陰乳腺癌預(yù)后評(píng)估中可能有重要作用。Sugiura等［15］的研究也顯示乳腺癌中ERβ表達(dá)陽(yáng)性者OS和RFS更高。

EGFR是一種存在于細(xì)胞膜表面的酪氨酸激酶受體，具有酪氨酸激酶活性，在正常細(xì)胞和惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)調(diào)控方面起重要作用。它可以通過(guò)受體的表達(dá)、突變、生長(zhǎng)因子受體自分泌環(huán)的活化、特定的磷酸酶失活等多種機(jī)制促進(jìn)細(xì)胞惡變，其中EGFR的過(guò)度表達(dá)在涉及腫瘤發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制中最為常見(jiàn)。許多研究表明，約1/3的人體惡性腫瘤都存在EGFR的過(guò)表達(dá)，尤其在非小細(xì)胞肺癌組織中，其表達(dá)率高達(dá)80%左右［16-17］。本研究結(jié)果顯示，EGFR在三陰乳腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于非三陰乳腺癌，達(dá)62.2%，這和Nielsen等［18］報(bào)道的EGFR在三陰乳腺癌的表達(dá)率為45%～70%的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)一致。本研究結(jié)果還表明EGFR陽(yáng)性表達(dá)的三陰乳腺癌預(yù)后較差。提示EGFR表達(dá)在三陰乳腺癌發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，可能成為重要的預(yù)后判斷指標(biāo)和治療靶點(diǎn)。

P53基因?qū)儆谀[瘤相關(guān)基因，位于人17號(hào)染色體短臂上，其產(chǎn)物是磷蛋白，分野生型和突變型。野生型屬抑癌基因，可下調(diào)bcl-2基因，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤發(fā)生;突變型屬癌基因，失去對(duì)細(xì)胞的監(jiān)視功能，抑制細(xì)胞凋亡，可引起細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，促進(jìn)細(xì)胞癌變，與多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。有研究表明，P53在乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌等惡性腫瘤中呈過(guò)度表達(dá)［19］，且與腫瘤預(yù)后密切相關(guān)。然而本研究顯示，P53在三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌中的表達(dá)無(wú)明顯差異，且與三陰乳腺癌的預(yù)后無(wú)明顯關(guān)系。由于本組病例數(shù)偏少、隨訪時(shí)間較短，研究結(jié)論尚需進(jìn)一步的大樣本長(zhǎng)期隨訪驗(yàn)證。

Ki67抗原是位于第10號(hào)染色體上與增殖相關(guān)的非組蛋白，主要功能與細(xì)胞合成代謝有關(guān)。已有研究發(fā)現(xiàn)Ki67在乳腺癌表達(dá)較高，達(dá)65% ～75%，并與乳腺癌分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后呈正相關(guān)［20］。本研究顯示Ki67在三陰乳腺癌中陽(yáng)性率為78.5%，在非三陰乳腺癌中陽(yáng)性率為80.7%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。然而，單因素生存分析提示Ki67陽(yáng)性表達(dá)與三陰乳腺癌的預(yù)后無(wú)關(guān)，這可能是由于本組病例數(shù)偏少、隨訪時(shí)間較短，有待于進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

綜上，相較于非三陰乳腺癌，三陰乳腺癌有明顯不同的臨床病理特征:發(fā)病年齡較低、原發(fā)腫瘤體積較大、分化程度低、易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ERβ表達(dá)水平較低、EGFR表達(dá)水平較高、OS及RFS較低，提示三陰乳腺癌惡性程度更高、預(yù)后更差。ERβ陰性表達(dá)與EGFR陽(yáng)性表達(dá)均與三陰乳腺癌的不良預(yù)后相關(guān)，提示ERβ與EGFR在三陰乳腺癌中扮演著重要的角色，可能成為重要的三陰乳腺癌預(yù)后判斷指標(biāo)和治療靶點(diǎn)。然而，ERβ與EGFR參與并影響三陰乳腺癌預(yù)后的機(jī)制仍不清楚，尚需進(jìn)一步研究探索。

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Difference in Clinicopathological Features of Triple Negative Breast Cancer and
Non-triple Negative Breast Cancer and Relationship between Clinicopathological Features and Expressions of Estrogen Receptor β/Epidermal Growth Factor Receptor

YUAN Li，WU Huan-wen，REN Xin-yu，LIANG Zhi-yong

Department of Pathology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

ObjectiveTo analyze the differences in clinicopathologic features and expressions of some immunohistochemical indicators between triple negative breast cancer and non-triple negative breast cancer，and to investigate the relationship between clinicopathological features and immunohistochemical indicators．MethodsA total of 863 patients(135 triple negative breast cancer and 728 non-triple negative breast cancer)with histopathologically confirmed breast cancer were collected in Peking Union Medical College Hospital from January 2010 to December 2013．We retrospectively analyzed the difference in the onset age，histological subtype，tumor size，tumor differentiation，tumor stages，lymph node metastasis，nipple involvement and operation method between triple negative breast cancer and non-triple negative breast cancer，then explored the difference between them in the expressions of estrogen receptor β(ERβ)，epidermal growth factor receptor(EGFR)，P53，and Ki67 by immunohistochemical staining．Prognostic factors of triple negative breast cancer were further discussed by univariate survival analysis．ResultsThe proportion of invasive ductal carcinoma in triple negative breast cancer was higher than that in non-triple negative breast cancer(86.7%vs．65.2%，P＜0.001);the age of onset was younger in triple negative breast cancer［(46.0±10.6)years vs．(51.0±3.3)years，P＜0.05］; significant differences were also found in lymph node metastasis，tumor size，differentiation grade，surgical procedure，and tumor stages between the two groups(P＜0.05);no statistically significant inter-group difference in nipple involvement(P＞0.05)．Immunohistochemical results showed that compared with non-triple negative breast cancer，ERβ expression rate decreased significantly(63.7% vs．75.6%，P＜0.05)while EGFR expression rate increased significantly in triple negative breast cancer(62.2%vs．33.3%，P＜0.05);the expression of P53 and Ki67 demonstrated no significant difference(P＞0.05)．The overall survival(OS)and relapse-free survival(RFS)were both lower in triple negative breast cancer(P＜0.05)．Univariate survival analysis showed that both ERβ negative expression and EGFR positive expression were related to the poor prognosis of triple negative breast cancer(P＜0.05)．Conclusions Compared with non-triple negative breast cancer，triple negative breast cancer shows completely different clinicopathological features:younger age of onset，larger tumor size，lower degree of differentiation，higher incidence of lymph node metastasis，lower ERβ expression，higher EGFR expression，and lower OS and RFS．ERβ and EGFR may be important prognostic indicators in triple negative breast cancer．

triple negative breast cancer;estrogen receptor β;epidermal growth factor receptor;clinicopathological features;prognosis

LIANG Zhi-yong Tel:010-69159369，E-mail:liangzy@pumch．cn

R737.9

A

1674-9081(2015)01-0001-08

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.01.001

2014-03-21)

梁智勇 電話:010-69159369，E-mail:liangzy@pumch．cn

衛(wèi)生行業(yè)科研基金 (201002005)