原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者術(shù)前維生素D補(bǔ)充的有效性和安全性

薛 瑜，王 鷗，邢小平

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100730

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者術(shù)前維生素D補(bǔ)充的有效性和安全性

薛 瑜，王 鷗，邢小平

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100730

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥;維生素D缺乏;術(shù)前維生素D補(bǔ)充

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥 (primary hyperparathyroidism，PHPT)指由于甲狀旁腺組織原發(fā)異常引起的甲狀旁腺激素 (parathyroid hormone，PTH)合成分泌過多，通過作用于骨、腎臟和小腸等靶器官，導(dǎo)致高鈣血癥、低磷血癥、骨代謝異常及泌尿系結(jié)石等的一組臨床癥候群。該病在西方國家內(nèi)分泌疾病中患病率居第3位，僅次于糖尿病和甲狀腺疾?。?-2］;國內(nèi)尚缺乏流行病學(xué)數(shù)據(jù)。其病理以腺瘤最常見，少數(shù)為增生，甲狀旁腺腺癌相對罕見。治療以手術(shù)為主。

現(xiàn)有研究顯示普通人群中維生素D缺乏較為常見，光照不足、攝入減少、吸收不良、皮膚合成功能下降等都會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)維生素 D缺乏［3-6］。其診斷主要基于血清25羥維生素D(25 hydroxy-vitamin D，25OHD)濃度測定，目前其界值尚未達(dá)成共識(shí)。美國國家研究院建議將維生素D缺乏定義為25OHD＜20 ng/ml(50 nmol/L)［7-9］，而美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)等將其定義為25OHD＜30 ng/ml(75 nmol/L)［10-13］。國外研究顯示PHPT患者中維生素D缺乏的患病率顯著高于普通人群，維生素D不足可進(jìn)一步刺激PTH分泌，進(jìn)而加重病情。因此，有研究者認(rèn)為對PHPT合并維生素D缺乏的患者術(shù)前補(bǔ)充維生素 D或許能夠減輕PHPT嚴(yán)重程度，但也有研究者認(rèn)為術(shù)前補(bǔ)充維生素D可能加重PHPT患者的高鈣血癥及高鈣尿癥。目前，關(guān)于PHPT患者術(shù)前補(bǔ)充維生素D能否獲益及是否安全尚存在爭議。

本文就PHPT患者維生素D營養(yǎng)狀態(tài)、維生素D缺乏對PHPT患者病情的影響及PHPT患者術(shù)前補(bǔ)充維生素D制劑的有效性和安全性進(jìn)行綜述。

甲狀旁腺激素和維生素D對血鈣水平的調(diào)節(jié)

維生素D來源包括皮膚合成或動(dòng)物性食物來源的維生素D3(膽骨化醇)以及植物性食物來源的維生素D2(麥角骨化醇)，吸收入血后首先與血漿中的維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合，在肝微粒體內(nèi)25-羥化酶作用下被羥化為25OHD。25OHD是維生素D在體內(nèi)血循環(huán)中主要的存在形式，其血清水平可以反映機(jī)體維生素D營養(yǎng)狀態(tài)。隨后，25OHD在腎臟1α-羥化酶的作用下生成1，25雙羥維生素D［1，25 dihydroxy-vitamin D，1，25(OH)2D］，即其最終在體內(nèi)發(fā)揮作用的活性形式。

維生素D可促進(jìn)腸道對鈣的吸收，其在腎臟的羥化過程受PTH的調(diào)節(jié)。在正常人體內(nèi)，當(dāng)血清鈣濃度降低時(shí)，通過負(fù)反饋?zhàn)饔么碳ぜ谞钆韵俜置赑TH，直接作用于骨和腎臟，促進(jìn)骨鈣釋放入血和尿鈣重吸收，并在腎臟促使25OHD羥化為1，25(OH)2D，間接增加腸鈣吸收。PTH和1，25(OH)2D共同作用使得體內(nèi)血鈣濃度代償性升高。反之，當(dāng)血清鈣濃度升高時(shí)，同樣通過負(fù)反饋機(jī)制抑制PTH分泌，從而使得血鈣濃度不至于過高。而PHPT患者由于PTH自主性分泌，不受血鈣濃度的反饋性抑制，從而通過以上途徑導(dǎo)致持續(xù)性高鈣血癥［1-3］。

甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者維生素D的營養(yǎng)狀態(tài)

大量研究顯示，維生素D缺乏在PHPT患者中有更高的發(fā)病率。Silverberg等［14］對124例PHPT患者的研究顯示53%的患者25OHD＜50 nmol/L。一項(xiàng)關(guān)于以色列人群的研究顯示，PHPT患者中 25OHD＜50 nmol/L的比例顯著高于對照組 (59.6%比49.5%，P＜0.001)［15］。Moosgaard等［16］以289例PHPT患者和187名健康高加索人為研究對象的調(diào)查中也發(fā)現(xiàn)81%的PHPT患者25OHD＜50 nmol/L，而對照組中該比例為60%(P＜0.001)。

PHPT患者中維生素D缺乏的患病率較一般人群明顯升高，可能與下列因素有關(guān):(1)PTH分泌過多，促使25OHD向1，25(OH)2D轉(zhuǎn)化，體內(nèi)25OHD儲(chǔ)備減少［14，17］;(2)PHPT患者糞便中維生素D失活性代謝產(chǎn)物排泄的增加提示PHPT患者25OHD代謝清除的加速，肝臟對其的滅活可能發(fā)揮重要作用［18］;(3)PHPT患者自知血鈣濃度升高，因而傾向于避免飲食中攝入過多的維生素D及額外補(bǔ)充維生素D制劑［14］。

維生素D缺乏對甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者病情的影響

Silverberg等［14］對美國124例輕度PHPT患者的研究顯示，以25OHD水平50 nmol/L為界，維生素D缺乏者血PTH濃度明顯高于維生素D水平正常者 (P＜0.05)，且25OHD＜50 nmol/L的患者基線維生素D水平與血PTH濃度呈負(fù)相關(guān) (r=－0.25，P＜0.02)。Saliba等［15］的研究中同樣以血清25OHD水平50 nmol/L為界，得到相似結(jié)論 (r=－0.238，P＜0.001)。以上結(jié)果提示維生素D缺乏可能加重PHPT患者的高PTH血癥。

維生素D缺乏還可使PHPT患者骨轉(zhuǎn)換更加活躍，加速骨丟失，甚至增加骨折風(fēng)險(xiǎn)［15，19-21］。Saliba等［15］的研究中顯示基線血清25OHD水平與血清堿性磷酸酶 (alkaline phosphatase，ALP)濃度呈負(fù)相關(guān) (r=－0.180，P＜0.001)。Moosgaard等［19］對高加索地區(qū)246例19～91歲的PHPT患者術(shù)前血清25OHD水平和骨密度 (bone mineral density，BMD)進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示血清25OHD水平與股骨 (r=0.23，P＜0.001)、前臂 (r=0.19，P＜0.001)及全身 (r=0.30，P＜0.001)BMD呈正相關(guān)。

Rao等［22］對148例美國PHPT患者血清25OHD水平和病變甲狀旁腺重量進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)血清25OHD水平與病變甲狀旁腺重量的對數(shù)呈負(fù)相關(guān) (r=－0.365，P＜0.0001)。隨后Ozbey等［23］的研究也得出相似結(jié)論(r=－0.348，P=0.02)。Grubbs等［24］將301例術(shù)前PHPT患者按照血清25OHD水平及是否補(bǔ)充維生素D分為3組，結(jié)果顯示血清25OHD≥75 nmol/L組病變甲狀旁腺重量最小，血清25OHD＜75 nmol/L但補(bǔ)充維生素D組次之，而血清25OHD＜75 nmol/L且未補(bǔ)充維生素D組病變甲狀旁腺重量最大，分別為 (0.54± 0.66)、(0.73±0.63)、(1.14±1.50)g。以上研究結(jié)果提示PHPT患者血清25OHD水平越低，病變甲狀旁腺重量越重，可能是由于維生素D缺乏刺激病變甲狀旁腺增生所致。

如上所述，維生素D缺乏可進(jìn)一步刺激甲狀旁腺增生及PTH分泌、促進(jìn)骨轉(zhuǎn)換、加速骨丟失等，加重PHPT的嚴(yán)重程度。這可能是由如下原因所致: (1)維生素D水平可影響腸道對鈣的吸收，因此，維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致血鈣水平下降，從而引起PTH代償性分泌增加［12］;(2)也有研究顯示PHPT合并25OHD缺乏的患者較25OHD含量充足的患者血鈣水平更高［15］，這些PHPT患者PTH水平的升高可能部分是由于血鈣對其調(diào)節(jié)異常所致，維生素D缺乏可能會(huì)降低PTH對血鈣的反應(yīng)并使調(diào)定點(diǎn)升高［25］。

甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥合并維生素D缺乏患者術(shù)前補(bǔ)充維生素D制劑的有效性和安全性

關(guān)于PHPT合并維生素D缺乏患者是否應(yīng)予術(shù)前行維生素 D制劑補(bǔ)充治療目前尚存在爭議，在PubMed數(shù)據(jù)庫上以“primary hyperparathyroidism”和“vitamin D supplementation”或“vitamin D treatment”或“vitamin D replacement”為關(guān)鍵詞檢索相關(guān)研究，結(jié)果見表1。

現(xiàn)有的11項(xiàng)研究主要針對高加索人，納入對象均為輕度PHPT(基線血鈣濃度≤3.0 mmo/L)合并維生素D缺乏 (界值以25OHD水平介于50～80 nmol/L不等)的患者，樣本數(shù)皆相對較少，多為前瞻性干預(yù)研究，其中含一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn) (randomized controlled trial，RCT)［33］。分別予以不同種類及不同劑量的維生素D制劑 (維生素D2:1000～14 000 U/d，5周～5個(gè)月;維生素D3:1600～3200 U/d，3～13個(gè)月;25OHD:480～960 U/d，12個(gè)月)補(bǔ)充治療。

補(bǔ)充維生素D制劑的有效性

8項(xiàng)前瞻性研究中，有5項(xiàng)研究顯示補(bǔ)充維生素D后血 PTH水平較治療前顯著下降［21，24，27，32-33］，其中RCT研究顯示維生素D治療組與安慰劑組相比PTH下降17% (P=0.01)［33］。觀察性研究也提示維生素D治療組PTH水平較前顯著下降，而對照組較前無顯著變化［30］。另3項(xiàng)前瞻性研究和2項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示補(bǔ)充維生素D并未引起PTH水平的顯著變化［26，28-29，31，34］。

涉及BMD的3項(xiàng)研究中，Kantorovich等［26］給予研究對象補(bǔ)充維生素D 5周并在1年后隨訪，結(jié)果顯示腰椎及股骨頸BMD均較治療前明顯改善;Rolighed等［33］的RCT研究顯示補(bǔ)充維生素D后治療組較安慰劑組腰椎BMD增加2.5%(P=0.01);而Grey等［27］的研究卻提示補(bǔ)充維生素D 1年后腰椎及股骨頸BMD并無顯著變化。

骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)方面，Grey等［27］發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D 1年后血清ALP較基線下降 (18.9±26)U/L(P= 0.02)，尿Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽 (urinary typeⅠcollagen cross-linked N-telopeptides，uNTx)呈現(xiàn)下降趨勢 (P=0.13);而另外4項(xiàng)研究卻提示補(bǔ)充維生素D后血ALP水平無顯著變化［29-30，32-33］，Tucci［28］的研究也提示治療后uNTx無顯著下降。

綜上，PHPT合并維生素D缺乏患者術(shù)前維生素D制劑補(bǔ)充治療可以部分改善PHPT患者的高PTH血癥及降低骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)，減少骨量丟失。

補(bǔ)充維生素D制劑的安全性

PHPT患者補(bǔ)充維生素D后主要關(guān)注的安全性指標(biāo)包括血鈣水平和尿鈣水平 (含新發(fā)泌尿系結(jié)石風(fēng)險(xiǎn))的變化。

11項(xiàng)研究均提示補(bǔ)充維生素D后平均血鈣水平較基線無顯著升高，甚至還有4項(xiàng)研究中平均血鈣水平顯著下降［21，24，31，34］;但I(xiàn)sidro等［29］給予患者25OHD 480～960 U/d，12個(gè)月后有7.4%(2/27)的患者出現(xiàn)了高鈣血癥;Grubbs等［24］的研究中也有5.4% (6/112)的例出現(xiàn)血鈣升高，但血鈣濃度均＜3 mmol/L。

在尿鈣排泄方面，5項(xiàng)包含該指標(biāo)的研究均未發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素 D后平均尿鈣水平較基線升高［21，27-29，33］;但有3項(xiàng)研究中有部分患者出現(xiàn)了高鈣尿癥［26-27，29］;所有研究均未觀察到新發(fā)泌尿系結(jié)石的病例。

結(jié)論

上述研究顯示，PHPT患者中維生素D缺乏較一般人群更為常見。維生素D缺乏可進(jìn)一步刺激甲狀旁腺增生及PTH分泌、促進(jìn)骨轉(zhuǎn)換從而加速骨丟失，加重PHPT患者病情。對于輕度PHPT合并維生素D缺乏的患者，術(shù)前予以補(bǔ)充適宜劑量的維生素D制劑可以部分緩解PHPT患者病情，在少數(shù)患者中可能會(huì)出現(xiàn)血鈣升高或尿鈣排泄增加。因此，PHPT合并維生素D缺乏患者術(shù)前補(bǔ)充適宜劑量的維生素D可使患者獲益且相對安全，但應(yīng)在治療期間注意監(jiān)測血鈣水平和尿鈣水平變化。

然而，由于本文所涉及的研究結(jié)果均來自國外研究，研究對象的種族、疾病嚴(yán)重程度與中國人顯著不同，因此本文的結(jié)論并不一定適用于國內(nèi)人群。此外，現(xiàn)有研究納入病例數(shù)大多較少，觀察時(shí)間較短(最長1年);各項(xiàng)研究應(yīng)用維生素D制劑的種類、劑量及療程并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn);缺乏維生素D治療對于PHPT患者術(shù)后恢復(fù)及遠(yuǎn)期預(yù)后影響方面的研究。因此，國內(nèi)PHPT患者術(shù)前維生素D制劑補(bǔ)充治療是否安全有效仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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R582+.1

A

1674-9081(2015)05-0376-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.05.013

2015-07-14)

邢小平 電話:010-69155084，E-mail:xingxp2006@126．com

國家自然科學(xué)基金青年基金 (81100559)和面上項(xiàng)目 (81270873)