外周T細(xì)胞淋巴瘤患者血清中Arg-1、iNOS、VEGF的表達(dá)及臨床意義

卜慶李艷麗李楊劉秀麗林靜石援援康馬飛付巍

作者單位：541004 桂林1桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；2桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

臨床研究

外周T細(xì)胞淋巴瘤患者血清中Arg-1、iNOS、VEGF的表達(dá)及臨床意義

卜慶1李艷麗1李楊1劉秀麗1林靜1石援援1康馬飛1付巍2

作者單位：541004 桂林1桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；2桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

目的 檢測(cè)外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）患者外周血液精氨酸酶1（arginase-1，Arg-1）、誘生型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）的表達(dá)，并分析其臨床意義。方法 應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)25例PTCL患者化療前、化療后外周血液Arg-1、iNOS、VEGF的表達(dá)，分析其與臨床病理特征的關(guān)系。以同期15名健康體檢者作對(duì)照。結(jié)果 PTCL患者血清中Arg-1、iNOS、VEGF的表達(dá)水平均明顯高于健康對(duì)照者（P均＜0.05），且化療前高于化療后（P均＜0.05）。結(jié)外侵犯部位≥2個(gè)者、有骨髓侵犯者、巨大包塊直徑＞10 cm者、Ann-Arbor臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期者、IPI評(píng)分為3～5分者血清中Arg-1、iNOS、VEGF的表達(dá)水平分別與結(jié)外侵犯部位為0～1個(gè)者、無(wú)骨髓侵犯者、巨大包塊直徑≤10 cm者、Ann-Arbor臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期者、IPI評(píng)分為0～2分者比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。但不同年齡及乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平的PTCL患者血清中3個(gè)因子的表達(dá)水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。結(jié)論P(yáng)TCL患者尤其具有高危復(fù)發(fā)特征的患者血清中Arg-1、iNOS、VEGF含量顯著升高，且化療前高于化療后，這些因子可能與PTCL發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

淋巴瘤；外周T細(xì)胞淋巴瘤；精氨酸酶1；誘生型一氧化氮合成酶；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一種異質(zhì)性較大的惡性腫瘤，表現(xiàn)為侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差等特點(diǎn)。目前尚沒(méi)有針對(duì)PTCL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，臨床試驗(yàn)仍然是首選的策略之一［1，2］。近期研究發(fā)現(xiàn)精氨酸酶1（arginase-1，Arg-1）可以分解環(huán)境中存在的T細(xì)胞活化所必需的氨基酸——精氨酸，進(jìn)而導(dǎo)致CIM+和CD8+T細(xì)胞活化受阻；此外，其代謝精氨酸產(chǎn)物亦對(duì)T細(xì)胞增殖和功能具有抑制作用。誘生型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可以促進(jìn)腫瘤內(nèi)微血管生成，為腫瘤生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)支持?；贏rg-1、iNOS、VEGF的作用機(jī)制均有利于腫瘤生長(zhǎng)，由此推測(cè)Arg-1、iNOS、VEGF可能在腫瘤發(fā)生、發(fā)展或轉(zhuǎn)移過(guò)程中扮演重要角色。為此，本研究通過(guò)檢測(cè)PTCL患者及其化療前、化療后血清中Arg-1、iNOS、VEGF的含量，并探討其臨床意義，以期為PTCL治療提供新思路。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2013年10月至2014年7月于桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、桂林市人民醫(yī)院、廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院接受治療的PTCL患者25例，其中男14例，女11例，年齡11～75歲，平均（43.5±17.2）歲。所有患者均符合以下條件：⑴經(jīng)病理檢查證實(shí)為初治或復(fù)治的PTCL患者；⑵ECOG評(píng)分為0～3分；⑶心、肺、肝、腎等主要器官功能正常；⑷骨髓功能正常：WBC＞3.0×109/L，PTL＞80×109/L，Hb＞100 g/L；⑸無(wú)活動(dòng)性高血壓病和糖尿病，無(wú)精神和心理障礙。選取同期15名健康人群作對(duì)照，其中男10例，女5例，年齡23～70歲，平均年齡（45.8±14.3）歲。兩組性別、年齡等一般臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。所有入組人員均簽署知情同意書，并獲本單位醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 標(biāo)本采集

采集清晨空腹外周靜脈血液5 ml，放入真空無(wú)抗凝采血管中，室溫存放4 h，3 300 r/min離心10min，分離上層血清至1.5ml離心管中，置于-80℃冰箱中保存、待測(cè)?；熐凹盎?個(gè)療程后復(fù)查時(shí)各采血1次。

1.3 化療方案

25例PTCL患者中7例采用CHOP方案化療，環(huán)磷酰胺750 mg/m2，靜脈滴注，d1；阿霉素50 mg/m2，靜脈滴注，d1；長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2，靜脈滴注，d1；強(qiáng)的松60 mg/m2，口服，d1～d5。18例采用CHOPE方案化療，環(huán)磷酰胺750mg/m2，靜脈滴注，d1；阿霉素50mg/m2，靜脈滴注，d1；長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2，靜脈滴注，d1；強(qiáng)的松60 mg/m2，口服，d1～d5；依托泊苷100 mg/m2，靜脈滴注，d1～d3。每3周為一個(gè)周期，所有患者均接受4個(gè)周期化療。

1.4 主要試劑、儀器及檢測(cè)方法

采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)目標(biāo)血清中Arg-1、iNOS、VEGF的表達(dá)，最低檢測(cè)濃度分別為1.56 ng/ml、0.9 IU/m l、15.6 pg/ml?？谷薃rg-1抗體、抗人iNOS抗體、抗人VEGF抗體均購(gòu)自深圳欣博勝生物科技有限公司。三者均被包被于酶標(biāo)板上，加入生物素化的抗人Arg-1單抗、抗人iNOS抗體、抗人VEGF抗體和辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的親和素，生物素與親和素特異性結(jié)合；抗人Arg-1抗體、抗人iNOS抗體、抗人VEGF抗體與結(jié)合在單抗上的人血清Arg-1、iNOS、VEGF結(jié)合形成免疫復(fù)合物，洗去游離成分。加入顯色底物，若反應(yīng)孔中有血清Arg-1、iNOS、VEGF辣根過(guò)氧化物酶會(huì)使無(wú)色的顯色劑顯藍(lán)色，加終止液使其變黃，用酶標(biāo)儀（購(gòu)自帝肯貿(mào)易有限公司）在450 nm波長(zhǎng)處測(cè)其OD值。人Arg-1、iNOS、VEGF濃度與OD450值成正比，通過(guò)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算標(biāo)本血清中Arg-1、iNOS、VEGF的濃度。

1.5 療效評(píng)價(jià)

患者接受4個(gè)周期的CHOP或CHOPE方案化療后予CT復(fù)查，按照NHL國(guó)際療效判斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），以CR+PR計(jì)算總有效率（RR）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。兩組計(jì)量資料的比較若符合正態(tài)分布，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)分布，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PTCL患者及健康對(duì)照人群血清中Arg-1、iNOS、VEGF表達(dá)水平的比較

PTCL患者和健康對(duì)照人群血清中均能檢測(cè)到Arg-1、iNOS、VEGF的表達(dá)，但3個(gè)因子在PTCL患者血清中的表達(dá)水平均顯著高于健康對(duì)照人群［（17.09±2.56）ng/ml vs（10.93±1.08）ng/ml，P＜0.001；（21.90±3.65）IU/ml vs（16.39±6.08）IU/ml，P=0.01；（37.46±38.73）pg/ml vs（15.82±8.37）pg/ml，P=0.012）］。

2.2 PTCL患者化療前與化療后血清中Arg-1、iNOS、VEGF表達(dá)水平的比較

PTCL患者化療前血清中Arg-1、iNOS、VEGF的表達(dá)水平分別為（15.88±2.71）ng/ml、（18.15±4.61）IU/ml和（37.46±38.73）pg/ml，化療后3個(gè)因子的表達(dá)水平分別為（13.99±2.92）ng/ml、（15.02±4.03）IU/ml和（15.47±19.15）pg/ml，與化療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

2.3 PTCL患者化療療效與其血清中Arg-1、iNOS、VEGF表達(dá)水平的比較

25例PTCL患者接受4個(gè)周期CHOP或CHOPE方案化療后，獲CR 5例，PR 7例，SD 3例，PD 10例，RR為48%（12/25）?；熀蟑熜гu(píng)價(jià)為CR和PR的12例患者血清中Arg-1表達(dá)水平為（15.19±3.03）ng/ml、iNOS為（16.61±6.27）IU/ml、VEGF為（31.63±38.54）pg/ml，分別與獲得PD的10例患者血清中Arg-1的表達(dá)水平（16.53±2.31）ng/m l、iNOS表達(dá)水平（19.54±1.40）IU/ml、VEGF表達(dá)水平（42.85±39.67）pg/ml進(jìn)行比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.4 PTCL患者血清中Arg-1、iNOS、VEGF的表達(dá)水平與患者臨床病理特征的關(guān)系

PTCL患者中，結(jié)外侵犯部位≥2個(gè)者、有骨髓侵犯者、巨大包塊直徑＞10 cm者、Ann-Arbor臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期者、IPI評(píng)分為3～5分者血清中Arg-1、iNOS、VEGF的表達(dá)水平分別與結(jié)外侵犯部位為0～1個(gè)者、無(wú)骨髓侵犯者、巨大包塊直徑≤10 cm者、Ann-Arbor臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期者、IPI評(píng)分為0～2分者的表達(dá)水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。但不同年齡及乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平的PTCL患者血清中Arg-1、iNOS、VEGF的表達(dá)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 PTCL患者血清中Arg-1、iNOS、VEGF的表達(dá)水平與其臨床病理特征的關(guān)系（±s）

表1 PTCL患者血清中Arg-1、iNOS、VEGF的表達(dá)水平與其臨床病理特征的關(guān)系（±s）

臨床病理特征 n Arg-1（ng/ml） P iNOS（IU/ml） P VEGF（pg/ml） P總例數(shù) 25年齡（歲）0.155 0.202 0.290 <45 10 14.93±2.74 16.68±5.93 27.22±31.29≥45 15 16.52±2.58 19.12±3.36 44.28±42.63 LDH水平 0.382 0.119 0.188正常 8 15.29±2.80 16.37±6.07 24.80±28.89升高 17 16.29±2.67 19.32±3.01 45.90±42.95結(jié)外侵犯部位（個(gè)） 0.006 0.014 0.018 0～1 15 14.16±2.50 15.45±6.30 15.64±20.20≥2 10 17.04±2.24 19.94±1.52 52.01±41.74

（續(xù)表）

2.5 PTCL患者血清中Arg-1、iNOS、VEGF的表達(dá)的相關(guān)性分析

采用Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果顯示PTCL患者血清中iNOS與VEGF表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.572，P＜0.005），Arg-1與VEGF表達(dá)亦呈正相關(guān)（r=0.417，P=0.038），而Arg-1與iNOS的表達(dá)無(wú)相關(guān)性（r=0.342，P=0.483）。

3 討論

PTCL的發(fā)生率相對(duì)較低，但容易對(duì)化療藥物耐藥［2］，異質(zhì)性較強(qiáng)，目前尚缺乏有效的單克隆抗體治療，大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植的治療效果亦尚存爭(zhēng)議［3］，目前對(duì)PTCL的治療尚缺乏大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果做指導(dǎo)，對(duì)其治療面臨巨大挑戰(zhàn)。本研究基于Arg-1、iNOS、VEGF的作用機(jī)制均有利于腫瘤的生長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究雖報(bào)道了Arg-1、iNOS、VEGF在多種實(shí)體瘤中均呈高表達(dá)［4～6］，且與療效和預(yù)后密切相關(guān)［7～10］，但目前尚未見(jiàn)PTCL與Arg-1和iNOS的相關(guān)報(bào)道。因此嘗試通過(guò)檢測(cè)PTCL患者血清中Arg-1、iNOS、VEGF的含量，并分析其臨床意義，旨在尋找在PTCL發(fā)生、發(fā)展中起重要作用的相關(guān)因子，并為針對(duì)這些因子探索新的治療干預(yù)途徑提供新的思路。

本課題組前期實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)PTCL患者外周血中存在髓源性抑制細(xì)胞（myeloid derived suppressor cells，MDSC），且在癌細(xì)胞中發(fā)揮重要作用［11］。MDSC可以表達(dá)高水平的Arg-1和iNOS，誘導(dǎo)T細(xì)胞阻滯在G0/G1期［12］，抑制T細(xì)胞活化，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，從而促進(jìn)腫瘤生成和復(fù)發(fā)。Christiansson等［13］報(bào)道在慢性粒細(xì)胞白血病患者外周血中發(fā)現(xiàn)與MDSCs相關(guān)的Arg-1表達(dá)升高，且與免疫抑制相關(guān)。iNOS可催化左旋精氨酸形成一氧化氮，不但可調(diào)節(jié)腫瘤血管形成，還可誘導(dǎo)VEGF促內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管生成，其代謝產(chǎn)物可造成DNA損傷，促進(jìn)腫瘤生成。而本研究亦顯示Arg-1、iNOS與VEGF的含量呈正相關(guān),說(shuō)明這兩個(gè)因子的升高可能促進(jìn)了VEGF的分泌。üsküdar等［14］發(fā)現(xiàn)侵襲性非霍奇金淋巴瘤診斷時(shí)，患者血清中VEGF含量高于健康人群。以上研究提示Arg-1、iNOS、VEGF在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮一定作用。而本研究結(jié)果亦顯示，PTCL患者血清中Arg-1、iNOS、VEGF的含量較健康對(duì)照人群顯著升高，與上述研究結(jié)果基本一致。分析原因可能與PTCL造成的免疫抑制及PTCL侵襲性強(qiáng)，從而需要VEGF促內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管生成而促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)有關(guān)。由此推測(cè)Arg-1、iNOS、VEGF可能是PTCL發(fā)生、發(fā)展的重要相關(guān)因子。

化療是PTCL的主要治療方法，但目前國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)化療前后PTCL患者血清中Arg-1、iNOS含量比較的相關(guān)報(bào)道。而有關(guān)VEGF的研究，Dincaslan等［15］報(bào)道治療前兒童淋巴瘤患者血清中VEGF的含量高于緩解期。為研究PTCL患者血清中Arg-1、iNOS、VEGF含量與化療療效的關(guān)系，本研究比較PTCL患者化療前后血清中Arg-1、iNOS、VEGF表達(dá)的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療后3個(gè)因子的表達(dá)水平均明顯低于化療前，可能由于化療后免疫細(xì)胞及腫瘤內(nèi)處于增殖期的血管內(nèi)皮細(xì)胞受損減少，從而導(dǎo)致免疫抑制因子Arg-1、iNOS及VEGF的血清含量亦減少。但進(jìn)一步比較化療療效評(píng)價(jià)為CR和PR的患者與評(píng)價(jià)為PD的患者血清中3個(gè)因子的含量卻未發(fā)現(xiàn)明顯差異。提示PTCL患者血清中3個(gè)因子的表達(dá)可能對(duì)降低腫瘤負(fù)荷作用不大，但可能與Arg-1和iNOS誘導(dǎo)的免疫抑制改善有關(guān)，相關(guān)方面還需要進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證。

另外，本研究通過(guò)比較不同臨床病理特征的PTCL患者血清中Arg-1、iNOS、VEGF的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有高危復(fù)發(fā)特征的患者，如結(jié)外侵犯部位≥2個(gè)者、有骨髓侵犯者、巨大包塊直徑＞10 cm者、Ann-Arbor臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期者、IPI評(píng)分為3～5分者血清中Arg-1、iNOS、VEGF的含量顯著上升。分析原因可能由于這些具有高危復(fù)發(fā)特征的患者腫瘤負(fù)荷較大、侵犯范圍較廣且侵襲性較強(qiáng)，從而導(dǎo)致機(jī)體的免疫抑制更嚴(yán)重，亦需更多的VEGF以協(xié)助腫瘤細(xì)胞廣泛地浸潤(rùn)。由此認(rèn)為，聯(lián)合檢測(cè)PTCL患者血清中Arg-1、iNOS、VEGF的含量可能對(duì)判斷腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)具有重要意義，再次證實(shí)Arg-1、iNOS、VEGF可能在PTCL發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，有關(guān)方面值得進(jìn)一步深入研究加以證實(shí)。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，Arg-1、iNOS、VEGF在PTCL患者血清中的含量相對(duì)于健康人群顯著升高，化療前高于化療后，具有高危復(fù)發(fā)特征的患者其含量亦顯著升高，由此認(rèn)為Arg-1、iNOS、VEGF有望作為PTCL判斷不良預(yù)后的評(píng)價(jià)因子，聯(lián)合檢測(cè)PTCL患者血清中3個(gè)因子的含量對(duì)判斷疾病進(jìn)展具有一定價(jià)值。但目前有關(guān)這3個(gè)因子在PTCL中的研究較少，而本研究由于樣本量、檢測(cè)方法等有待進(jìn)一步完善，未來(lái)需擴(kuò)大樣本量、完善設(shè)備后進(jìn)行臨床追蹤研究，以進(jìn)一步評(píng)估Arg-1、iNOS、VEGF在PTCL診治中的臨床價(jià)值，為制訂PTCL治療方案提供新的思路。

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［2015-05-20收稿］［2015-06-18修回］［編輯 羅惠予］

Clinical significance of elevated serum levels of Arg-1，iNOS，and VEGF in patients w ith peripheral T-cell lymphoma

BU Qing1，LIYanli1，LIYang1，LIU Xiuli1，LIN Jing1，SHI Yuanyuan1，KANG Mafei1，F(xiàn)U Wei2（1Department of Medical Oncology，Affiliated Hospital of Guilin Medical College；2Department of Nuclear Medicine，Affiliated Hospital of Guilin Medical College，Guilin 541004，P.R.China）

BUQing.E-mail：buqing1993@qq.com

Lymphoma；Peripheral T-cell lymphoma；Arginase-1；Inducible nitric oxide synthase；Vascular endothelialgrowth factor

R733.4

A

1674-5671（2015）04-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.04.05

廣西自然科學(xué)基金青年基金資助項(xiàng)目（2011GXNSFB018092）

卜慶。E-mail：buqing1993@qq.com

【Abstract】Objective To analyze the relationship of serum levels of Arg-1，iNOS，and VEGF with clinical characteristics in patients with peripheral T-cell lymphoma（PTCL）.M ethods We compared ELISA-determined serum levels of Arg-1，iNOS，and VEGF in peripheral blood in 25 patients with PTCL before and after chemotherapy.As a control，we measured the same serum levels in 15 healthy individuals.Results PTCL patients showed significantly higher serum levels of Arg-1，iNOS，and VEGF than healthy controls（P＜0.05）.Serum levels in patients decreased significantly after chemotherapy（P＜0.05）.Elevated serum levels of Arg-1，iNOS，and VEGF correlated with extranodal involvement，bone marrow involvement，bulky disease（diameter＞10 cm），disease stagesⅢ-Ⅳ and 3 to 5 IPI score（P＜0.05）.However，elevated serum levels of the three factors did not correlate with age or LDH level（P＞0.05）.Conclusion In PTCL，elevated serum levels of Arg-1，iNOS，and VEGF may correlate with worse clinical characteristics，and chemotherapy can significantly reduce the levels.This three factors may closely correlated with the occurrence and progression of PTCL.