惡性腫瘤的生物學機制與治療策略的思考

林源

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科

專家論壇

惡性腫瘤的生物學機制與治療策略的思考

林源

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科

林源，教授、主任醫(yī)師、碩士研究生導師?，F(xiàn)任廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院黨委書記、副院長，胃腸外科首席專家，享受國務院政府特殊津貼。中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)與支持治療委員會副主任委員、大腸癌專業(yè)委員會委員、廣西抗癌協(xié)會副會長、廣西抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會副主任委員、中南六省區(qū)普通外科學會委員、廣西普通外科學會常務委員，《中國癌癥防治雜志》副主編。長期從事肝癌和胃腸道腫瘤的基礎和臨床研究，尤其致力于腫瘤病因及轉移機制方面的研究。近5年主持和參與省部級科研基金資助項目6項，獲廣西壯族自治區(qū)科技進步獎、廳級科技獎4項，在國內發(fā)表學術論文47篇，在SCI雜志發(fā)表論文8篇。

惡性腫瘤；生物學機制；多向性分化；治療策略

21世紀是精準醫(yī)學的時代已經成為一個毋庸置疑的基本定論。從醫(yī)學發(fā)展的現(xiàn)況來看，人類基因譜的解讀、分子和分子生物學研究能力和水平的提高以及對分子和分子生物學改變與疾病關系了解的不斷深入，無疑為精準醫(yī)學概念的提出和精準醫(yī)學的實現(xiàn)奠定了堅實的基礎；而腫瘤性疾病分子生物學研究的發(fā)現(xiàn)和分子靶向治療的初步成果，無疑是現(xiàn)代精準醫(yī)學概念的策源地，也為人們對精準醫(yī)學充滿信心提供了實證的理由。同時，近年來腫瘤分子生物學研究的諸多發(fā)現(xiàn)，也促使我們必須對以往的一些基本認識進行一次全新的審視?，F(xiàn)就以下幾個問題進行探討。

1 腫瘤發(fā)生發(fā)展的生物學機制

基因“突變”的概念，一直以來使很多人覺得腫瘤的基因病變是一個短暫或突發(fā)的過程。盡管到目前為止，我們離完全了解不同腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子生物學機制還有很長的路要走，但很多的相關研究已經提示，腫瘤性疾病的基因病變在多數(shù)情況下往往是一個積累性的過程，常常是具有不同生物學功能的多個位點改變共同作用（如致癌基因的激活和抑癌基因的下調等）的結果。而且，參與和影響疾病進程的內外因素很多，相互間的生物學機制關系復雜，環(huán)節(jié)過程和具體的路徑我們還無法完全解讀；由于當今腫瘤的基礎和臨床研究大多定位在解決一些具體的現(xiàn)象和問題上，而腫瘤的生物學過程又極為復雜，因此，某一個具體的研究結果，很難形成相互的關聯(lián)，得出一個連貫的、宏觀整體的判斷。但近年來腫瘤基因和分子學機制研究取得了很多新的進展，如果我們把胚胎學研究、干細胞定向培養(yǎng)研究和腫瘤基因和分子生物學機制研究等不同領域、不同切入點的相關研究發(fā)現(xiàn)進行一個系統(tǒng)的梳理和整合，我們可以發(fā)現(xiàn)，在這些不同的研究中，有許多相似、甚至是共同的生物學規(guī)律值得關注；我們可以得出這樣的一個基本印象，腫瘤細胞的一些生物學行為和現(xiàn)象在胚胎發(fā)育過程中也可以看到，只是前者自成一體、不受生理性的有效調控，最終，兩者的結局大相徑庭［1］。

腫瘤性疾病的形成，最少經過以下三個步驟：即積累性基因病變、細胞生物學性狀的突變和突變細胞的無序增殖。許多研究均表明，積累性基因病變的發(fā)生最少明顯受以下幾個因素的影響：一是個體的基因背景，包括基因的缺陷和基因對各種致害因素的易感性；在同樣的環(huán)境條件下，某些腫瘤（如肝癌）的家族性聚集發(fā)病現(xiàn)象就是一個很好的例證。二是各種內源性（如相關疾病、精神壓力、心理創(chuàng)傷等）和外源性（如不良生活習慣、環(huán)境污染、霉菌毒素暴露、病毒感染等）有害因素的作用；這些因素與腫瘤發(fā)生之間的流行病學關系，已被許多研究所證實，其導致和引發(fā)的與腫瘤相關的一些基因和分子生物學的改變也被逐步揭示，如P53、P21基因的表達失衡、霉菌毒素對Wnt/β-catenin信號傳導通路的激活等等早已有許多相關研究的結論［2］。三是機體自身調控的失敗，包括各種原因導致的錯配糾正和錯配修復紊亂、免疫監(jiān)視和免疫自凈低下、細胞凋亡與抗凋亡失衡等等。腫瘤就像一個由機體產生而又獨立于機體生物調控之外、并且與機體存在生物競爭關系的生物體，當各種原因導致的積累性基因病變達到一定的程度時，細胞的生物學性狀和行為發(fā)生改變進而成為了腫瘤細胞；另一方面，參與和影響腫瘤性疾病發(fā)生發(fā)展的因素很多，甚至在同一種腫瘤，在不同的個體其影響因素和發(fā)生發(fā)展的過程還不見得完全一樣，其浸潤轉移的機制和信號傳導通路也不完全相同；在不同的生物機制引導下，腫瘤細胞分化的多向性也可能不盡相同（即所謂異質性）；而且在腫瘤的瘤體內可能存在有多種不同分化方向和分化程度的細胞，腫瘤中（包括轉移灶）不同分化方向和不同分化程度的細胞具有不同的生物學潛能和生物學特點、不同的腫瘤和發(fā)生在不同個體的同一種腫瘤可能存在不同的細胞結構比例、表現(xiàn)出不同的臨床過程和對不同治療方案有不同的反應。對腫瘤發(fā)生發(fā)展的這些生物學機制認識的不斷深入，使我們對腫瘤是一個慢性、進展性的全身性疾病的概念有了更加完整、準確、科學的理解，也促使我們對腫瘤預防和治療的理念、模式和具體的方法過程不得不進行新的思考。因此，近年來許多學者認同腫瘤的分類分型需突破原有的思維，乳腺癌的分子分型和腫瘤分子生物學檢測指導下的分子靶向治療所取得的一些進步就是一個很好的啟發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)的種種跡象和臨床治療的分析表明，只針對以往腫瘤的分類、部位和已發(fā)生腫瘤的病變，并不是腫瘤性疾病治療的全部；可以這樣理解，就腫瘤的發(fā)病機制而言，目前為止，我們還沒有真正針對腫瘤病因機制的絕對有效手段，過去的一些標準和臨床思維方法需要進行相應改造，簡單去除已經發(fā)生腫瘤性改變的組織和器官并不等于完全治愈了疾病，肝癌肝移植術后短期內復發(fā)就是一個很好的例證；重視如何使機體恢復正常的生理調控能力和阻斷腫瘤發(fā)生發(fā)展的生物學過程，應該成為腫瘤治療和預防（包括復發(fā)、轉移預防）的新的重大課題。

2 腫瘤性疾病的本質和腫瘤根治術

隨著腫瘤性疾病基礎和臨床研究的不斷深化，我們對腫瘤性疾病的本質有了更加清晰全面的認識。如果說，疾病的本質是“失衡”，正如前述，腫瘤性疾病的本質就是機體在各種致害因素的影響下基因和分子水平調控的“失衡”。

外科手術治療一直以來是大多數(shù)惡性實體瘤治療的主要手段，大量的臨床實踐證明，到目前為止，外科手術治療仍是大部分惡性腫瘤各種治療中效果最好的手段。在一定范圍完全切除已經發(fā)生腫瘤的病變被稱之為“根治術”。為了達到“徹底切除腫瘤”的目的，外科醫(yī)生近百年來做了大量艱苦的探索和艱辛的努力，取得了很多的成就。長期以來，不少腫瘤的外科手術經歷了由小到大、到擴大、再變小、然后再到現(xiàn)在的酌情而定的曲折過程［3］，這樣的一個歷程，既反映了臨床對腫瘤外科治療認識的不斷探索和發(fā)展，也反映了腫瘤性疾病外科治療的局限性。迄今，各種腫瘤手術的方式和原則一直還在不斷的總結和演變之中。盡管現(xiàn)代外科手術的技術和能力、支撐外科手術的各種技術手段和平臺有了很大的發(fā)展，尤其在近十年來腫瘤外科能力和技術的發(fā)展更是突飛猛進，手術的“規(guī)范化”程度不斷提高，醫(yī)生對腫瘤綜合治療的理解也不斷強化，但在世界范圍內，主要常見腫瘤的5年生存率卻并沒有獲得明顯的提高［4，5］，治療后的復發(fā)和轉移仍是腫瘤治療的難點和瓶頸，如果扣除其他綜合治療在腫瘤治療中的貢獻率，外科醫(yī)生也許會感覺到更加的無奈。這不得不提醒我們，要從腫瘤性疾病發(fā)生發(fā)展機制的角度，從新審視和思考各種不同手段在腫瘤性疾病治療中所能扮演的角色和發(fā)揮的作用。正如前述，腫瘤是基因和分子學水平的病變，可以想象，這種基因和分子生物學水平的改變絕對不會僅僅發(fā)生在出現(xiàn)腫瘤性病變的局部，只不過在不同的部位，這種積累性病變的程度可能有所差異，而且這種病變我們目前還無法進行準確的檢測和評估；且不說腫瘤性疾病可以很早就存在所謂的“亞臨床轉移”，僅從病因學角度來看，外科切除已發(fā)生腫瘤的病變，并沒有解決腫瘤性疾病的基礎和背景的問題，因此，嚴格來講，外科手術不是一個針對病因的治療手段，“腫瘤根治術”僅僅是相對于已發(fā)現(xiàn)的腫瘤病變的概念，是腫瘤疾病臨床治療整體的一部分而已。當然，不管是從長期的臨床總結還是從近代腫瘤分子生物學機制研究的發(fā)現(xiàn)來看，腫瘤的外科治療，都是腫瘤臨床治療體系中絕對重要的一環(huán)。長期以來，我們基于對腫瘤性疾病機制認識的局限性，常常把腫瘤的術后轉移復發(fā)僅僅歸咎于手術的徹底性不夠和腫瘤的“亞臨床轉移”，而且，也把腫瘤的轉移復發(fā)僅僅理解為“細胞事件”；腫瘤細胞的脫落→遷移→黏附→定植→增殖似乎已經成為腫瘤轉移復發(fā)機制的基本共識和定式，也得到了許多相關研究的證實。基于積累性基因病變產生的相關分子生物學機制在其中可能發(fā)揮的作用反而沒有被足夠的重視。其實，腫瘤疾病過程的許多臨床規(guī)律和相關基礎研究發(fā)現(xiàn)的種種跡象，均給了我們一個明顯的啟示，腫瘤雖然來源于機體，但不受機體的生理調控，就像一個寄生體，雖然依賴和利用了宿主包括營養(yǎng)物質供給等等各種條件，但與宿主之間存在著明顯的“生物競爭”。腫瘤的分子生物學研究提示，瘤變的、甚至僅發(fā)生了相應基因位點改變的細胞均可產生和誘導機體產生各種具有明顯生物學效應的物質［6］，以營造有利于其自身發(fā)展和抵抗機體調控的局部和全身環(huán)境，這類的細胞數(shù)越多，產生的相應物質會越多；只是，有許多類似的物質我們到目前為止還無法檢測和發(fā)現(xiàn)。從目前的一些相關研究發(fā)現(xiàn)和生物競爭的基本原理來看，腫瘤釋放和誘導釋放的各類生物活性物質，主要產生幾個方面的作用，一是通過激活或沉默某些受體和分子通路，促進和形成有利于腫瘤自身生長發(fā)展的局部和全身環(huán)境［7］，二是調控細胞保持相對原始的分化狀態(tài)，誘導相關細胞加快瘤變和分裂增殖，加快腫瘤自身的成長［8］；三是干擾機體的正常代謝和調控，逃避機體的自我修復和免疫自凈機制［9］。因此，在臨床中腫瘤病人除了腫瘤本身引起的組織和器官損害以外，更常見的是不能僅用器官損害來解釋的機體代謝失調、營養(yǎng)障礙、免疫紊亂等等的臨床表現(xiàn)；許多研究表明，腫瘤性疾病一旦形成，這種偏離機體生理調控、自成一體的分子生物調控機制就不容置疑的客觀存在，而且隨著腫瘤的進展而不斷強化，形成一個“惡性循環(huán)”。這些新的發(fā)現(xiàn)，使我們不得不提出這樣的疑問：腫瘤的轉移和復發(fā)真的僅僅是“細胞事件”嗎？細胞遷移是否是腫瘤轉移的唯一方式？腫瘤的浸潤擴展僅僅是腫瘤細胞快速增殖的結果嗎？答案可能是否定的。把近期的許多相關研究進行分析表明，腫瘤的轉移和浸潤極有可能與腫瘤的分子生物誘導作用有關。如果從這一層面思考，外科醫(yī)生就大可不必氣餒，只需要重新評估外科手術在腫瘤治療中的角色定位即可。畢竟徹底切除已發(fā)生腫瘤的病變，最大限度地降低甚至打斷腫瘤的分子生物學機制對機體的影響，毫無疑問，仍然是腫瘤治療的重要手段，也是現(xiàn)有醫(yī)學手段條件下取得腫瘤治療最佳效果的重要保證。也許，“根治術”后分子靶向藥物的應用，會成為今后外科醫(yī)生的“另一把刀”，比在其他情況下使用可能更具有價值。

3 腫瘤細胞的多向性分化（異質性）與腫瘤耐藥

如果說，外科手術在腫瘤治療中的作用定位需要從新思考，腫瘤化療的理念和方法似乎也需要進行理性地反思。近年來，腫瘤細胞異質性的問題是腫瘤臨床診療中熱點討論的問題之一，大多數(shù)學者認為，腫瘤化療的敏感性與腫瘤細胞的異質性有關［10］，但在腫瘤的分子生物學機制和生物學行為層面如何定位“異質性”的概念還存在模糊；“異質性”出現(xiàn)的原因尚待研究［11］。在腫瘤耐藥機制形成的研究中，常常有“原發(fā)性”和“繼發(fā)性”兩個概念?！袄^發(fā)性”性耐藥的理論被很多學者接受，誘導耐藥機制的研究也是當今腫瘤臨床診療研究的熱點，但腫瘤細胞異質性問題的發(fā)現(xiàn)、把腫瘤細胞的異質性、腫瘤的分子生物學機制、腫瘤的生物學行為與腫瘤耐藥現(xiàn)象進行關聯(lián)思考，使我們不得不懷疑，誘導性耐藥是否真的是腫瘤耐藥的主要原因。腫瘤細胞畢竟不是細菌，腫瘤細胞的分化及其相應的細胞生物學行為，均受其自身的分子生物學調控，許多研究早已提示，與胚胎細胞相似，腫瘤細胞實際上就是具有多向分化潛能的細胞［12］；腫瘤細胞的多向性分化、不同分化方向的細胞具有不同的生物學性狀和生物學行為特點、承擔不同的生物學功能，是腫瘤與機體生物競爭的需要。腫瘤本身細胞分化的多向性以及根據(jù)環(huán)境情況需要調控、調整不同細胞的結構比例，從生物學競爭原理來說也是順理成章的事情。因此，我們可以推斷，腫瘤在生長發(fā)展的過程中，本身就存在有多種不同的細胞成分，臨床和基礎的許多檢測和研究發(fā)現(xiàn)其實也已證實了這樣的一個事實，只是常用的細胞形態(tài)學檢測目前還無法區(qū)分他們的差異而已。可以想象，不同分化方向和不同分化程度的細胞，本身就具有不同的生物學性狀、生物學行為特點和生物學作用，不同的細胞其對不同治療方案的敏感性本就存在差異，這就不難解釋，為什么從有效→無效/穩(wěn)定→進展會成為許多腫瘤病人臨床化療的基本經歷，因為腫瘤中對治療敏感的細胞被抑制或殺滅后，剩余是對相應方案不敏感的細胞；也可以解釋為什么存在多個病灶的病人，不同的病灶對同一個治療過程甚至會出現(xiàn)截然不同的結果，因為在不同的病灶中可能是生物性狀不同的細胞或不同的細胞構成比例；這正是單純“細胞周期學說”、“微環(huán)境學說”和“誘導突變學說”無法圓滿解釋的問題。不知道“細胞異質性”的概念是否足以表達和涵蓋以上這種不同細胞之間差異性的判斷，但如果這樣的判斷成立，就意味著腫瘤耐藥機制的研究需要多一個重要的思考；目前腫瘤治療的一些理念和方法也需要相應的調整和完善；腫瘤化療“分線”的概念需要進行新的理解，融入新的內涵；針對不同的細胞成分可能需要不同的方案甚至不同的方法理應被考慮；不同方案甚至不同方法手段循環(huán)交替或聯(lián)合應用是否更值得深入研究；某一個方案治療的“量化”問題可能要重新探討。大量的臨床實踐告訴我們，多種醫(yī)學手段有機整合、科學序貫的聯(lián)合治療，多學科團隊協(xié)作（MDT）的臨床診療方法之所以能夠取得更好的臨床效果，正是與腫瘤的這種生物學特點和生物行為規(guī)律有關。問題在于，這樣的整合需要更加科學精準的循證方法和指標，這是我們正在努力的方向。

4 腫瘤的生物誘導與浸潤轉移

腫瘤的代謝與生物學行為自成一體，脫離常軌，不受機體生理制約，這是廣泛的共識。這種生物現(xiàn)象的出現(xiàn)，與基因的積累性病變及其導致的細胞生物學性狀改變和行為學返祖密切相關。事實上，腫瘤性病變的基礎，正是在基因和分子生物誘導下的這種脫離生理調控的細胞生物性狀和行為的改變。腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，存在許多與機體共生和競爭的矛盾并表現(xiàn)出相應的臨床現(xiàn)象和規(guī)律；腫瘤為適應競爭生存的需要，在基因和分子機制的調控下表現(xiàn)出更高的代謝速率和更原始的細胞分裂增殖潛能，并通過各種分子生物學機制干擾機體的正常生理代謝和調控，擾亂機體正常的免疫監(jiān)控和免疫自凈功能，營造更有利于腫瘤自身生存發(fā)展的局部和全身環(huán)境。長期以來，我們一直以為腫瘤的快速發(fā)展和浸潤侵犯，是腫瘤細胞持續(xù)快速、無序增殖的結果，但臨床大體病理和顯微病理的一些現(xiàn)象和特征并不能僅僅用細胞增殖來解釋，如胃癌、腸癌的潰瘍病變常常呈底寬口窄的“燒瓶狀”，“燒瓶口”周緣表面常常還是細胞形態(tài)正常的胃腸黏膜，給人一種腫瘤細胞沿著黏膜底部向周邊和深部拓展的明顯感覺；顯微鏡下腫瘤與正常組織交界區(qū)犬牙交錯、并無一定規(guī)律的邊界，更沒有增殖性壓迫的痕跡，微小血管和神經的侵犯也常常是細胞的直接侵透，沒有明顯壓迫推移的征象。類似這些無法用細胞快速增殖、推壓、擴展來解釋的現(xiàn)象還有許多。近年來，多向分化潛能細胞的研究在各個相關領域大量應用，發(fā)展迅速。在相關研究過程中的一些發(fā)現(xiàn)，對于從新認識腫瘤浸潤轉移的生物學機制大有啟發(fā)；在多能干細胞定向培養(yǎng)的研究中發(fā)現(xiàn)，多能干細胞的分化方向明顯受細胞培養(yǎng)的局部環(huán)境和誘導細胞分化的生物因子影響，當把多能干細胞與其他細胞進行同時培養(yǎng)時，多向分化潛能細胞會出現(xiàn)向與其相鄰的細胞方向分化的現(xiàn)象。研究證明，這種細胞分化趨向性的出現(xiàn)，是多向分化潛能細胞被相鄰的其他細胞“生物誘導”的結果［13］。盡管其誘導過程的具體機制尚未十分清楚，但在生物領域這種“誘導”和“被誘導”的情況并不少見。我們知道，腫瘤是具有強大生物活性的細胞團［14］，具有多種不同生物功能的細胞成分，可以營造和形成有利于腫瘤自身生存發(fā)展的局部和全身的生物環(huán)境，干擾機體的生理調控，抵御來源于機體的各種影響。而機體在生長發(fā)育完成以后，許多器官和組織（如肝臟、卵巢、各種黏膜和上皮組織等）依然存在許多具有多向分化潛能的細胞，代謝更新越活躍頻繁的器官組織，這一類的細胞成分就越多，只是在正常情況下，這些細胞的生物活動，都在機體正常的生理調控之下運行，當出現(xiàn)錯誤時，也會被機體的監(jiān)視機制和修復機制所發(fā)現(xiàn)和糾正。胃腸黏膜的基底層細胞，正是這一類更新代謝非?；钴S而又具有多向分化潛能的細胞?？梢韵胂螅斘富蚰c的某個部位發(fā)生了腫瘤性的改變，腫瘤的巨大生物活性，必然會對其周邊的相應細胞產生誘導和影響，使其脫離機體的正常調控，向腫瘤細胞的方向分化發(fā)展，受腫瘤的分子生物學機制調控；而且，腫瘤的這種生物誘導作用的影響，會隨著腫瘤的發(fā)展而不斷強化，甚至超越腫瘤原發(fā)的局部，產生其他部位和全身性的影響。就許多相關研究的發(fā)現(xiàn)來看，這樣的推斷完全順理成章，而且更符合相關腫瘤之前難以解釋的許多臨床現(xiàn)象和規(guī)律。大量的事實證明，腫瘤細胞的生物學性狀與腫瘤的生物活性密切相關，由此看來，目前僅僅以腫瘤細胞的分化程度來預判腫瘤的所謂“惡性程度”是不夠的，腫瘤的生物活性越高、病期越晚、體量越大，腫瘤局部和全身生物誘導和干擾的能力就越強，腫瘤浸潤和轉移以及治療后復發(fā)的概率就越大［15］。腫瘤的細胞可大量快速地無序增殖和遷移都是客觀存在的事實，但我們要做的還有另一件事情，就是進一步揭示腫瘤的生物活性誘導作用、發(fā)現(xiàn)它的具體機制過程和闡明它在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的意義。就治療而言，腫瘤外科的切緣似乎不應再僅僅以有無癌細胞作為判斷標準，檢測癌周的組織、細胞是否已經存在相關或與癌組織相似的基因改變，或許更應成為未來精準治療的基本要求。

5 結語

腫瘤的生物誘導現(xiàn)象再次啟示我們，腫瘤性疾病是在多種因素作用下、以積累性基因病變?yōu)榛A的慢性進展性疾??；機體在疾病過程中生理調控和自我修復的失敗是疾病形成和發(fā)展的重要原因；腫瘤是具有多種細胞成分和復雜生物活性的結構，腫瘤對機體的損害并不僅僅在組織和器官層面，機體代謝和生理調控紊亂是更基礎性的破壞，其程度與腫瘤的生物活性有關，營養(yǎng)不良、代謝障礙、免疫功能失調常常是最直接的臨床證據(jù)；腫瘤的浸潤轉移應該并不僅僅是“細胞事件”，分子調控、生物誘導在其中扮演著重要角色；隨著腫瘤分子生物學機制認識地不斷拓展，腫瘤治療的理念、模式、方法理應進行調整；單一生物醫(yī)學手段的所謂治療規(guī)范的思維慣性必須打破；外科手段在腫瘤治療中的作用需作重新評價；腫瘤耐藥機制和治療分線的思維慣性應該進行調整。重視病人整體狀況及生理調控能力的保護，多種醫(yī)學手段有機整合、科學序貫，避免醫(yī)源性的過度損害，關注治療后包括心理干預、康復指導、生理性調控機制恢復的全程關護和及時、有效、科學的后續(xù)干預，理應成為現(xiàn)有醫(yī)學條件下腫瘤臨床治療的新的規(guī)范化要求。

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［2015-07-19收稿］［2015-08-08修回］［編輯 游雪梅］

R730.1

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1674-5671（2015）04-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.04.01