伴認(rèn)知功能障礙及痙攣性疼痛脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型一家系研究

汪南田 李淮玉 鮑民強(qiáng) 陳奕農(nóng) 何 軍

伴認(rèn)知功能障礙及痙攣性疼痛脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型一家系研究

汪南田 李淮玉 鮑民強(qiáng) 陳奕農(nóng) 何 軍

目的對伴痙攣性疼痛脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型(SCA3)一家系進(jìn)行臨床表現(xiàn)及基因檢測分析，探討其臨床和遺傳特征，及其痙攣性疼痛的治療方法。方法通過對SCA一家系先證者臨床表現(xiàn)、基因檢測確定SCA3亞型；檢測家系成員有關(guān)SCA3基因；分析該家系中患者的臨床表現(xiàn)、遺傳特征；對伴肌肉痙攣的患者給予加巴噴丁膠囊治療并觀察療效。結(jié)果該家系5代人中，在世的4位患者，其共同表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)、口齒不清、腱反射亢進(jìn)、眼瞼退縮，其中2人伴有不同程度肌肉痙攣性疼痛。先證者具有認(rèn)知功能障礙。先證者及其無癥狀女兒和另一患者檢測SCA3相關(guān)基因的CAG重復(fù)數(shù)分別為72、76、78次。2例伴肌肉痙攣疼痛的患者，接受加巴噴丁膠囊治療，癥狀緩解明顯。結(jié)論SCA3具有臨床表現(xiàn)和遺傳異質(zhì)性，同時(shí)加巴噴丁膠囊對緩解SCA3伴發(fā)的肌肉痙攣可能有效。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)3型；基因診斷；臨床特征；肌肉痙攣

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型(spinocerebellar ataxia3，SCA3)，也稱Machado-Joseph病，是中國最常見的一種SCA亞型[1,2]。其主要有眼外肌麻痹、錐體束征、椎體外系征、肌萎縮、面及舌肌震顫、突眼、吞咽困難等臨床表現(xiàn)，但相同亞型之間可以有不同的臨床表現(xiàn)，具有臨床異質(zhì)性[3]，易被臨床醫(yī)生忽視。肌肉痙攣性疼痛是SCA3患者常見癥狀，是就診的主要原因[4]，如何治療是值得探討的問題。本文通過對一SCA3家系中患者的臨床表現(xiàn)和部分成員的基因檢測分析，探討其臨床及遺傳特點(diǎn)，并探討肌肉痙攣性疼痛的治療。

1 資料與方法

1.1 家系調(diào)查 先證者為女性，49歲，主訴“行走不穩(wěn)10余年，雙下肢疼痛半月”入院。詢問家族史，發(fā)現(xiàn)多代有類似病癥，遂展開家系調(diào)查。該家系5代中共有9人發(fā)病，其中5人已離世。其家系圖譜如圖1。

↗為先證者(Ⅲ5)，□為正常男性，○為正常女性，■為男性患者，●為女性患者，∕為已逝者

圖1 脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患者家系系譜圖

1.2 基因檢測 在取得家系成員同意，簽署《基因檢測知情同意書》并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意后，對先證者先進(jìn)行SCAl、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCAl2和齒狀核紅核蒼白球丘腦路易斯核萎縮(dentatorubral pallidoluysian atrophy，DRPLA)致病基因檢測，明確SCA亞型，然后對患者家系成員檢測相應(yīng)異?；?。抽取外周靜脈血2 mL，依地酸鈉鈣(EDTA)抗凝，采用全血基因組DNA抽取試劑盒提取基因組DNA作為PCR擴(kuò)增模板。引物設(shè)計(jì)、PCR擴(kuò)增以及DNA測序由合肥金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心完成。

1.2.3 痙攣伴疼痛的治療 給予先證者及家系中另一名伴有肌肉痙攣性疼痛患者口服加巴噴丁膠囊0.3 g/次，每天3次，觀察痙攣性疼痛發(fā)作頻次及持續(xù)時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

2.1.1 家系調(diào)查 該家系5代人中，9人有步態(tài)不穩(wěn)等表現(xiàn)，其中5人已死亡，分別為I2、II2、II6、Ⅲ1、Ⅲ9(見圖1)。其中I2患者發(fā)病年齡和死亡年齡不詳；II2為女性，58歲發(fā)病，72歲死亡；II6為女性，43歲發(fā)病，55歲死亡；Ⅲ1為男性患者，40歲發(fā)病，49歲死亡；Ⅲ9為女性患者，22歲患病，29歲死亡。在世的家系成員中有4人患病，為II1、Ⅲ5、Ⅲ7、IV11，均有小腦性共濟(jì)失調(diào)、眼瞼退縮、腱反射亢進(jìn)等表現(xiàn)，此外，II1、Ⅲ5還伴有不同程度肌肉痙攣、疼痛。II1為男性，60歲左右發(fā)病；Ⅲ5為女性(先證者)，36歲發(fā)?。虎?為男性，37歲發(fā)病；IV11為男性，20歲發(fā)病。

2.1.2 先證者 女性，49歲，因“行走不穩(wěn)10余年，雙下肢疼痛半月”入院?；颊哂?6歲開始在無明顯誘因下出現(xiàn)行走不穩(wěn)，無明顯肢體麻木乏力，后癥狀逐漸加重，行走時(shí)需扶墻或在別人攙扶下才能行走，遂到上海市某醫(yī)院就診，考慮“小腦萎縮”，建議患者回家康復(fù)鍛煉。幾年前出現(xiàn)言語不清，飲水嗆咳，視力下降，眼瞼閉合困難，隨后到某眼科醫(yī)院予以手術(shù)縫合部分眼瞼以縮小眼裂。3年前因經(jīng)常跌倒，不能行走，此后長期輪椅代步。近半月來患者出現(xiàn)雙下肢疼痛，呈陣發(fā)性，性質(zhì)難以描述，雙手出現(xiàn)麻木，為求進(jìn)一步治療來我院，門診擬“雙下肢疼痛待查”收住入院。病程中，患者睡眠差，情緒低落，大便不規(guī)律，小便正常。其母親及哥哥等有類似病史。查體：消瘦，神志清楚，蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)評分為22分。雙眼眼裂大(眼瞼萎縮)，雙眼向各方向運(yùn)動充分，雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑3.0 mm,對光反射靈敏，雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中，可見舌肌震顫，雙手骨間肌、大小魚際肌、下肢遠(yuǎn)端肌肉萎縮，四肢肌肉無壓痛，雙上肢肌力5級，雙下肢肌力4級，四肢肌張力折刀樣增高，腱反射亢進(jìn)，Babinski征(+)，雙側(cè)痛覺基本對稱，音叉震動覺正常。雙手指鼻試驗(yàn)不準(zhǔn)，有意向性震顫，跟膝腱試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，直線行走不能。腦膜刺激征(-)。心電圖：竇性心律，正常心電圖。全胸片：兩肺未見實(shí)質(zhì)性病變。頭顱CT:四腦室及大腦、小腦表面溝、池稍增寬。頭顱MRI平掃：腦干及小腦萎縮(見圖2)。血尿糞常規(guī)、全套生化、凝血四項(xiàng)、甲狀腺功能五項(xiàng)正常。

圖2 先證者頭顱MRI平掃(軸位+正中矢狀位)顯示小腦及腦干萎縮

2.2 致病基因測序結(jié)果 先證者檢測到SCA3相關(guān)基因的CAG重復(fù)數(shù)：其中一個(gè)為23次，屬于正常范圍；另一個(gè)為72次，屬于全突變范圍，符合SCA3的基因突變特征。其他亞型SCAl、SCA2、SCA6、SCA7、SCAl2、DRPLA相關(guān)基因的CAG重復(fù)數(shù)，屬于正常范圍，具體結(jié)果：SCA1(30；31)，SCA2(22)，SCA6(12；15)，SCA7(10；11)，SCA12(11；13)，DRPLA(15；17)。其中SCA2僅檢測到一種等位基因，已通過TP-PCR技術(shù)驗(yàn)證，未發(fā)現(xiàn)異常的等位基因?；颊吲畠?IV7)和家系中一名患者(IV11)SCA3相關(guān)基因的CAG重復(fù)數(shù)分別為76和78次。

2.3 痙攣伴疼痛的治療結(jié)果 給予先證者及家系中另1名伴有肌肉痙攣性疼痛患者(II1)口服加巴噴丁膠囊0.3 g/次，每天3次，肌肉痙攣伴疼痛持續(xù)時(shí)間縮短，疼痛頻次明顯減少。

3 討論

SCA3是一種延遲顯性的神經(jīng)系統(tǒng)常染色體顯性遺傳性退行性疾病，具有高度的臨床異質(zhì)性，它是脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)中最為常見的亞型[5,6]。SCA3起病年齡10～70歲，有眼外肌麻痹、錐體束征、錐體外系征、肌萎縮、面及舌肌震顫、突眼、吞咽困難等表現(xiàn)。本家系先證者為女性，36歲發(fā)病，家系中除其外祖母發(fā)病年齡不詳外，其余患者發(fā)病年齡在20～60歲。先證者有行走不穩(wěn)、雙手指鼻試驗(yàn)不準(zhǔn)、意向性震顫、跟膝腱試驗(yàn)不穩(wěn)等小腦性共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)，有雙側(cè)肢體肌張力折刀樣增高、腱反射亢進(jìn)、Babinski征(+)等錐體束征，有眼瞼退縮，有舌肌震顫，雙手骨間肌、大小魚際肌、下肢遠(yuǎn)端肌肉萎縮等表現(xiàn)，符合SCA3常見的臨床特征，但除此而外，還表現(xiàn)有雙下肢痙攣性疼痛及認(rèn)知功能障礙。先證者進(jìn)行SCAl、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCAl2和DRPLA致病基因檢測和DNA測序結(jié)果顯示，SCA3相關(guān)基因的CAG重復(fù)數(shù)為72次，屬于全突變范圍，符合SCA3的基因突變特征，其他亞型SCAl、SCA2、SCA6、SCA7、SCAl2、DRPLA相關(guān)基因的CAG重復(fù)數(shù)，屬于正常范圍，確診為SCA3。本患者除具有小腦性共濟(jì)失調(diào)、眼瞼萎縮、肌萎縮、腱反射亢進(jìn)、肌肉痙攣典型臨床表現(xiàn)外，還發(fā)現(xiàn)有認(rèn)知功能障礙與其他SCA3家系不同的表現(xiàn)，文獻(xiàn)中也有類似報(bào)道[7-10]。除上述表現(xiàn)外少數(shù)SCA3家系患者伴有嗅覺障礙[11]、舞蹈和聽力障礙癥狀[3]，表明SCA3具有很高的表型異質(zhì)性。本病發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，目前認(rèn)為SCA1-3、SCA6-7、DRPLA等類型的遺傳性共濟(jì)失調(diào)均是由于其蛋白編碼區(qū)的CAG重復(fù)單元異常擴(kuò)展，形成多聚谷氨酰胺鏈，推測其可能與受累神經(jīng)元中不同下游分子相互作用，導(dǎo)致“功能獲得”而發(fā)病。

本家系中第一代發(fā)病年齡不詳，第二代II1、II2、II6發(fā)病年齡分別為60歲、58和43歲，第3代Ⅲ1、Ⅲ5、Ⅲ7、Ⅲ9發(fā)病年齡分別為40、36、37、22，第4代IV11為20歲發(fā)病，從中可發(fā)現(xiàn)有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象。本家系中第2代II2和II6分別為72歲和55歲死亡，第3代Ⅲ1和Ⅲ9分別在49歲和29歲死亡，表明病情下一代比上一代嚴(yán)重。

SCA3與ATXN3蛋白編碼區(qū)內(nèi)CAG三核苷酸異常擴(kuò)增有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，正常人與患者的主要區(qū)別在于CAG重復(fù)數(shù)目的差異。CAG重復(fù)數(shù)目正常人一般為12～44次，患者61～87次，且其CAG異常重復(fù)次數(shù)越多，發(fā)病越早且越重。本家系先證者檢測發(fā)現(xiàn)SCA3相關(guān)基因的CAG重復(fù)數(shù)為72次，另1例患者(IV11)為78次，符合上述報(bào)道的患者CAG重復(fù)數(shù)。先證者和患者(IV11)SCA3相關(guān)基因的CAG重復(fù)數(shù)分別為72和78次，而他們的發(fā)病年齡分別為36歲和20歲，符合上述規(guī)律。先證者無癥狀女兒檢測到SCA3相關(guān)基因的CAG重復(fù)數(shù)為76次，符合SCA3患者CAG重復(fù)數(shù)，為癥狀前患者，因其CAG重復(fù)數(shù)多于先證者，表明其發(fā)病年齡將可能早于先證者，且病情較其更重。

目前，SCA3無特異性治療，主要是對癥治療。本家系先證者以步態(tài)不穩(wěn)伴發(fā)作性肌肉痙攣、疼痛為主訴，痙攣性疼痛是患者本次就診的主要原因。肌肉痙攣指肌肉的不自主收縮，呈陣發(fā)性伴有疼痛[12]。本家系在世的4例患者有2例伴有肌肉痙攣和疼痛。Franca等[4]在一項(xiàng)50例的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，在觀察的50例SCA3患者中,肌肉痙攣疼痛出現(xiàn)率高達(dá)82%。對于肌肉痙攣性疼痛可使用巴氯芬治療，也有學(xué)者使用卡馬西平[13]和鹽酸美西律[14]治療取得明顯效果。本家系中伴有肌肉痙攣性疼痛患者使用加巴噴丁也取得了一定療效，但樣本量小，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步觀察研究。Evers等[15]提出通過清除含有CAG外顯子方法減少有毒的Ataxin-3蛋白生成來治療本病。

綜上所述，SCA3具有臨床和遺傳異質(zhì)性，基因檢測有助于SCA臨床診斷及分型，同時(shí)也有利于發(fā)現(xiàn)癥狀前患者，加巴噴丁對SCA3伴有的肌肉痙攣性疼痛可能有效。

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(2015-02-07收稿 2015-04-13修回)

A study of a Chinese family of spinocerebellar ataxia 3 with spastic pain and cognitive dysfunction

WangNantian,LiHuaiyu,BaoMinqiang,etal

DepartmentofNeurology,XuanchengPeople'Hospital,Xuancheng242000,China

Objective To explore the clinical and genetic features of a spinocerebellar ataxia 3 pedigree with muscle spasm by analysis of clinical manifestation and gene and discuss on the treatment of spastic pain. Methods The SCA3 subtype of the SCA proband was determined according to clinical manifestation and genetic testing. We took the serum of members in the family and detected the related gene. The characteristics of the clinical presentation and genetic characteristics in the pedigree were analyzed. The patients with the muscle spasm were remedied with gabapentin capsule, and the efficacy was observed. Results Of 5 generations in the family, there were 4 surviving patients. Their common disorders were cerebellar ataxia, slurred speech, tendon reflexes hyperfunction and eyelid atrophy. Among the 4 patients, there were two accompanied with muscle varying degrees of cramp and pain. The proband had cognitive dysfunction. For gene detection of the proband, asymptomatic daughter and another patient, SCA3 gene CAG repeat numbers were 72, 76 and 78, respectively. The treatment with gabapentin capsules could effectively relieve the muscle cramp and the pain. Conclusion SCA3 has the clinical and genetic heterogeneity. Gabapentin capsules may be effective in relieving SCA3 associated muscle spasm.

Spinocerebellar ataxia type 3; Genetic diagnosis; Clinical features; Muscle cramp

242000 安徽省宣城市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(汪南田，鮑民強(qiáng)，陳奕農(nóng)，何軍) 230001 合肥 安徽省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(李淮玉)

10.3969/j.issn.1000-0399.2015.07.011