帕立骨化醇與骨化三醇治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥進(jìn)展

張雪琴 陸晨

·綜述·

帕立骨化醇與骨化三醇治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥進(jìn)展

張雪琴 陸晨

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是以全段甲狀旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)濃度升高為主要特征的慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)常見并發(fā)癥[1-2]。2006年CKD流行病調(diào)查顯示，我國iPTH水平>300 ng/L的血液透析患者占44.5%。2009年，改善全球腎臟病預(yù)后組織推薦，血清iPTH升高正常上限2～9倍(即130～600 ng/L)，或者血清iPTH持續(xù)上升患者，應(yīng)給予活性維生素D或其類似物來抑制iPTH合成和分泌[3]，能夠提高患者預(yù)后。目前臨床上降低血清iPTH應(yīng)用最為常見的是骨化三醇。骨化三醇是維生素D的替代治療，但高鈣血癥、高磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)也逐步增加[4]。為了克服骨化三醇這一局限性，帕立骨化醇應(yīng)運(yùn)而生。近年來通過深入的基礎(chǔ)和臨床研究，人們對(duì)骨化三醇和帕立骨化醇的藥理特點(diǎn)有了新的認(rèn)識(shí)。本文從作用機(jī)制、有效性、安全性、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等方面對(duì)帕立骨化醇與骨化三醇的比較做出綜述。

一、SHPT的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

1.活性維生素D缺乏導(dǎo)致SHPT 大量研究顯示，活性維生素D是機(jī)體調(diào)節(jié)iPTH分泌及甲狀旁腺增生的重要機(jī)制。一方面，活性維生素D可直接抑制甲狀旁腺的活性，增加鈣對(duì)甲狀旁腺抑制作用的敏感度，糾正CKD患者甲狀旁腺鈣調(diào)定點(diǎn)的異常偏移。另一方面，還可以積累量依賴性抑制甲狀旁腺細(xì)胞前甲狀旁腺素原(prepro-parathyroid hormone，prepro-PTH)信使RNA產(chǎn)生。因此，當(dāng)活性維生素D缺乏時(shí)還未發(fā)生低鈣血癥時(shí)就已啟動(dòng)SHPT。

2.鈣磷代謝紊亂導(dǎo)致SHPT 當(dāng)腎小球?yàn)V過率下降到30 ml·min-1·(1.73 m2)-1時(shí)導(dǎo)致磷潴留，抑制1-羥化酶活性，體內(nèi)活性維生素D的生成減少導(dǎo)致SHPT，同時(shí)還可直接刺激甲狀旁腺增生及iPTH分泌增加。由于磷潴留、骨骼對(duì)PTH脫鈣作用的抵抗，維生素D代謝異常，會(huì)發(fā)生低鈣血癥。研究表明，低鈣血癥時(shí)，甲狀旁腺細(xì)胞膜上的鈣敏感受體(calcium sensing receptor，CaSR)被抑制，由G蛋白介導(dǎo)的1，4，5-三磷酸肌醇和二酰甘油合成減少，細(xì)胞內(nèi)Ca2+外流，抑制iPTH合成和分泌作用減弱，從而導(dǎo)致SHPT。

3.繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥基因調(diào)控及其他原因

(1)肽基脯氨酰順反異構(gòu)酶-1(Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase NIMA-interacting-1，Pin1)：最近的研究表明，Pin1是一個(gè)調(diào)節(jié)PTH mRNA穩(wěn)定性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[5]。它屬于進(jìn)化保守的肽基脯氨酰異構(gòu)酶蛋白家族[6]，能夠特異性催化絲氨酸/蘇氨酸氨基酸基序調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白的構(gòu)象改變，影響細(xì)胞增殖和分化，從而改變生物活性，加速目標(biāo)蛋白磷酸化[7]。當(dāng)Pin1的減少或活性降低時(shí)，PTH mRNA的穩(wěn)定性增加，降解減少，從而導(dǎo)致甲狀旁腺素水平升高[8]。在mRNA上的-667t Pin1基因啟動(dòng)子基因變異，導(dǎo)致CKD患者SHPT的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，專家們提出，Pin1可作為SHPT的生物標(biāo)志物。目前為止，對(duì)于活性維生素D對(duì)Pin1的影響機(jī)制尚不完全明確。

(2)維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)基因異常：人類VDR受體位于第12號(hào)染色體長臂1區(qū)3帶上，長約75 kb。研究者認(rèn)為，VDR基因多態(tài)性導(dǎo)致mRNA表達(dá)與剪接異常，引起VDR數(shù)量及活性改變，通過VDR蛋白與靶基因間反式作用產(chǎn)生生物效應(yīng)[9]。在SHPT患者中，甲狀旁腺對(duì)維生素D抵抗是SHPT發(fā)病的重要病理生理過程，而有研究證實(shí)維生素D受體基因表達(dá)是下調(diào)的，且結(jié)節(jié)增生區(qū)域表達(dá)減少更為明顯，研究者提出SHPT患者對(duì)維生素D抵抗與維生素D受體基因異常有關(guān)。研究表明，活性維生素D以及外源性Ca的主要作用機(jī)制是抑制生產(chǎn)和分泌iPTH。維生素D進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)擴(kuò)散，與特異性受體VDR相結(jié)合，然后轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)的VD-VDR復(fù)雜形式與RXR形成異源二聚體。VDR/RXR復(fù)合物結(jié)合維生素D應(yīng)答因子的特定序列(VDRE)基因的啟動(dòng)子區(qū)?；A(chǔ)轉(zhuǎn)錄因子和芯壓分子招募RNA聚合酶II調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的速度，從根本上抑制PTH的生產(chǎn)[10]，而當(dāng)機(jī)體內(nèi)維生素D受體基因異常時(shí)無法表達(dá)VDR，上述過程便無法正常進(jìn)行，因此導(dǎo)致甲狀旁腺素水平升高。

(3)CaSR基因異常：研究發(fā)現(xiàn)，在SHPT患者中，甲狀旁腺彌漫增生部位的CaSR較同一標(biāo)本正常區(qū)域在信使RNA和蛋白表達(dá)水平上相同，而在結(jié)節(jié)增生區(qū)域表達(dá)明顯減少。所以，有學(xué)者認(rèn)為CaSR基因異常使細(xì)胞外鈣變化對(duì)iPTH正常的抑制作用下降，同時(shí)導(dǎo)致甲狀旁腺增生，與SHPT發(fā)病密切相關(guān)。CaSR基因定位于染色體3q13.3-21上，其cDNA長度約5.4 kb[11]。CaSR通過絲裂原活化蛋白激酶串級(jí)連續(xù)反應(yīng)，在細(xì)胞表面識(shí)別外源性鈣從而抑制PTH分泌。這一過程通過與G蛋白偶聯(lián)的磷脂酶C最終導(dǎo)致活化磷脂酶A2和花生四烯酸的激活?；ㄉ南┧峒捌浯x產(chǎn)物是發(fā)揮抑制PTH分泌的重要作用。因此，維生素D/VDR/RXR復(fù)合物和活性CaSR的異常表達(dá)都與PTH的分泌有關(guān)[4]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，intron5基因多態(tài)性與原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的嚴(yán)重程度相關(guān)。從 iPTH 水平來看，TC和CC基因型患者比TT基因型患者的病情嚴(yán)重。因此，王洪磊等[11]推斷C等位基因的存在是患者病情加重的高危因素。

除上述基因調(diào)控異常外，PTH抵抗、甲狀旁腺自主性增生、酸中毒、尿毒癥毒素等因素也參與SHPT發(fā)病機(jī)制，但其確切機(jī)制尚不明確。

二、帕立骨化醇和骨化三醇的作用機(jī)制的異同點(diǎn)

帕立骨化醇及骨化三醇是活性維生素D，二者對(duì)甲狀旁腺的作用相似。根據(jù)SHPT發(fā)病機(jī)制，一方面可直接補(bǔ)充體內(nèi)減少的活性維生素D；另一方面，活性維生素D與VDR相互作用可抑制prepro-PTH轉(zhuǎn)錄，抑制PTHmRNA翻譯合成PTH，并上調(diào)VDR基因表達(dá)，具有抗增殖作用。

1.骨化三醇 骨化三醇作用主要過程是在胞漿內(nèi)活性維生素D的A2環(huán)與VDR相結(jié)合后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，在核內(nèi)VDR與視黃醇類X受體(retinoid X receptor，RXR)經(jīng)異二聚化相結(jié)合，形成二聚體VDR-RXR，二聚體募集核蛋白作為共激活因子，形成的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子再與維生素D依賴性基因的啟動(dòng)子區(qū)域即維生素D反應(yīng)元件相結(jié)合，發(fā)揮其基因轉(zhuǎn)錄活性，從而調(diào)控iPTH基因的轉(zhuǎn)錄翻譯過程，降低iPTH的合成和分泌。在此過程中，RXR與不同維生素D受體激動(dòng)劑(vitamin D receptor activator，VDRA)相結(jié)合形成不同的二聚體，其所形成的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子也因VDRA不同而功能各異[12]。

2.帕立骨化醇 帕立骨化醇是由20世紀(jì)末雅培公司研發(fā)，并得到美國FDA批準(zhǔn)可用于慢性腎臟病患者SHPT的預(yù)防和治療。帕立骨化醇是一種高選擇性VDRA，保留了骨化三醇與VDR結(jié)合的A2環(huán)，但對(duì)其D2環(huán)及其側(cè)鏈進(jìn)行了適當(dāng)?shù)男薷?，能夠高選擇性的與甲狀旁腺中的VDR相結(jié)合，作用機(jī)制與骨化三醇相似。在有效抑制iPTH分泌的同時(shí)，破骨細(xì)胞的影響較弱，而在激活成骨細(xì)胞方面與二者無明顯差異，且對(duì)腸道鈣、磷重吸收作用也相對(duì)較弱，其作用機(jī)制可能與其D2環(huán)及其側(cè)鏈改變有關(guān)。故研究者認(rèn)為，帕立骨化醇能夠安全有效地抑制iPTH的水平，且有利于骨骼重塑[13]。此外，有研究表明帕立骨化醇達(dá)到與骨化三醇同樣的iPTH抑制效果所需劑量約是骨化三醇劑量的3倍[14]。因此，應(yīng)用帕立骨化醇治療SHPT，其不良反應(yīng)是否有劑量反應(yīng)相關(guān)性有待考證。

三、近年對(duì)帕立骨化醇和骨化三醇療效的研究綜述

從藥物作用機(jī)制上比較，治療CKD患者SHPT使用帕立骨化醇優(yōu)于骨化三醇。因此，科研人員致力于二者療效的比較。iPTH、Ca、P、堿性磷酸酶等成為比較二者療效最常用的指標(biāo)。

1.帕立骨化醇與骨化三醇降低iPTH療效比較 一項(xiàng)雙盲、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)比較了二者的療效，將觀察對(duì)象分別用帕立骨化醇(實(shí)驗(yàn)組)與骨化三醇(對(duì)照組)治療后結(jié)果提示，實(shí)驗(yàn)組iPTH值較原來下降50%，比對(duì)照組用藥時(shí)間更短，且第18周時(shí)實(shí)驗(yàn)組患者iPTH值大致都降至正常值范圍內(nèi)，而對(duì)照組iPTH下降幅度較實(shí)驗(yàn)組明顯減低(P=0.008)[15]。此后，在一項(xiàng)開放臨床試驗(yàn)[16]中也有報(bào)道，稱其觀察的CKD繼發(fā)SHPT患者給予帕立骨化醇(0.04 μg/kg)及骨化三醇(0.01 μg/kg)治療后，實(shí)驗(yàn)組(帕立骨化醇組)iPTH較前顯著下降(P=0.003)，而對(duì)照組(骨化三醇組)下降幅度不明顯(P=0.101)。由此可見，帕立骨化醇治療SHPT較骨化三醇降低iPTH效果更優(yōu)。

2.帕立骨化醇與骨化三醇對(duì)鈣磷及堿性磷酸酶影響的比較 近年來，有研究表明帕立骨化醇組較骨化三醇組發(fā)生高鈣血癥、高堿性磷酸酶及鈣磷乘積值增高的發(fā)生率明顯降低。Sprague等[16]的研究中也報(bào)道骨化三醇組患者血鈣水平較前明顯增加(P=0.004)，帕立骨化醇組治療前、后血鈣水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.242)。2組血磷、堿性磷酸酶及鈣磷乘積治療前、后均無明顯差異。

3.帕立骨化醇與骨化三醇抑制氧化反應(yīng)的比較 正常情況下，機(jī)體內(nèi)的氧化與抗氧化保持平衡，體內(nèi)氧化應(yīng)激標(biāo)志物有脂過氧化物(malondialdehyde，MDA)、晚期氧化蛋白產(chǎn)物(advanced auto-oxidation protein products，AOPP)等，MDA是在氧自由基作用下發(fā)生脂質(zhì)過氧化的一種產(chǎn)物，能夠破壞細(xì)胞膜完整性，MOPP是蛋白質(zhì)次氯酸氧化修飾的產(chǎn)物，能夠誘導(dǎo)促炎因子和黏附分子的表達(dá)，而體內(nèi)也存在超氧化物歧化酶和谷胱甘肽能夠清除掉人體內(nèi)的自由基，做為體內(nèi)一種重要的抗氧化劑，保護(hù)許多蛋白質(zhì)和酶等分子中的巰基。由于尿毒癥患者體內(nèi)氧化與抗氧化平衡被打破，體內(nèi)氧化應(yīng)激標(biāo)志物如MDA、AOPP等水平上調(diào)，易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，加速腎功能惡化[17]。有研究表明，帕立骨化醇能夠降低MDA、AOPP、硫氧還原蛋白的表達(dá)和激活減少，從而可降低體內(nèi)氧化應(yīng)激標(biāo)志物，同時(shí)上調(diào)體內(nèi)SOD 和GSH水平[18-19]。因此，研究者認(rèn)為帕立骨化醇具有抗氧化作用，進(jìn)而提高CKD患者預(yù)后，而骨化三醇在這方面的報(bào)道較為罕見。

4.帕立骨化醇與骨化三醇炎癥抑制的比較 在免疫方面， CKD患者隨著腎功能進(jìn)行性衰竭表現(xiàn)出以單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活，白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子-α等促炎癥因子釋放為中心的慢性炎癥過程，其原因仍不十分清楚，可能與某些尿毒癥毒素活化單核巨噬細(xì)胞有關(guān)[17]，而研究者發(fā)現(xiàn)這些炎癥因子可引起腎功能損害而促進(jìn)CKD的進(jìn)行性發(fā)展[17]。使用帕立骨化醇治療可以顯著改善其微炎癥狀態(tài)，帕立骨化醇通過介導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子如核因子-AT、核因子-kB或直接干預(yù)炎癥因子基因轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)子、調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞的功能、抗原呈遞細(xì)胞及樹突細(xì)胞的功能及表達(dá)，從而抑制前炎性細(xì)胞活素如白細(xì)胞介素-17、白細(xì)胞介素-6、γ干擾素、腫瘤壞死因子-α等調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答反應(yīng)，在一定程度上調(diào)節(jié)人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)[20]。Lucisano等[20]研究發(fā)現(xiàn)，SHPT給予靜脈注射帕力骨化醇后，各項(xiàng)氧化指標(biāo)及炎癥指標(biāo)較前明顯改善，該項(xiàng)研究的意義在于強(qiáng)調(diào)了在臨床上運(yùn)用帕立骨化醇可以減少在治療CKD患者SHPT過程中發(fā)生的氧化及炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)無機(jī)物代謝，降低冠狀動(dòng)脈疾病及蛋白尿發(fā)生率，對(duì)于防治CKD、SHPT極為有利，同時(shí)也應(yīng)進(jìn)行研究探索帕立骨化醇能否通過調(diào)節(jié)免疫參與慢性腎炎治療。

5.帕立骨化醇與骨化三醇影響骨代謝方面的比較 眾所周知，SHPT患者常并發(fā)骨代謝異常，對(duì)此有研究者提出治療SHPT過程中，一種活性甲狀旁腺素(PTH)-(1-84)/羧基末端甲狀旁腺素(carboxy-terminal parathyroid hormone，C-PTH)則是骨化三醇組降低較帕立骨化醇更顯著。C-PTH是一種抑制骨轉(zhuǎn)化的重要指標(biāo)[20]，能夠在一定程度上抑制骨代謝，因此該項(xiàng)研究表明帕立骨化醇治療SHPT患者時(shí)對(duì)骨骼代謝的影響也較骨化三醇小。

6.帕立骨化醇與骨化三醇聯(lián)合擬鈣劑治療中重度SHPT療效比較 對(duì)于中重度的SHPT，臨床上常使用擬鈣劑聯(lián)合活性維生素D治療。研究者也就擬鈣劑聯(lián)合兩種藥物治療效果進(jìn)行了比較。有研究表明，在使用帕立骨化醇或骨化三醇聯(lián)合擬鈣劑西那卡塞治療嚴(yán)重的SHPT患者的治療中就iPTH 而言，西那卡塞聯(lián)合帕立骨化醇優(yōu)于聯(lián)合骨化三醇，而后者的堿性磷酸酶下降更明顯[20]。一項(xiàng)為期28周IV期臨床試驗(yàn)也驗(yàn)證了帕立骨化醇降低iPTH，防止高鈣血癥等方面較西那卡塞聯(lián)合骨化三醇更優(yōu)[21]。因此，臨床上治療中、重度SHPT，應(yīng)優(yōu)選帕立骨化醇聯(lián)合西那卡塞治療方案。

7.其他 骨化三醇抵抗是一類罕見的遺傳性疾病，由于維生素D活化過程障礙或維生素D受體(VDR)功能異常所致，其發(fā)病與基因突變有關(guān)，1α-羥化酶基因突變所致的稱為HVDRR-Ⅰ型，維生素D受體基因突變所致的稱為HVDRR-Ⅱ型，兩型的臨床表現(xiàn)相類似，均有嚴(yán)重的低血鈣、繼發(fā)性甲狀旁腺素功能亢進(jìn)以及早發(fā)的嚴(yán)重佝僂病等。對(duì)于骨化三醇抵抗患者，有以自身對(duì)照的實(shí)驗(yàn)性研究表明，對(duì)于骨化三醇抵抗的SHPT患者，帕立骨化醇治療可改善某些患者的臨床癥狀及影像學(xué)結(jié)果，且引起高鈣血癥、高磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)也較低[22-23]。

四、帕力骨化醇和骨化三醇治療安全性比較

已有研究證實(shí)，帕立骨化醇治療CKD患者SHPT療效較骨化三醇更優(yōu)，學(xué)者們便致力于比較二者治療SHPT患者的安全性。

1.帕立骨化醇與骨化三醇引起主動(dòng)脈鈣化發(fā)生率比較 有觀點(diǎn)認(rèn)為，帕立骨化醇可加速主動(dòng)脈鈣化，而Nippert等[24]在研究CKD模型小鼠研究后發(fā)現(xiàn)過量的VDRA對(duì)心血管系統(tǒng)有直接的正性作用，但治療劑量的VDRA反而可改善主動(dòng)脈鈣化。此結(jié)論仍需大量的研究進(jìn)行考證。

2.帕立骨化醇與骨化三醇治療SHPT預(yù)后比較 2003年一篇大型回顧性分析探討了帕立骨化醇生存獲益，共收錄了67 399例接受帕立骨化醇及骨化三醇治療的患者，結(jié)果得出帕立骨化醇治療患者的病死率為0.180例/人·年，顯著低于骨化三醇0.223例/人·年(P≮0.01)。經(jīng)校正Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果，持續(xù)使用12個(gè)月治療后，帕立骨化醇比骨化三醇的生存優(yōu)勢(shì)顯著，第三年帕立骨化醇治療患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比骨化三醇降低了16%[25]。隨之有研究者就近5年的相關(guān)研究做出了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，該項(xiàng)評(píng)價(jià)得出帕立骨化醇組較非選擇性VDRA(骨化三醇)組全因病死率及血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異。但在這些研究中無死亡人數(shù)，也很少出現(xiàn)心血管事件及骨質(zhì)異常[26]，無法在生存獲益方面將二者進(jìn)行比較。因此，仍需大量的研究對(duì)于二者生存獲益進(jìn)行比對(duì)。

3.帕立骨化醇與骨化三醇治療SHPT伴肝功能損害安全性比較 對(duì)于SHPT伴有肝功能異?；颊咧委熕幬镞x擇，有研究者在2006年進(jìn)行了相關(guān)研究[27]，結(jié)果報(bào)道中度肝功能損害患者的用藥5 min后總帕立骨化醇濃度比輕度肝功能損害及肝功能正?；颊吒?P=0.02)，而肝功能正常組、輕度損害組、中度損害組用藥5 min后游離帕立骨化醇及用藥時(shí)血藥濃度曲線下面積的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)該項(xiàng)研究提出，對(duì)于重度肝功能損害患者使用帕立骨化醇的安全性等需進(jìn)一步擴(kuò)展研究。因此，對(duì)于肝功能輕度及重度損傷患者，選用帕立骨化醇治療較為安全。

4.帕立骨化醇和骨化三醇治療SHPT的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)研究

目前，帕立骨化醇成為醫(yī)生治療CKD患者SHPT優(yōu)選，但值得一提的是，昂貴的治療費(fèi)用制約了醫(yī)生對(duì)患者用藥的同時(shí)也影響了患者的依從性。Carr等[27]在2007年指出，患者口服非專利帕立骨化醇，費(fèi)用高達(dá)每周88.9美元(4 623美元/年)，靜脈注射骨化三醇每人每周278.6美元(14 480美元/年)，而口服非專利的骨化三醇每周8.4美元(437美元/年)；而一項(xiàng)德國的研究表明，靜脈注射帕立骨化醇(5 μg=26.09美元)花費(fèi)遠(yuǎn)超出靜脈注射骨化三醇(2 μg=16.26美元)，但若有第三方付款人代為支付該治療費(fèi)，則帕立骨化醇組患者的獲益則遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過骨化三醇。Sanchez-Casillas等[28]也對(duì)帕立骨化醇及手術(shù)的生存獲益及治療費(fèi)進(jìn)行評(píng)估比對(duì)。該研究根據(jù)決策樹模型得出帕立骨化醇組生存率及其置信區(qū)間為0.63(0.60，0.66)，手術(shù)治療組為0.46(0.44，0.48)，二者平均延長患者壽命0.61年，其中僅有18%為帕立骨化醇帶來的生命延長時(shí)間，而帕立骨化醇組平均5年的治療經(jīng)費(fèi)高達(dá)10 024.25美元，而手術(shù)組僅需花費(fèi)5 369.74美元。由此可見，帕立骨化醇治療SHPT花費(fèi)遠(yuǎn)高于手術(shù)。但手術(shù)為有創(chuàng)治療方案，手術(shù)耐受能力差、不能行手術(shù)治療及術(shù)后不可逆轉(zhuǎn)的甲狀旁腺功能減退癥均為選擇手術(shù)治療需要面對(duì)的難題。

五、總結(jié)

綜上所述，帕立骨化醇治療CKD患者SHPT從發(fā)病機(jī)制、有效性、安全性等方面來說，帕力骨化醇均優(yōu)于骨化三醇，而使用帕立骨化醇治療對(duì)患者而言造成了較重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外，對(duì)于新疆地區(qū)各民族遺傳因素、飲食結(jié)構(gòu)、生活方式等不同，對(duì)于使用帕立骨化醇與骨化三醇的療效、安全性及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)方面的比較罕有報(bào)道。因此，對(duì)于在新疆地區(qū)的CKD患者SHPT的治療上，帕立骨化醇是否優(yōu)于骨化三醇還需要足夠的大規(guī)模臨床薈萃分析證實(shí)。

[1] Rodriguez M, Nemeth E, Martin D. The calcium-sensing receptor: a key factor in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. American journal of physiology[J]. Renal physiology, 2005, 288(2): F253-F264.

[2] Martin KJ, Gonzalez EA. Metabolic bone disease in chronic kidney disease[J]. J Am Soc Nephrol, 2007, 18(3): 875-885.

[3] Snvastava RS, Sarin VB. Treatment of ckd-mbd targeted at lowering high serum phosphorus and maintaining serum calcium[J]. Kidney international, 2009, 761(13): S50-S99.

[4] Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, et al. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis[J]. J Am Soc Nephrol, 2004, 15(8): 2208-2218.

[5] Wulf GM, Liou YC, Ryo A, et al. Role of pin1 in the regulation of p53 stability and p21 transactivation, and cell cycle checkpoints in response to DNA damage[J]. The Journal of biological chemistry, 2002, 277(50) : 47976-47979.

[6] Kumar R, Thompson JR. The regulation of parathyroid hormone secretion and synthesis[J]. J Am Soc Nephrol, 2011, 22(2): 216-224.

[7] Nechama M, Uchida T, Mor Yosef-Levi I, et al. The peptidyl-prolyl isomerase pin1 determines parathyroid hormone mrna levels and stability in rat models of secondary hyperparathyroidism[J]. The Journal of clinical investigation, 2009, 119(10): 3102-3114.

[8] Haussler MR, Whitfield GK, Haussler CA, et al. The nuclear vitamin d receptor: biological and molecular regulatory properties revealed[J]. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research, 1998, 13(3): 325-349.

[9] 李靜靜, 司曉蕓. 維生素d受體基因多態(tài)性在慢性腎臟病中的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2015，11：1945-1948.

[10] Almaden Y, Canalejo A, Ballesteros E, et al. Regulation of arachidonic acid production by intracellular calcium in parathyroid cells: effect of extracellular phosphate[J]. J Am Soc Nephrol, 2002, 13(3): 693-698.

[11] 王洪磊, 趙衛(wèi)紅, 余多慰. 慢性腎衰竭繼發(fā)性甲旁亢患者中casr基因intron 5多態(tài)性的研究[J]. 南京師大學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版), 2005, 28(1): 93-97.

[12] Ritter CS, Zhang S, Delmez J, et al. Differential expression and regulation of klotho by paricalcitol in the kidney, parathyroid, and aorta of uremic rats[J]. Kidney international, 2015, 87(6): 1141-1152.

[13] 黃仲義, 黃嘉驊, 趙永紅. 帕立骨化醇的臨床藥理學(xué)[J]. 中國新藥與臨床雜志, 2013, 11：859-864.

[14] Slatopolsky E, Finch J, Ritter C, et al. A new analog of calcitriol, 19-nor-1,25-(oh)2d2, suppresses parathyroid hormone secretion in uremic rats in the absence of hypercalcemia[J]. American Journal of Kidney Diseases the Official Journal of the National Kidney Foundation, 1995, 26(5): 852.

[15] Abdul Gafor AH, Saidin R, Loo CY, et al. Intravenous calcitriol versus paricalcitol in haemodialysis patients with severe secondary hyperparathyroidism[J]. Nephrology, 2009, 14(5): 488-492.

[16] Sprague SM, Llach F, Amdahl M, et al. Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism[J]. Kidney international, 2003, 63(4): 1483.

[17] Izquierdo MJ, Cavia M, Muiz P, et al. Paricalcitol reduces oxidative stress and inflammation in hemodialysis patients[J]. BMC Nephrology, 2012, 13(1): 1-7.

[18] Zitman-Gal T, Golan E, Green J, et al. Vitamin d receptor activation in a diabetic-like environment: potential role in the activity of the endothelial pro-inflammatory and thioredoxin pathways[J]. Journal of Steroid Biochemistry&Molecular Biology, 2012, 132(1-2): 1-7.

[19] 謝愷慶, 史偉, 夏運(yùn)風(fēng), 等. 微炎癥與慢性腎臟病進(jìn)展的關(guān)系[J]. 山東醫(yī)藥, 2010, 50(17): 62-63.

[20] Lucisano S, Arena A, Stassi G, et al. Role of paricalcitol in modulating the immune response in patients with renal disease[J]. International Journal of Endocrinology, 2015, 2015(59): 765364

[21] Ketteler M, Martin KJ, Wolf M, et al. Paricalcitol versus cinacalcet plus low-dose vitamin d therapy for the treatment of secondary hyperparathyroidism in patients receiving haemodialysis: results of the impact shpt study[J]. Nephrology Dialysis Transplantation, 2012, 27(8): 3270-8278.

[22] Mittman N, Desiraju B, Meyer KB, et al. Treatment of secondary hyperparathyroidism in esrd: a 2-year, single-center crossover study[J]. Kidney International Supplement, 2010, 78(117): S33.

[23] Streja E, Wang HY, Lau WL, et al. Mortality of combined serum phosphorus and parathyroid hormone concentrations and their changes over time in hemodialysis patients[J]. Bone, 2014, 61(4): 201.

[24] Nippert T, Oprea L. Erratum to: cost effectiveness of paricalcitol versus cinacalcet with low-dose vitamin d for management of secondary hyperparathyroidism in haemodialysis patients in the USA[J]. Clinical Drug Investigation, 2014, 34(2): 107-115.

[25] Dobrez DG, Mathes A, Amdahl M, et al. Paricalcitol-treated patients experience improved hospitalization outcomes compared with calcitriol-treated patients in real-world clinical settings[J]. Nephrology Dialysis Transplantation, 2004, 19(5): 1174-1181.

[26] Cai P, Tang X, Wei Q, et al. Comparison between paricalcitol and active non-selective vitamin d receptor activator for secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. International Urology and Nephrology, 2016, 48(4): 571-584.

[27] Carr RA, André AK, Chen P, et al. The effect of hepatic insufficiency on the safety and pharmacokinetics of paricalcitol(zemplar)[J]. Nephron Clinical Practice, 2006, 103(3): 100-105.

[28] Sanchez-Casillas JL, Ramirez-Lopez-De-N MG. Pdb9-cost-effectiveness of paricalcitol versus parathyroidectomy for secondary hyperparathyroidism to chronic kidney disease in mexico[J]. Value in Health, 2013, 16(7): A689-A689.

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.12.012

830054 烏魯木齊，新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科(張雪琴，陸晨)

陸晨，E-mail：luchen706@163.com

2016-05-25

2017-04-08)