胎盤相關(guān)因素與胎兒生長受限的研究進展

尉建霞　于松

[摘要] 胎兒生長受限屬嚴(yán)重高危妊娠，不僅對胎兒在妊娠期的健康造成威脅，還會增加分娩后遠期多種疾病的發(fā)病率。胎兒生長受限原因有多方面，胎盤是胎兒生長發(fā)育、代謝循環(huán)及維持母胎生理平衡的重要臟器。胎盤相關(guān)因素，如免疫因素、血管生成等方面與FGR的關(guān)系對FGR的病因?qū)ふ摇l(fā)病機制、治療有很重要的指導(dǎo)作用，本文就FGR與胎盤相關(guān)因素的研究進展進行綜述。

[關(guān)鍵詞] 胎兒生長受限；胎盤；免疫；血管形成

[中圖分類號] R714.2 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）16-0157-04

[Abstract] Fetal growth restriction is a serious high-risk pregnancy， which threats the fetal health in gestation and also increases the long-term likeliness of several diseases. Multiple factors result in this disease. Placenta is an important organ to maintain fetal growth， metabolism， maternal and fetal physiologic balance. The correlation between placental factors and FGR plays an important guiding role on seeking for the causes， pathogenesis and treatment of the disease. In this review， the authors summarized the findings in current studies of the relationship between placenta-related factors and FGR， such as immunization， angiogenesis and apoptosis.

[Key words] Fetal growth restriction；Placenta；Immunization；Angiogenesis

胎兒生長受限（fetal growth restriction， FGR）是目前產(chǎn)科最為常見的疾病之一，也是最為復(fù)雜的疾病之一，全球FGR的平均發(fā)病率為23.8%，中國為9.4%[1]。這種病癥的發(fā)生會嚴(yán)重影響胎兒期的生長發(fā)育，之后還會對兒童期及青春期的生長發(fā)育產(chǎn)生不良影響，一些疾病如糖尿病、中風(fēng)、冠心病等，一般情況下多在成年期才會發(fā)生，然而，它們的發(fā)生與FGR也有一定關(guān)系。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GR子代學(xué)習(xí)記憶能力均受到不同程度損害[2]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，F(xiàn)GR的研究也越來越受醫(yī)學(xué)界所重視，其病因復(fù)雜，到目前為止，引起FGR發(fā)病的原因及其病理機制仍未闡明，也無明確有效的治療方法。FGR的病因中，胎盤因素占很重要的作用，本文就胎盤相關(guān)因素與FGR的研究進展綜述如下。

1 FGR與胎盤細胞凋亡

目前，在對FGR發(fā)病機制的研究中，備受學(xué)者關(guān)注的是胎盤細胞過度凋亡和凋亡與增殖之間的平衡紊亂。細胞凋亡是多數(shù)哺乳動物生長、發(fā)育及繁殖后代過程中重要的生理過程，通過這一過程維持正常健康組織的平衡，一旦這種平衡被打破，就會發(fā)生疾病。胎盤中也存在多種細胞的凋亡現(xiàn)象，胎盤細胞的凋亡以合體滋養(yǎng)細胞為主，合體滋養(yǎng)細胞本身就對缺氧異常敏感，而缺氧本身更是可以直接誘發(fā)細胞凋亡的因素之一[3]。因此，缺氧使得胎盤細胞凋亡異常增加，進而胎盤功能出現(xiàn)異常，影響了胎兒發(fā)育而致FGR。陳華、戴鐘英[4]的研究表明，特發(fā)性FGR的發(fā)生與胎盤細胞凋亡增加有關(guān)，胎盤細胞凋亡增加與胎盤細胞中bcl-2基因表達下調(diào)有一定關(guān)系。楊鵑等也研究報道，F(xiàn)GR中TNF-α可通過對bcl-2表達的負調(diào)節(jié)促進胎盤細胞凋亡，抑制胎兒生長發(fā)育[5]。而Cotechini 等[6]報道，異常的母體炎癥反應(yīng)可通過TNF-α的增加導(dǎo)致FGR的發(fā)生。林海英等[7]經(jīng)過研究，發(fā)現(xiàn)在FGR的胎盤組織中，CHOP/GADD153的表達顯著高于正常妊娠組，這就提示由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑介導(dǎo)的細胞凋亡與FGR發(fā)生有關(guān)。也就是說，當(dāng)機體遭遇不良刺激時，將誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，這種持久的應(yīng)激反應(yīng)就會引起細胞的凋亡，導(dǎo)致母胎之間的營養(yǎng)交換受到影響，進一步導(dǎo)致了FGR的發(fā)生[7]。

2 FGR與免疫

有關(guān)研究提示，由于母-胎免疫調(diào)節(jié)功能紊亂而導(dǎo)致的胎盤功能不全與胎兒宮內(nèi)發(fā)育受限的發(fā)生密切相關(guān)[8]。

2.1 Fas/FasL系統(tǒng)

Fas又稱Apol或CD95分子，是腫瘤壞死因子受體和神經(jīng)生長因子受體超家族中的一員，F(xiàn)as在多種組織細胞中都存在，例如，滋養(yǎng)層細胞和卵巢上皮細胞等。FasL作為Fas的配體，其本質(zhì)是Ⅱ型跨膜糖蛋白，F(xiàn)asL在人類胎盤滋養(yǎng)細胞表面有表達，也表達于活化的T細胞、自然殺傷細胞和免疫赦免細胞，其與細胞表面的Fas結(jié)合，可導(dǎo)致表達Fas的細胞發(fā)生凋亡。

sFas為一種存在于血清中的可溶性Fas分子，是由于Fas基因在轉(zhuǎn)錄過程中mRNA剪切方式發(fā)生了改變、編碼合成跨膜區(qū)不完整或缺失而產(chǎn)生。sFas是一種凋亡抑制因子，在與FasL結(jié)合之后，凋亡信號將隨之終止，F(xiàn)asL與活化的淋巴細胞膜上的Fas結(jié)合將受阻，隨著血清中sFas水平的升高，F(xiàn)as/FasL介導(dǎo)的細胞凋亡受到抑制，隨之母體免疫系統(tǒng)反應(yīng)性升高，對胚胎的免疫排斥能力也就同時增強。

Fas/FasL系統(tǒng)對機體免疫穩(wěn)定的維持及免疫赦免均有重要作用， 該系統(tǒng)的異常表達及功能障礙、紊亂都可能會導(dǎo)致病理妊娠的發(fā)生。金峰等[9]研究報道，在FGR患者中，血清sFas水平顯著高于對照組， 胎盤組織FasL蛋白含量顯著低于對照組，且這些與胎盤相對重量及新生兒體質(zhì)量呈現(xiàn)相關(guān)性，提示母-胎界面免疫耐受異常也可能是胎兒生長受限發(fā)病機制中的重要因素之一。

2.2 抗磷脂抗體（anti-phospholipid antibody，aPL）

aPL是一組能與含有磷脂結(jié)構(gòu)的抗原物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的自身抗體。通過促進血栓形成、損傷滋養(yǎng)細胞功能、影響免疫平衡等不同致病途徑最終累及子宮及胎盤功能，導(dǎo)致多種病理妊娠（如復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、子癇前期、胎兒生長受限、HELLP 綜合征等）的發(fā)生。近年的研究表明，aPL與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、子癇前期等病理妊娠密切相關(guān)[10]。葉艷貞等[11]研究報道，胎兒生長受限孕婦血清抗心磷脂抗體陽性在產(chǎn)前檢查的孕婦中明顯升高，提示胎兒生長受限的發(fā)生與抗心磷脂抗體陽性有關(guān)?？剐牧字贵w陽性是胎兒生長受限發(fā)生的病因之一。

2.3 HLA-G mRNA（human leukocyte antigen-G，HLA-G）

HLA-G是一種非經(jīng)典HLA Ⅰ類分子，是人體的一種非常重要的免疫耐受分子。其生物學(xué)功能是直接抑制機體免疫活性細胞，同時能誘導(dǎo)產(chǎn)生致耐受樹突狀細胞等調(diào)節(jié)性細胞，使得長效的免疫耐受功能間接得以發(fā)揮。研究發(fā)現(xiàn)，HLA-G基因多態(tài)性及分子表達在母胎免疫、自身免疫病、感染及腫瘤的發(fā)生中均有重要意義。范舒舒等報道，不明原因FGR胎盤組織中HLA-G mRNA表達量較正常下降，分析胎盤組織中的HLA-G mRNA的表達不足時，滋養(yǎng)細胞會變得更易受母體免疫系統(tǒng)的攻擊，這樣，滋養(yǎng)細胞不能有效侵入母體螺旋動脈，完成血管鑄形，從而造成胎盤的淺植入，進而影響子宮胎盤的血流灌注，引起胎盤功能不全，胎兒缺血缺氧出現(xiàn)生長受限，此研究提示胎盤組織HLA-G mRNA表達異?？赡軈⑴c了FGR的發(fā)生發(fā)展[12]。李會儉等[13]的研究提示，HLA-G基因是通過p38MAPK信號通路直接參與調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細胞的生物學(xué)行為而導(dǎo)致病理妊娠的發(fā)生。

3 FGR與miRNAs

miRNA是一類大小約為21～25個堿基的內(nèi)源性非編碼單鏈小 RNA，在人類中已發(fā)現(xiàn)1000多種miRNA，有影響基因表達、細胞周期和個體發(fā)育等多種功能。miRNAs在胎盤組織中表達特別豐富，miRNA通過調(diào)節(jié)靶mRNA參與胎盤特別是滋養(yǎng)細胞的生長調(diào)控，一旦其表達失衡可能會導(dǎo)致FGR的發(fā)生。miRNAs有部分會排出細胞外進入血液循環(huán)。妊娠婦女的絨毛滋養(yǎng)層可以分泌特異的miRNAs，其可進入母體循環(huán)[14]。因此，可通過檢測血清中miRNA水平來評估胎盤功能。Hromadnikova 等[15]對孕婦外周血中的胎盤特異性相關(guān)的miRNAs（miR-516-5p、miR-518b、miR-520h、miR-525、miR-526a等）的含量進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miRNAs含量在正常妊娠和異常妊娠起始期的表達量無顯著差異，但在異常妊娠后期，miRNAs含量顯著升高，這就提示上述miRNAs極有可能在異常妊娠的發(fā)生中起作用。韓月等[16]報道，miR-517a與miR-519a這兩種miRNA在巨大兒以及小樣兒胎盤中的表達均明顯高于正常體重兒，miR-517a和miR-519a在小樣兒胎盤中的高表達可能是因為某些靶蛋白對滋養(yǎng)細胞的侵襲不足，而在巨大兒胎盤中的高表達則很可能是因為其特定靶蛋白參與了滋養(yǎng)細胞的過度侵襲。

4 FGR與胎盤基質(zhì)金屬蛋白酶9的關(guān)系

基質(zhì)金屬蛋白酶（metrix metalloproteinases，MMPs）是滋養(yǎng)細胞分泌的唯一有效水解酶，可水解細胞外基質(zhì)中的多種成分，在人體內(nèi)分布廣泛，參與血管形成和重建、腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移、炎癥反應(yīng)等病理過程。有研究表明，在胎盤形成過程中，MMP9發(fā)揮著重要作用，同時接受基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物1（tissue inhibitor of metalloproteinase1，TIMP1） 的調(diào)節(jié)，MMP9分泌減少將會影響到滋養(yǎng) 細胞對子宮肌層的浸潤和血管重鑄。朱劍文等[17]研究報道，MMP9 mRNA、TIMP1 mRNA在正常同期妊娠的胎盤中呈陽性表達，而FGR患者胎盤滋養(yǎng)細胞、蛻膜組織中MMP9 mRNA、TIMPl mRNA的表達減弱，且在FGR患者中，MMP9 mRNA/TIMP1 mRNA的比值較正常妊娠時的比值顯著降低，提示在FGR患者的胎盤滋養(yǎng)細胞中，MMP9的分泌量降低，TIMP1表達則呈現(xiàn)相對增高，說明滋養(yǎng)細胞對子宮螺旋動脈的侵蝕不足，繼而導(dǎo)致胎盤血流灌注不足，胎盤的血氧供應(yīng)缺乏，胎兒生長受到限制。余艷紅等[18]的研究也顯示，F(xiàn)GR時胎盤發(fā)生了明顯的病理改變，MMP9的表達在無病理改變的胎盤絨毛滋養(yǎng)細胞中明顯高于有病理改變者。這表明MMP9的減少可直接影響胎盤血管重鑄，限制胎盤血供，使得絨毛間隙的含氧量減少，造成絨毛細胞缺氧，這可能是FGR的直接原因之一。

5 FGR與血管因子及血管形成

FGR的發(fā)生是不恰當(dāng)?shù)难苄螒B(tài)轉(zhuǎn)化和終末絨毛形成的結(jié)局，F(xiàn)GR胎盤終末絨毛的數(shù)量、表面積和體積都較正常妊娠明顯偏小，說明血管形成在FGR發(fā)展中起到了重要作用。許多血管生成因子被認為在正常血管對著床的適應(yīng)中起到重要作用[19]。目前關(guān)于FGR的研究中所涉及的主要血管生成因子有以下幾種：缺氧誘導(dǎo)因子、血管內(nèi)皮生長因子、 胎盤生長因子以及血管生成素。缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）是胎盤主要的調(diào)節(jié)氧代謝平衡因子，對細胞增殖及凋亡、腫瘤生長以及免疫均有一定作用，其在細胞低氧應(yīng)答反應(yīng)中起核心作用，當(dāng)器官、組織呈缺血缺氧狀態(tài)時，細胞內(nèi)的缺氧誘導(dǎo)因子α普遍出現(xiàn)和聚集，表達上升。有研究報道顯示，高原地區(qū)較平原地區(qū)FGR胎盤中缺氧誘導(dǎo)因子的表達明顯增加，考慮可能與高原地區(qū)FGR患者長期處于慢性缺氧狀態(tài)、胎盤血管發(fā)育不良、持續(xù)缺氧刺激缺氧誘導(dǎo)因子α過度表達有關(guān)[20]。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和胎盤生長因子（PLGF）可能是目前研究的最大熱門[21]。表皮生長因子（EGF）與VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR）相互作用，促進血管內(nèi)皮細胞增殖、細胞移行和血管通透性增加。PlGF與VEGF有著相當(dāng)?shù)纳凸δ芴攸c，并能與VEGFR-1（Flt-1）相互作用。PlGF與VEGF-A在血管形成方面有著協(xié)同效應(yīng)，但由PlGF誘導(dǎo)的血管較VEGF-A誘導(dǎo)的血管更成熟和穩(wěn)定[22]。PLGF在胎盤中的表達異常豐富，與血管新生、內(nèi)皮細胞以及滋養(yǎng)細胞的功能相關(guān)，其在胎盤形成過程中和胎兒發(fā)育過程中都起著重要作用。FGR的胎盤血管中，PLGF的濃度明顯低于正常，胎盤血管的阻抗作用顯著增大，對胎盤的血流灌注有直接影響。Benton SJ 等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，PLGF在FGR組中表達較胎兒發(fā)育正常組水平下降，且該研究初步表明，通過檢測孕婦血清中的PLGF的水平來鑒別FGR，其靈敏度和特異性分別可達100%和86%。程國梅等[24]通過對30例足月正常嬰兒及同期足月FGR兒臍血、母血中促血管生成素-2的水平測定及胎盤組織中促血管生成素-2的表達測定，發(fā)現(xiàn)FGR組的水平明顯低于正常組，考慮促血管生成素-2參與了FGR的發(fā)生，并認為測定母血中促血管生成素-2的水平可以反映胎兒胎盤血液供應(yīng)情況。

還有研究者認為胎盤著床受到了神經(jīng)軸突導(dǎo)向因子家族成員Netrin-1的精細調(diào)節(jié)[25，26]。孕婦體內(nèi)適當(dāng)?shù)腘etrin -1水平能保持滋養(yǎng)細胞處于較好的功能狀態(tài)，有利于對子宮螺旋動脈侵襲過程的順利進行。反之，若Netrin-1水平降低，滋養(yǎng)細胞的功能就會隨之受損，引起血管重塑及新生異常，導(dǎo)致胎盤淺著床，子宮胎盤循環(huán)阻力增大，胎兒缺血缺氧進而導(dǎo)致FGR發(fā)生。

綜上所述，有關(guān)FGR的發(fā)病機制國內(nèi)外進行了多方面的研究，充分證明FGR非單一因素致病，但有關(guān)FGR的有效治療方面報道較少，希望通過多方面的研究，可以提高FGR的治療效果，降低圍生期的不良結(jié)局及遠期合并癥。

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（收稿日期：2015-03-25）