IgG4相關(guān)性疾病研究進(jìn)展

陳錫燕等

[摘要] IgG4相關(guān)性疾病是一種由免疫介導(dǎo)的累及多器官或組織的慢性自身炎癥性系統(tǒng)性疾病，其特征為血清IgG4升高、組織中大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤、多灶性纖維硬化性改變及閉塞性靜脈炎。目前其臨床譜逐漸擴(kuò)大，且對激素敏感。該病臨床癥狀異質(zhì)，故診斷困難，易誤診或漏診，近些年逐漸被大家所認(rèn)知。本文就近年來IgG4-RD的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷及治療等方面的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以加強(qiáng)我們臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識(shí)。

[關(guān)鍵詞] IgG4；IgG4相關(guān)性疾病；自身免疫性胰腺炎；激素；免疫抑制劑

[中圖分類號(hào)] R593.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）16-0152-05

[Abstract] IgG4-RD is a kind of chronic and systemic disease which is characterized by elevatedserum IgG4 level， abundant IgG4-positive plasma cell infiltration in the involved organs，storiform fibrosis and obliterative phlebitis. IgG4-RD responses well to corticosteroid treatment. Its complicated clinical manifestation and multidiscipline involvement make it easy to be misdiagnosed or misdiagnosed. In order to better understand this disease，in this article，we will review relevant literatures of this disorder.

[Key words] IgG4；IgG4-RD；Autoimmune pancreatitis；Corticosteroid；Immunosuppressive drugs

IgG4相關(guān)性疾?。↖gG4-related disease， IgG4-RD）是一種由IgG4淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的、多器官、多系統(tǒng)受累的慢性進(jìn)行性自身免疫性疾病，是21世紀(jì)初才被認(rèn)識(shí)的一種纖維炎癥性疾病。目前該病臨床表現(xiàn)復(fù)雜廣泛，包括自身免疫性胰腺炎、腹膜后纖維化、米庫利次病、硬化性膽管炎、間質(zhì)性腎炎等，由于其臨床特征獨(dú)特，近幾年已成為國際醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)。

1 概述及流行病學(xué)

1995年Yoshida等[1]首先提出自身免疫性胰腺炎（autoimmunepancreatitis，AIP）這一概念，IgG4-RD最早來源于對AIP的研究，并認(rèn)為AIP與自身免疫有關(guān)。2001年有研究發(fā)現(xiàn)AIP胰腺組織大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，并伴多灶性纖維硬化性改變，且常合并腎臟、唾液腺、淚腺、膽管、腹膜后組織等多器官和組織病變，進(jìn)而推測胰腺可能只是某種系統(tǒng)性疾病當(dāng)中的器官損害之一。此后該病曾歷經(jīng)多次命名，2003年進(jìn)一步將其命名為IgG4系統(tǒng)性疾病。此后隨著研究的不斷深入，2010年，IgG4-RD因其獨(dú)特的血清高IgG4水平、組織器官中IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤及多灶性纖維硬化性改變的特點(diǎn)，在Autoimmun Rev雜志上誕生[2]。

IgG4 相關(guān)性疾病是一種新近被認(rèn)識(shí)的系統(tǒng)性疾病，目前尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，加之地域、種族間發(fā)病率的差異尚待進(jìn)一步證實(shí)，故缺乏大樣本的流行病學(xué)調(diào)查。迄今全球僅有日本報(bào)道IgG4-RD的發(fā)病率為（2.8～10.8）/100萬，結(jié)合日本人口算出全日本可能（336～1300）人/年發(fā)病，多見于中老年男性[3]。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

IgG4-RD確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但目前的研究主要存在以下幾種觀點(diǎn)。

2.1基因遺傳學(xué)

2002年日本研究發(fā)現(xiàn)，人類白細(xì)胞分化抗原（HLA）血清型DRB1*0405和DQB1*0401增加了IgG4-RD的易感性。2007年來自臺(tái)灣的研究顯示，在中國患者中 CTLA-449A多態(tài)性和-318C/+49A/CT60G單倍體與AIP相關(guān)[4]。上述報(bào)道大部分以亞洲人群AIP患者為研究對象，且沒有將AIP進(jìn)行明確分型，加之缺乏大樣本調(diào)查，故可能存在一定局限性，因此尚需進(jìn)一步研究來證實(shí)。

2.2 免疫機(jī)制

有研究發(fā)現(xiàn)抗乳鐵蛋白抗體（ALF）、抗碳酸酐酶Ⅱ抗體（ACA-Ⅱ）、胰腺分泌胰蛋白酶抑制劑抗體（PSTI）以及胰蛋白酶原抗體等自身抗體于AIP患者中出現(xiàn)[5]，因此推測IgG4-RD可能是一種自身免疫性疾病。也有研究表明，IgG4-RD免疫調(diào)節(jié)異常，因此異常的固有免疫應(yīng)答是IgG4-RD發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)[6]。Akitake等[7]認(rèn)為構(gòu)成IgG4-RD發(fā)病的免疫學(xué)機(jī)制基礎(chǔ)是Th2細(xì)胞相關(guān)的免疫應(yīng)答，AIP患者Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)增強(qiáng)[8]。利妥昔單抗即抗CD20抗體治療難治性IgG4-RD有效，推測B細(xì)胞在IgG4-RD的發(fā)病中起關(guān)鍵作用[8，9]。此外，肥大細(xì)胞不僅可以促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE參與過敏反應(yīng)，還可能參與IgG4-RD的發(fā)病，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞還可產(chǎn)生Th2、Treg細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子[8]。

2.3 過敏反應(yīng)

研究表明IgG4-RD患者血IgE及嗜酸粒細(xì)胞水平升高、組織中嗜酸粒細(xì)胞浸潤，且部分患者常有藥物過敏、過敏性鼻炎、哮喘等病史，且利妥昔單抗治療IgG4-RD后，患者血清IgE水平下降比IgG4快[8]。因此也有觀點(diǎn)支持其是一種慢性過敏性反應(yīng)而非自身免疫性反應(yīng)，但目前尚未發(fā)現(xiàn)某種特異性過敏原[5]。

2.4分子模擬和感染機(jī)制

幽門螺桿菌的α-碳酸酐酶與人碳酸酐酶Ⅱ，纖溶酶原結(jié)合蛋白（PBP）與人胰腺腺泡上皮表達(dá)的泛素蛋白連接酶經(jīng)研究證實(shí)有一定同源性[10]，因此部分學(xué)者提出IgG4-RD 的發(fā)病可能是由于幽門螺桿菌感染后的抗體分子模擬機(jī)制參與的結(jié)果。

2.5 IgG4的作用

免疫球蛋白分五種類型：IgA、IgM、IgD、IgE和IgG。其中IgG在體內(nèi)含量高、分布廣。血清中IgG可分為IgG1～4四種亞型，其中IgG4含量最少。理論上，經(jīng)典補(bǔ)體途徑不能由IgG4有效激活，并認(rèn)為IgG4在免疫活化中作用有限。IgG4-RD患者外周血IgG4異常升高，有學(xué)者推測原因有[11]：①該抗體作為一種組織破壞性免疫球蛋白參與發(fā)?。虎谠摽贵w是繼發(fā)于不明原因的炎癥刺激誘導(dǎo)免疫應(yīng)答而產(chǎn)生的。目前大部分學(xué)者多支持后者的觀點(diǎn)。

2.6 石棉暴露

在研究 IgG4 相關(guān)肺疾病時(shí)，某些研究表明，長期的石棉暴露可能是該疾病的病因之一，但至于感染、吸煙或其他吸入性物質(zhì)是否存在患病風(fēng)險(xiǎn)尚未得到詳細(xì)評估[12]。

3 臨床表現(xiàn)、血清學(xué)、影像學(xué)及組織學(xué)特征

IgG4-RD可累及不同器官或組織，臨床癥狀異質(zhì)，因大量細(xì)胞浸潤，可出現(xiàn)阻塞、壓迫癥狀，導(dǎo)致組織纖維硬化性改變、器官萎縮，甚至進(jìn)一步致器官功能衰竭。

3.1胰腺

胰腺是IgG4-RD最常累及的器官，即AIP。AIP分兩型：Ⅰ型即淋巴漿細(xì)胞性硬化性胰腺炎（lymphoplas-macytic sclerosing pancreatitis，LPSP），以小葉的席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎、大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤為特征[13]；Ⅱ型即特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎（IDCP），表現(xiàn)為粒細(xì)胞性上皮損害伴或不伴中性粒細(xì)胞浸潤，極少或無IgG4陽性漿細(xì)胞。目前認(rèn)為僅Ⅰ型 AIP屬于IgG4-RD。其臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的梗阻性黃疸、腹痛、體重下降、脂肪瀉及Ⅱ型糖尿病等；血清學(xué)見高IgG4血癥；組織學(xué)示胰腺組織內(nèi)大量的IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤伴淋巴濾泡形成，胰周可見纖維硬化性改變，累及門靜脈可致閉塞性靜脈炎；影像學(xué)示胰腺彌漫性臘腸樣腫大，逆行胰膽管造影（ERCP）可見主胰管出現(xiàn)不同程度的狹窄，CT/MRI示胰腺彌漫性增大；AIP還可表現(xiàn)為胰腺外損害如腹膜后纖維化和腎積水引起的腰痛、唾液腺和淚腺的腫大、前列腺病變引起的多尿、呼吸系統(tǒng)損害如咳嗽或呼吸困難等[14]。

3.2 膽管

膽管是IgG4-RD第二常見累及器官，即IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎（IAC）。臨床表現(xiàn)主要為腹部不適、梗阻性黃疸、體重減輕等，并常合并AIP。影像學(xué)表現(xiàn)為長且連續(xù)性的膽道狹窄，狹窄前膽道?？梢姅U(kuò)張，膽道狹窄的改變于ERCP或MRCP上較清楚；CT或MRI上可見累及的膽道壁呈對稱性的環(huán)周增厚。

3.3 肝臟

早期報(bào)道僅見IgG4相關(guān)性膽管炎及炎性假瘤這兩種表現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、黃疸、輕度上腹部疼痛、體重減輕等；血清學(xué)示不同程度的轉(zhuǎn)氨酶升高、IgG4水平升高；組織學(xué)可見界面性肝炎，其中以大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤為主，嚴(yán)重病例可快速進(jìn)展為肝硬化，甚至肝衰竭。目前研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD累及肝臟的病理表現(xiàn)為5種類型：①門靜脈炎；②膽管阻塞；③門靜脈纖維化；④小葉性肝炎；⑤小膽管內(nèi)膽汁淤積[15]。

3.4腎臟

IgG4 相關(guān)性小管間質(zhì)性腎炎（IgG4-TIN）臨床表現(xiàn)為血尿、蛋白尿甚至腎功能異常等，嚴(yán)重時(shí)可進(jìn)展為急性或慢性腎功能衰竭[16]。血清學(xué)示IgG4升高；病理表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎、纖維化伴間質(zhì)內(nèi)彌漫的淋巴細(xì)胞浸潤，其中IgG4陽性漿細(xì)胞>10個(gè)/HPF；電鏡、免疫組化或免疫熒光可見腎小管基底膜增厚，基底膜上可見免疫復(fù)合物沉積；影像學(xué)示雙腎尤其是皮質(zhì)區(qū)可見小灶性、楔形甚至是彌漫性低密度影，嚴(yán)重時(shí)累及整個(gè)腎臟。臨床癥狀隨激素治療而好轉(zhuǎn)。

3.5淚腺及唾液腺

臨床表現(xiàn)為對稱性淚腺、唾液腺腫脹，腺體無痛性腫大、口眼干燥，被稱為米庫利次?。∕ikulicz's disease，MD）。過去多年MD曾被認(rèn)為是干燥綜合征（Sjogren's syndrome，SS）的病理表現(xiàn)之一，但隨著研究不斷進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)MD僅在累及淚腺、唾液腺方面與SS相近，其發(fā)病機(jī)制、組織病理學(xué)改變、臨床表現(xiàn)及治療與SS有很大差異，目前多認(rèn)為MD屬于IgG4-RD范疇[17]。超聲顯示病變不規(guī)則、低回聲和多結(jié)節(jié)；涎腺CT檢查提示淚腺、腮腺、下頜下腺呈對稱性腫大。

3.6腹膜后組織

IgG4-RD累及腹膜后組織多導(dǎo)致腹膜后纖維化（retroperitoneal fibrosis，RPF），其特征為血清IgG4異常升高、組織中大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤、彌漫性纖維硬化性改變及閉塞性靜脈炎。臨床表現(xiàn)為腹膜后組織纖維化、硬化性改變而致腹腔內(nèi)空腔臟器受壓迫、阻塞而發(fā)生梗阻性改變，其中最易受壓迫的是腎、輸尿管，可致腎盂積水，進(jìn)而引起腰部酸脹疼痛等不適，甚至進(jìn)展為急性腎功能衰竭；壓迫腸管，導(dǎo)致完全性或不完全性腸梗阻；壓迫下腔靜脈可致下肢、會(huì)陰水腫等[18]。CT示脊柱兩側(cè)對稱性軟組織腫塊。B超顯示腎積水敏感，可作為隨診治療效果的手段。多合并AIP或MD，對激素反應(yīng)良好。

3.7淋巴結(jié)

累及淋巴結(jié)即IgG4相關(guān)性淋巴結(jié)病?？蓡为?dú)發(fā)病，也可伴發(fā)于其他器官的IgG4-RD，有研究報(bào)道，約8%AIP 患者可合并淋巴結(jié)腫大?；颊叨酁槔夏昴行?，可因局部或全身多處淋巴結(jié)無痛性腫大，或因發(fā)生于其他部位的IgG4-RD癥狀就診，如黃疸、干咳、呼吸困難等?；颊哐逯蠭gG4水平異常升高；病理活檢示以彌漫的IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤為主，而與其他部位不同的是，缺乏典型纖維硬化性改變及閉塞性靜脈炎等表現(xiàn)。影像學(xué)示腫大的淋巴結(jié)大小不一，邊界較清楚，密度較均勻，增強(qiáng)掃描呈均勻強(qiáng)化。對激素治療反應(yīng)較好，經(jīng)激素治療后腫大的淋巴結(jié)可縮小或消失。

3.8 肺臟

2003年Kamisawa等報(bào)道了第1 例AIP伴間質(zhì)性肺炎，近幾年國內(nèi)陸續(xù)出現(xiàn)報(bào)道IgG4相關(guān)性肺間質(zhì)病的病例[19]。臨床工作中我們應(yīng)該積極進(jìn)行相關(guān)血清學(xué)及免疫學(xué)檢測，在此基礎(chǔ)上如有以下特征須考慮IgG4相關(guān)肺疾病：①查體見出現(xiàn)干咳、氣短等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)，或乏力、低熱、體重下降等全身表現(xiàn)；②胸部CT示單發(fā)或多發(fā)肺內(nèi)結(jié)節(jié)或團(tuán)塊影或肺間質(zhì)改變；③病理示有較多漿細(xì)胞浸潤的肺部疾病、纖維化性肺疾病//血管壁有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，但缺乏纖維素樣壞死及肉芽腫性血管炎表現(xiàn)；④血清免疫學(xué)指標(biāo)僅輕度升高，尚不足以診斷已知結(jié)締組織疾病[20]。此外，1977年由Engleman等首次報(bào)道了一種罕見的肺部良性病變——肺玻璃樣變性肉芽腫（PHG），Chapman EM近年研究報(bào)道示[21]，PHG血清學(xué)IgG4升高，免疫組化檢查顯示IgG4+漿細(xì)胞增多，提出PHG可能為IgG4-RD的一種。

3.9 垂體

累及垂體，即IgG4相關(guān)性垂體炎，多見于老年人，臨床多表現(xiàn)為倦怠、體重減輕、厭食，且可有不明原因的尿崩癥，多合并AIP、MD等。該病特點(diǎn)[22]是垂體組織彌漫性腫大，應(yīng)用激素縮小。血清學(xué)示IgG4異常升高，抗甲狀腺體抗體等自身抗體陰性；病理見大量IgG4+漿細(xì)胞浸潤；頸部淋巴結(jié)活檢示，大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤。CT/MRI示病變垂體彌漫性腫大，垂體柄增厚變大；內(nèi)分泌檢查示，垂體激發(fā)試驗(yàn)不同程度減低、混亂，且垂體所分泌的激素也出現(xiàn)不同程度降低的現(xiàn)象。

3.10 冠狀動(dòng)脈

最近研究[23]發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD也可引起冠狀動(dòng)脈病變，臨床表現(xiàn)與冠心病類似。IgG4-RD引起的冠狀動(dòng)脈炎性假瘤病理學(xué)特點(diǎn)為：大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤冠狀動(dòng)脈心外膜，冠脈心肌細(xì)胞常以回旋狀或席紋狀排列，導(dǎo)致心肌纖維硬化性改變。

有報(bào)道陸續(xù)指出，IgG4-RD也可累及胃腸道、乳腺、甲狀腺、硬腦膜、前列腺、皮膚、縱隔、胸膜、腸系膜、鼻竇、中耳等器官和組織[24]。其血清學(xué)及病理學(xué)改變與AIP相似，目前研究尚少，不再一一列述。

4 診斷

診斷仍是本病研究的關(guān)鍵，目前其臨床診斷主要是多方面綜合判斷的結(jié)果。目前應(yīng)用最廣泛的是2011年日本科研組公布的標(biāo)準(zhǔn)[25]：（1）單一或多個(gè)器官彌漫性或特征性結(jié)節(jié)、腫塊、腫大等表現(xiàn)。（2）血清IgG4水平≥1.35 g/L。（3）組織病理學(xué)：①明顯淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤及纖維化及硬化性改變；②IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤：IgG4/IgG陽性比>40%，且IgG4+漿細(xì)胞>10個(gè)/HPF。滿足（1）+（2）+（3），可確診為IgG4-RD，但需排除Castleman 病、Wegener' 肉芽腫、結(jié)節(jié)病、惡性腫瘤等；若患者診斷符合但激素治療無效，需再診斷；滿足（1）+（3）則擬診（probable）本病。滿足（1）+（2）疑診（possible） 該病。對于不能應(yīng)用上述器官非特異性的廣泛診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，可以應(yīng)用器官特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

值得注意的是，IgG4-RD患者血清IgG4升高是該病的特征性表現(xiàn)，而非特異性標(biāo)志。因此，不能將之作為評估疾病活動(dòng)及療效的唯一生物學(xué)標(biāo)志，而應(yīng)結(jié)合其臨床表現(xiàn)、組織活檢、影像學(xué)特點(diǎn)等綜合考慮診斷。

5 鑒別診斷

IgG-RD累及多器官、多系統(tǒng)，可因胰腺、膽道、唾液腺和淚腺、肺、腹膜后組織、腎、主動(dòng)脈、甲狀腺、腦膜、垂體等不同器官組織受累起病，表現(xiàn)為不同的臨床表現(xiàn)，因此患者可就診于肝膽外科、眼科、普外科、腎內(nèi)科、內(nèi)分泌科等不同的科室，容易漏診或誤診。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)系統(tǒng)了解該病，積極對該病與其他疾病進(jìn)行鑒別，在最快的時(shí)間對該病做出最準(zhǔn)確的診斷。目前臨床上最常見的鑒別診斷有：

5.1 Ⅰ型AIP

AIP與胰腺癌兩者臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)相似，但Ⅰ型AIP有其典型組織學(xué)特征：①胰腺組織廣泛炎癥細(xì)胞浸潤。②大量胰腺腺泡萎縮。③胰腺彌漫性間質(zhì)纖維硬化性改變呈輻射狀。④累及門靜脈可導(dǎo)致閉塞性靜脈炎。且Ⅰ型AIP對激素反應(yīng)良好，黃疸經(jīng)激素治療后可迅速好轉(zhuǎn)，而胰腺癌患者則需要今早診斷，并及時(shí)施行“胰十二指腸切除術(shù)”。此外，Ⅰ型AIP血清CA199水平很少超過100 U/mL，而胰腺癌患者則可明顯升高。

5.2 MD與SS

兩者均可出現(xiàn)淚腺和唾液腺腫大和口眼干燥，但MD較SS有以下特點(diǎn)：①患者有顯著的淚腺、唾液腺腫脹增大，但口干癥、 眼干癥及關(guān)節(jié)痛癥狀相對較輕；②多發(fā)生于中老年，男女無明顯差異，而SS則較多見于女性；③血清IgG4血癥升高，組織中大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤伴大量淋巴濾泡形成，組織具有典型纖維化和硬化性改變；免疫球蛋白及其亞類比較，發(fā)現(xiàn)總IgG、IgG4、IgE均較SS顯著增高，而IgG1、IgG3、IgA、IgM則顯著降低；④MD患者類風(fēng)濕因子、抗核抗體、抗SS-A、抗 SS-B抗體陽性發(fā)生率較低，而SS患者則較高；⑤MD多合并AIP；⑥對激素反應(yīng)敏感。

5.3 IAC與PSC

臨床上，原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）好發(fā)年齡為25～45歲，女性較多；膽管呈帶狀狹窄、串珠樣改變，組織學(xué)特點(diǎn)為閉塞性膽管炎，膽管上皮糜爛，可伴肝硬化，且病情進(jìn)展緩慢，激素治療無效，病變早期臨床表現(xiàn)無IAC明顯。而IAC的臨床表現(xiàn)可隨激素治療而緩解。IAC的患者極少合并IBD（0～6%），而PSC則62.5%～90.0% 合并IBD，且一般不伴有胰腺病變。

5.4 IgG4相關(guān)性肝病與自身免疫性肝炎

兩者臨床表現(xiàn)相似，但前者血清IgG4水平異常升高、組織中大量IgG4+漿細(xì)胞浸潤以及相關(guān)自身抗體陰性（如抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體），因此可進(jìn)行鑒別。

6治療

IgG4-RD尚無統(tǒng)一治療方案，目前首選激素[26]，但必須在盡可能排除胰腺癌、膽管癌等腫瘤可能的前提下應(yīng)用激素。日本學(xué)者建議起始劑量為潑尼松（30～40）mg/d [0.6 mg/（kg·d）]，持續(xù)2～4周；3～6個(gè)月后減量至5 mg/d；繼以（2.5～5）mg/d 維持3年[27]。大部分患者對激素反應(yīng)良好，受累器官或組織腫脹明顯減輕，血清IgG4水平明顯降低，臨床癥狀體征等不適明顯緩解。但激素反應(yīng)不佳或激素撤藥后失敗等情況于部分患者中仍可出現(xiàn)。因此免疫抑制劑以及生物制劑逐漸被經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證并應(yīng)用于臨床，多用于激素撤藥失敗后的維持治療方案或激素治療不佳后的補(bǔ)救治療方案，目前認(rèn)為可考慮加用硫唑嘌呤（2～2.5）mg/kg、霉酚酸酯（750 mg，2次/d）、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、咪唑立賓、硼替佐米等[28]免疫抑制劑。國外有報(bào)道指出長期口服甲氨蝶呤治療IgG4相關(guān)性硬腦膜炎可取得良好效果[29]。新近有研究提出利妥昔單抗對AIP 治療效果良好，推測其原因是抑制B淋巴細(xì)胞，從而使分泌IgG4的漿細(xì)胞不能得到補(bǔ)充而逐漸減少[30]。近年來研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗可使血清 IgG4 水平明顯下降，且不伴有其他 IgG 亞型的下降。目前已有關(guān)于利妥昔單抗治療IgG4-RD患者成功的報(bào)道[31]，但目前關(guān)于利妥昔單抗應(yīng)用于IgG4-RD的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，仍需進(jìn)一步試驗(yàn)研究統(tǒng)一規(guī)范。

IgG4-RD作為一種系統(tǒng)性疾病目前逐漸得到醫(yī)學(xué)界重視，但該病的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床譜廣泛，累及多器官、多組織，且國際上對該病缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此該病目前仍診斷困難，臨床上極易漏診或誤診。作為臨床醫(yī)生，我們應(yīng)提高對該病的認(rèn)識(shí)水平及診斷能力，及時(shí)進(jìn)行血清IgG4和組織病理學(xué)檢查，廣泛積累病例和經(jīng)驗(yàn)，以減少患者不必要的手術(shù)和放化療，減少漏誤診，使患者及早得到規(guī)范治療，使病情得以控制，提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后。

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（收稿日期：2015-04-15）