替莫唑胺聯(lián)合放療同步治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效觀察

王重韌等

[摘要] 目的 探討替莫唑胺聯(lián)合放療同步治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效觀察。 方法 回顧性分析自2008年1月～2014年1月我科收治的64例經(jīng)術(shù)后病例證實(shí)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，其中39例采用術(shù)后放療+替莫唑胺同步化療（同步組），25例采用術(shù)后放療+替莫唑胺序貫化療（序貫組）。比較兩組1年和3年生存率、客觀有效率及毒副作用。 結(jié)果 隨訪6個(gè)月～3年，同步組患者1年和3年生存率分別為74.4%和38.5%，序貫組1年和3年生存率分別為64.0%和28.0%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；同步組和序貫組客觀有效率分別是64.1%和44.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；同步組和序貫組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率分別為23.1%和20.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），其他毒副反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 替莫唑胺同步化療治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤療效較序貫性化療顯著，盡管毒副作用臨床表現(xiàn)較序貫組有所加重，仍應(yīng)是治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的首選治療方法。

[關(guān)鍵詞] 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；替莫唑胺；聯(lián)合放療；同步治療；生活質(zhì)量

[中圖分類(lèi)號(hào)] R739.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）15-0067-03

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of temozolomide combined with radiotherapy in the treatment of malignant gliomas. Methods A total of 64 patients with pathologically confirmed glioblastoma received radiotherapy combined with chemotherapy in our hospital from January 2008 to January 2014， radiotherapy synchronized with TMZ chemotherapy were used in 39 patients （synchronized group） and radiotherapy sequential with TMZ chemotherapy in 25 patients （sequential group）.1 year and 3 year survival rates， response rate and drug safety were compared between the two groups. Results The patients were followed up for 6 months to 3 years， the synchronous group of patients 1 years and 3 years survival rates （74.4%， 38.5%） were higher than the sequential group（64.0%， 28.0%） （P<0.05）， objective response rate of two groups were 64.1% and 44.0%， the difference was statistically significant（P<0.05）， gastrointestinal reaction rates of two groups were 23.1% and 20.0%， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Adverse reactions were statistically significant （P<0.05）. Conclusion The effect of radiotherapy synchronized combined with TMZ chemotherapy is better than radiotherapy sequential with TMZ chemotherapy for glioblastoma， it is still the first choice for the treatment of glioblastoma although the clinical manifestations of toxicity increased than the sequential group.

[Key words] Malignant glioma； Temozolomide； Combined with radiotherapy； Synchronization treatment； Quality of life

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腦腫瘤，其發(fā)病率約占顱內(nèi)腫瘤的40%～50%[1]。腦膠質(zhì)瘤發(fā)病緩慢、惡性度高、預(yù)后差。目前臨床上治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以外科手術(shù)切除為主，但單純手術(shù)治療生存率低，術(shù)后聯(lián)合放、化療成為常規(guī)手段，術(shù)后輔助放化療有利于控制腫瘤的生長(zhǎng)和延緩復(fù)發(fā)[2]。替莫唑胺（temozolomide）是一種新型烷化劑類(lèi)化療藥物，近年來(lái)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于治療原發(fā)性和復(fù)發(fā)性的惡性膠質(zhì)瘤，并取得了較好的療效[3]。2008年1月～2014年1月我院應(yīng)用聯(lián)合放療配合替莫唑胺化療治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤64例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2008年1月～2014年1月入住我科治療的術(shù)后病理證實(shí)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者64例，入組標(biāo)準(zhǔn)：排除妊娠期及哺乳期婦女，年齡18～65歲，KPS≥60分，治療前心電圖、血常規(guī)、肝腎功能等檢查均正常。根據(jù)治療方式分為同步組與序貫組。兩組入選患者的性別、年齡、KPS評(píng)分及腫瘤切除程度等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

1.2治療方法

放療：所有患者均行適形調(diào)強(qiáng)局部放射治療，根據(jù)手術(shù)前后MRI，每周5次，每次劑量1.8～2.0 Gy，腫瘤劑量25～30 Gy。同步組在放療開(kāi)始時(shí)即給予連續(xù)42 d口服替莫唑胺，劑量為75 mg/（m2·d），共42 d，每周復(fù)查血常規(guī)。放療結(jié)束3周后繼續(xù)給予輔助替莫唑胺化療，劑量200 mg/（m2·d）， 28 d為一周期，至少給予6周期化療；序貫組則僅在放療結(jié)束后給予輔助替莫唑胺化療，方法同上。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

所有患者每?jī)芍芷趶?fù)查MRI，觀察患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、年生存率和總生存時(shí)間，并依據(jù)WHO關(guān)于實(shí)體腫瘤對(duì)化療敏感性的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)腫瘤的近期客觀療效，完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定為治療有效，進(jìn)展為治療無(wú)效以評(píng)價(jià)化療效果，同時(shí)評(píng)價(jià)患者KPS評(píng)分，患者每隔4周檢查肝、腎功能及常規(guī)體檢，以評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；使用 Kaplan.Meier法進(jìn)行生存分析，Log-rank法比較各組生存率的差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組1年和3年生存率比較

同步組患者1年和3年生存率分別為74.4%和38.5%，序貫組1年和3年生存率分別為64.0%和28.0%，同步組明顯優(yōu)于序貫組。見(jiàn)表2。

2.2兩組客觀有效率比較

6個(gè)療程結(jié)束同步組和序貫組患者的客觀有效率分別是64.1%和44.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

2.3兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者均有不同程度的惡心、嘔吐、食欲下降等胃腸道癥狀，發(fā)生率分別為23.1%和20.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在化療前給予預(yù)防性止吐藥物治療，均可順利完成治療。同步組15例患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，藥物減量后均恢復(fù)正常，4例患者出現(xiàn)Ⅱ～Ⅲ度骨髓抑制，藥物減量及對(duì)癥處理后恢復(fù)正常。序貫組5例患者出現(xiàn)I～Ⅱ度白細(xì)胞減少癥，3例出現(xiàn)Ⅱ～Ⅲ度白細(xì)胞減少癥，毒副反應(yīng)較同步組輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

3討論

腦膠質(zhì)瘤源自神經(jīng)上皮，在顱內(nèi)所有惡性腫瘤中發(fā)病率最高，且術(shù)后局部易復(fù)發(fā)。由于該腫瘤對(duì)放射線低度敏感的特性，術(shù)后單純放療的總體療效較差，放療中配合卡氮芥、甲基芐肼等化療藥物，其與單純放療相比生存期有所提高，但毒副作用較強(qiáng)，患者耐受性差。隨著替莫唑胺的臨床應(yīng)用，術(shù)后同步放化療已成為目前治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤首選的治療原則[4，5]。

替莫唑胺屬于咪唑四嗪類(lèi)藥物，是新型的口服第二代烷化劑，其生物利用度接近100%，能夠迅速透過(guò)血腦屏障，腦脊液內(nèi)藥物濃度可達(dá)到外圍血漿藥物濃度的40%[6]。替莫唑胺在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)化為抗瘤活性物質(zhì)甲基三氮烯咪唑酰胺，使腫瘤細(xì)胞DNA烷基化，從而發(fā)揮其細(xì)胞毒性作用。各種文獻(xiàn)報(bào)道顯示替莫唑胺治療后各種類(lèi)型膠質(zhì)瘤患者的平均存活時(shí)間為13～32個(gè)月，生存質(zhì)量明顯提高，Kamofsky評(píng)分至少上升10分[7]，化療不僅可以利用替莫唑胺代謝產(chǎn)物所具有的細(xì)胞毒性和放療本身殺傷細(xì)胞，同時(shí)，替莫唑胺具有很好的放療增敏性[8，9]。在放療前1～2 h口服替莫唑胺，利用其協(xié)同作用，提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。研究證實(shí)，MGMT是替莫唑胺治療惡性膠質(zhì)瘤時(shí)產(chǎn)生耐藥的一個(gè)重要原因。MGMT是一種由MGMT基因編碼的DNA修復(fù)蛋白，能將O6-甲基化鳥(niǎo)嘌呤上的甲基移除到自身的活性半胱氨酸上，從而修復(fù)DNA損傷。王計(jì)偉等[10]對(duì)283例患者進(jìn)行MGMT基因檢測(cè)，陽(yáng)性表達(dá)172例，陽(yáng)性和陰性患者之間累計(jì)生存率無(wú)明顯差異，提示MGMT的表達(dá)與患者生存期無(wú)相關(guān)性。而目前更多的觀點(diǎn)認(rèn)為膠質(zhì)瘤中MGMT表達(dá)陽(yáng)性者對(duì)替莫唑胺耐藥，Hegi等[11]對(duì)206例膠質(zhì)瘤進(jìn)行MGMT基因甲基化啟動(dòng)子檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)MGMT基因表達(dá)陰性患者替莫唑胺治療后中位生存期21.7個(gè)月，而MGMT基因甲基化啟動(dòng)子陽(yáng)性者的中位生存期僅為15.3個(gè)月。本研究結(jié)果顯示，同步組患者的生存率及客觀有效率均優(yōu)于序貫組，同樣說(shuō)明了幾點(diǎn)：①連續(xù)低劑量服用替莫唑胺能在劑量密度上達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)劑量的治療效果；②連續(xù)低劑量服用替莫唑胺有效地去除MGMT基因，使原來(lái)對(duì)TMZ不敏感的患者M(jìn)GMT基因靜止，從而提高化療敏感性；③替莫唑胺聯(lián)合放療較單純放療具有明確地增效作用。

替莫唑胺作為烷化劑，其主要副作用為骨髓抑制毒性反應(yīng)，且呈劑量依賴(lài)型，毒性在骨髓內(nèi)無(wú)累積。胡永強(qiáng)等[12]將經(jīng)手術(shù)后病理確診的高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者36例分為放療聯(lián)合替莫唑胺組（RT-替莫唑胺組）18例與放療聯(lián)合尼莫司汀組（RT-ACNU組）18例，結(jié)果證實(shí)RT-替莫唑胺組的Ⅰ～Ⅱ度不良反應(yīng)發(fā)生率低于RT-ACNU組，RT-替莫唑胺組有效率、控制率分別顯著高于RT-ACNU組，進(jìn)一步證實(shí)放療聯(lián)合替莫唑胺治療術(shù)后腦膠質(zhì)瘤安全、有效。狄淬礪等[13]將61例惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后患者分為RT-替莫唑胺組和單純放療（RT）組。RT-替莫唑胺組31例，結(jié)果顯示，RT-替莫唑胺組與RT組有效率（CR+PR）達(dá)79.3%（23/29）、53.3%（16/30），且患者耐受性良好，證實(shí)惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后放療同步替莫唑胺治療是一種切實(shí)可行的治療方案，本研究發(fā)現(xiàn)同步治療組的毒副作用較序貫組有所增加，但其程度多為輕度至中度，嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制發(fā)生率不高，與其他亞硝脲類(lèi)、鉑類(lèi)靜脈化療藥物相比，其毒副作用仍具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，替莫唑胺聯(lián)合放療同步治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床療效顯著，盡管毒副作用的臨床表現(xiàn)較序貫組有所加重，仍應(yīng)是治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的首選治療方法。

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（收稿日期：2015-03-26）