小腸原發(fā)胃腸間質(zhì)瘤13例臨床病理分析

曹汴英　王恩棟　李向龍

[摘要] 目的 探討小腸原發(fā)胃腸間質(zhì)瘤的臨床病理學(xué)特征、免疫組化特點(diǎn)及鑒別診斷要點(diǎn)。 方法 對13例小腸原發(fā)胃腸間質(zhì)瘤的病理形態(tài)和免疫組化特點(diǎn)觀察，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和討論。 結(jié)果 13例病例中男8例，女5例，年齡34～76歲，平均52歲。8例位于空腸，3例位于回腸，2例位于十二指腸。低危險度1例，中危險度4例，高危險度8例。腫瘤直徑1.6～18 cm。13例中，梭形細(xì)胞型6例，上皮細(xì)胞型3例，混合細(xì)胞型4例。免疫組化13例CD117、DOG-1、Vimentin均陽性，13例Desmin、S-100均陰性。僅5例CD34陽性，5例SMA陽性，10例Nestin陽性，Ki-67陽性（+8%～+30%）。 結(jié)論 小腸間質(zhì)瘤是較少見的消化道腫瘤，預(yù)后顯著差于胃GIST。手術(shù)是有效的治療方法。

[關(guān)鍵詞] 小腸；胃腸間質(zhì)瘤；臨床病理；免疫組化

[中圖分類號] R735.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）16-0109-02

[Abstract] Objective To investigate the clinical and pathological features，immune phenotype，diagnosis，differential diagnosis of small intestine gastrointestinal stromaI tumors（GIST）. Methods Clinical manifestations， pathological features and immunohistochemical characteristics were analyzed in 13 cases of small intestine gastrointestinal stromal tumors with review of the relative literature. Results Of 13 cases，age ranged from 34 to 76 years （mean 52 years），including 8 males and 5 females. There were 8 cases in jejunum，3 cases in ileum，2 cases in duodenum. In 13 patients，1 case was low risk，4 cases were middle risk，and 8 cases were high risk The diameter of tumors was 1.6-18 cm. Of 13 cases，there were 6 cases of spindle cell type，3 cases of epithelioid cell type and 4 cases of mixed cell type. Immunohistochemically，tumor cells were positive for CD117，DOG-1，Vimentin，but negative for Desmin， S-100. CD34 and SMA were positive in 5 cases，nestin was positive in 10 cases. The positive rate of Ki-67 was from +8% to +30%. Conclusion Small intestinal stromal tumors are rare tumors of alimentary tract， the prognosis was significantly worse in gastric GIST. Surgery is the principal and effective procedure for the tumors.

[Key words] Small intestine；Gastrointestinal stromal tumor；Clinicopathology； Immunohistochemistry

胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是一類以CD117蛋白表達(dá)陽性為特征的間葉源性腫瘤，可以發(fā)生在消化道的任何部位，以胃最為常見，占60%～70%，其次為小腸，占20%～30%[1]。小腸胃腸間質(zhì)瘤和發(fā)生在胃的胃腸間質(zhì)瘤一樣，這些病變最初被認(rèn)為是平滑肌腫瘤[2]。小腸胃腸間質(zhì)瘤多見于空腸，其次分別為回腸和十二指腸，男性稍多。小腸GIST的惡性率為35%～40%，是胃GIST的2倍，而且腹腔內(nèi)擴(kuò)散亦較胃GIST多見[3]?，F(xiàn)在認(rèn)為這種腫瘤起源于間質(zhì)的Cajal細(xì)胞或向間質(zhì)Cajal細(xì)胞分化的腫瘤，間質(zhì)Cajal細(xì)胞是起搏細(xì)胞[4，5]，插在腸壁自主神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌之間。本文研究13例小腸原發(fā)胃腸間質(zhì)瘤進(jìn)行臨床病理及免疫組化分析，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行探討，以提高對本病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集我院2003～2014年手術(shù)切除的小腸原發(fā)胃腸間質(zhì)瘤共13例。男8例，女5例，年齡34～76歲，平均52歲。8例位于空腸，3例位于回腸，2例位于十二指腸。12例患者表現(xiàn)為不同程度的腹部不適、反復(fù)腹痛及腹部包塊，8例患者以消化道出血為首發(fā)癥狀就診，表現(xiàn)為貧血、黑便及慢性失血癥狀，3例就診時已有腫瘤破裂，2例有急性腸梗阻，1例合并左腎結(jié)石及肝臟多發(fā)囊腫。

1.2 方法

所有標(biāo)本均采用4%中性甲醛溶液固定，常規(guī)石蠟包埋、切片、HE染色。免疫組化采用En Vision二步法。所用抗體CD117、CD34、DOG-1、Vimentin、Nestin、Desmin、S-100、Ki-67均來自福建邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。操作按說明書進(jìn)行，每種抗體均設(shè)陽性及陰性對照。

2 結(jié)果

2.1 巨檢

腫瘤8例位于空腸，3例位于回腸，2例位于十二指腸。腫瘤直徑1.6～18 cm。大部分位于腸腔外，并長入腸腔（封三圖6）。切面局限，實(shí)性，灰紅色，部分呈灰褐色，質(zhì)脆，魚肉樣，灶狀區(qū)域囊性變伴出血壞死。本文有7例患者腫瘤>8 cm，有囊性變及壞死區(qū)域。

2.2 鏡檢

腫瘤按細(xì)胞形態(tài)和各種細(xì)胞所占比例，分為梭形細(xì)胞型、上皮細(xì)胞型和混合細(xì)胞型。以梭形細(xì)胞型為主，其次是混合型，上皮樣細(xì)胞型最為少見。梭形細(xì)胞型細(xì)胞均勻一致，細(xì)胞核卵圓形或細(xì)長，排列成束狀或漩渦狀，核有柵欄狀排列，部分可見核端空泡。上皮樣細(xì)胞型主要有上皮樣圓形或多角形細(xì)胞構(gòu)成，一般排列成片塊或細(xì)胞巢，胞質(zhì)豐富，嗜酸性或透亮，細(xì)胞核位于中心或者偏位（封三圖7），混合細(xì)胞型即梭形細(xì)胞與上皮樣細(xì)胞混合存在，所占比例大致相當(dāng)。5例病例中含有“絲球樣”纖維，散在分布于腫瘤細(xì)胞之間的小球形或曲線形嗜酸性絲狀物質(zhì)的集聚。有學(xué)者認(rèn)為，上皮樣形態(tài)與高的有絲分裂活動有關(guān)，反映了其惡性程度[6]。本文13例中，梭形細(xì)胞型6例，上皮細(xì)胞型3例，混合細(xì)胞型4例。

2.3免疫組化

13例CD117（封三圖8）、DOG-1、Vimentin均陽性，僅5例CD34陽性，5例SMA陽性，10例Nestin陽性，13例Desmin、S-100均陰性。Ki-67陽性（+8%～+30%）。

3討論

3.1概述

小腸原發(fā)胃腸間質(zhì)瘤通常年齡>50歲，臨床癥狀與胃GIST相似，但急性綜合征更常見，包括小腸梗阻和破裂[6]。同時小腸原發(fā)胃腸間質(zhì)瘤早期不易發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)癥狀時周圍多有腹腔臟器侵犯，惡性程度高。臨床上對病情反復(fù)而又高度懷疑病變?yōu)樾∧c間質(zhì)瘤的患者應(yīng)盡早行急診剖腹探查以利于明確診斷及治療[7]。間質(zhì)瘤沒有明確的良惡性界限，所有的間質(zhì)瘤都應(yīng)看作是一種低度惡性有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移可能的腫瘤。現(xiàn)在多主張使用4度分級標(biāo)準(zhǔn)：極低度侵襲危險性（發(fā)生在任何部位的腫瘤大小<2 cm，核分裂象≤5個/50 HPF）； 低度侵襲危險性（發(fā)生在任何部位的腫瘤大小>2且≤5 cm，核分裂象≤5個/50HPF）；中度侵襲危險性（發(fā)生在非胃部位，腫瘤大小≤2 cm，核分裂象>5個/50 HPF；發(fā)生在胃的腫瘤有兩種情況，腫瘤大小>2且≤5 cm，核分裂象>5個/50 HPF；腫瘤大小>5且≤10 cm，核分裂象≤5個/50 HPF）；高度侵襲危險性（任何部位如果腫瘤破裂，即為高度侵襲危險性。任何部位只要腫瘤大小>10 cm或核分裂象>10 個/50 HPF或腫瘤大小和核分裂象均>5 cm即為高度侵襲危險性；如果是非胃原發(fā)，則有以下兩種情況就視為高危險性：第一種為腫瘤大小>2且≤5 cm，同時核分裂象>5個/50 HPF；第二種情況腫瘤大小>5且≤10 cm，同時核分裂象≤5個/50 HPF）[8]。這種分級方法被多數(shù)學(xué)者認(rèn)同對間質(zhì)瘤的生物學(xué)行為判定較為合適。本組13例，低危險度1例，中危險度4例，高危險度8例。隨訪時間3個月～5年，其中2例患者死于間質(zhì)瘤復(fù)發(fā)并肝轉(zhuǎn)移，余8例間質(zhì)瘤患者術(shù)后未復(fù)發(fā)，3例術(shù)后復(fù)發(fā)者再次手術(shù)切除后用甲磺酸伊馬替尼治療，至今未復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。伊馬替尼是目前FDA批準(zhǔn)用于GIST治療的唯一靶向治療一線藥物，尤其是對手術(shù)無法完全切除、術(shù)后轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及已失去手術(shù)機(jī)會的患者。目前GISTs的治療效果尚不滿意，伊馬替尼的耐藥等都需要我們進(jìn)一步探索和研究[9]。

3.2診斷

術(shù)前CT檢查對診斷有一定的價值。大體上，腫瘤可以突向腸腔，也能向漿膜面突出，或者同時向兩個方向生長，形成啞鈴狀結(jié)構(gòu)。有些腫瘤可延伸到腸系膜或腹膜后[10]。少數(shù)情況下，可能為多發(fā)。本文有8例向漿膜面突出，有3例同時向兩個方向生長，2例突向腸腔。鏡下腫瘤或浸潤到周圍正常結(jié)構(gòu)中，或形成假包膜，常常具有發(fā)育良好的微血管結(jié)構(gòu)，因而易于局部出血。少數(shù)GIST以出現(xiàn)嗜酸性絲團(tuán)樣纖維為特征[11]。細(xì)胞核的柵欄狀排列可以很明顯，伴有顯著炎癥成分的GISTs（類似于炎性假瘤）已有報道[10]。CD117與DOG-1具有高度的一致性，CD117陽性率為94%～98%，DOG-1陽性率為94%～96%，而CD34在小腸多為陰性，Desmin、S-100幾乎均為陰性。本文中CD117、DOG-1陽性率均為100%，CD34陽性率為38%，Desmin、S-100均為陰性。

3.3 鑒別診斷

小腸原發(fā)胃腸間質(zhì)瘤可與以下疾病相鑒別，并且細(xì)胞形態(tài)相似，主要靠免疫組化可能更好。①平滑肌瘤 細(xì)胞梭形、短梭形、細(xì)胞較一致、編織狀，SMA、Desmin均陽性，CD117、CD34均陰性。②神經(jīng)鞘瘤 細(xì)胞梭形，短梭形，細(xì)胞較一致，柵欄狀，S-100陽性，CD117、CD34均陰性。③炎性纖維性息肉 可發(fā)生在所有年齡段的成人，在小腸常形成有癥狀的團(tuán)塊，并導(dǎo)致腸套疊性梗阻，大小為1～5 cm，常有蒂，突出于腸腔內(nèi)，灰白色，鏡下主要表現(xiàn)為水腫，并有典型的梭形或上皮樣細(xì)胞。CD117、DOG-1均陰性，CD34、SMA陽性。

3.4治療與預(yù)后

PET-CT掃描是目前診斷GIST和評估分子靶向藥物治療療效最為敏感的手段[8]。手術(shù)切除是小腸GIST的首選治療方法。術(shù)中腫瘤應(yīng)完整切除，避免腫瘤破裂。手術(shù)治療的徹底性與預(yù)后密切相關(guān)。腹腔鏡由于易引起腫瘤破裂，導(dǎo)致腹腔種植，而不作為常規(guī)應(yīng)用。內(nèi)鏡下不易根治性切除，且操作的并發(fā)癥發(fā)生率高，故也不作為常規(guī)推薦。小腸GIST的5年存活率為55%，低于消化道其他部位的GIST[12]。分子靶向藥物治療可以在術(shù)前和術(shù)后應(yīng)用。伊馬替尼是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及不可切除GIST的一線治療藥物。并且，存在11號外顯子KIT突變的GIST比存在9號外顯子突變或沒有檢測到突變的GIST對于伊馬替尼的反應(yīng)可能更好。詹文華等[13]報道，對高度惡性傾向的胃腸道間質(zhì)瘤完整切除后4周開始口服格列衛(wèi)。手術(shù)后最常見的轉(zhuǎn)移部位是腹膜和肝臟。最重要的預(yù)后標(biāo)志是腫瘤大小和每50個高倍視野的核分裂數(shù)。小腸這個解剖部位與預(yù)后不好有關(guān)。有專家認(rèn)為，即使是極低危險的GIST有時也能復(fù)發(fā)。因此，即使是偶然發(fā)現(xiàn)的非常小的病變，某些病理醫(yī)師也避免應(yīng)用良性GIST這一術(shù)語。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 來茂德. 病理學(xué)高級教程[M]. 北京：人民軍醫(yī)出版社，2013：235-242.

[2] Appelman H D Smooth muscle tumors of the gastrointestinal tract. What we know now that Stout didnt know[J]. Am J Surg Pathol 1986，10（suppl.l）83-99.

[3] 劉彤華. 診斷病理學(xué)[M]. 第3版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：67.

[4] Appelman H D Smooth muscle tumors of the gastrointestinal tract. What we know now that Stout didnt know[J]. Am J Surg Pathol，1986，10（suppl.l）：83-99.

[5] Sircar K，Hewlett B R，Huizinga JD，et al. Interstitial cells of Cajal as precursors of gastrointestinal stromal tumors[J]. Am J Surg Pathol，1999，23：377-389.

[6] 高春芳，王仰坤. 消化系統(tǒng)腫瘤學(xué)[M]. 北京：人民軍醫(yī)出版社，2012：434.

[7] 宋敏. 小腸間質(zhì)瘤的臨床診治分析[J]. 中國醫(yī)藥指南，2014， 12（24）：22-23.

[8] CSCO胃腸間質(zhì)瘤專家委員會. 中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志，2013，18（11）：1025-1030.

[9] 彭樹松，崔建芳，劉 霆，等. 小腸間質(zhì)瘤 57 例臨床分析[J].中國醫(yī)學(xué)工程，2012，20（2）：32-34.

[10] 回允中譯，F(xiàn)letcher，CDM著. 腫瘤組織病理學(xué)診斷[M]. 北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2009：381-383.

[11] Ojanguren I，Ariza A，Navas-Palacios JJ. Gastrointestinal autonomic nerve tumors：further observations regarding an ultrastru ctural and immunohistochemical analysis of six cases[J]. Hum Pathol，1996，27：1311-1318.

[12] 廖松林. 腫瘤病理診斷與鑒別診斷學(xué)[M]. 福州：福建科學(xué)技術(shù)出版社，2006：128-129.

[13] 詹文華，王鵬志，邵永孚，等. 伊馬替尼術(shù)后輔助治療胃腸間質(zhì)瘤的多中心前瞻性臨床試驗(yàn)中期報告[J]. 中華胃腸外科雜志，2006，（9）：383-387.

（收稿日期：2015-02-28）