硫酸羥氯喹聯(lián)合他克莫司治療口腔扁平苔蘚的療效研究

馮煉　李仲賢　劉宇

[摘要] 目的 觀察傳統(tǒng)免疫抑制劑（硫酸羥氯喹）聯(lián)合他克莫司治療口腔扁平苔蘚的短期療效和安全性。 方法 80例口腔扁平苔蘚患者分為兩組，實驗組給予0.0015%他克莫司溶液每日2次含服及口服硫酸羥氯喹片100 mg，每日1次，對照組予口服硫酸羥氯喹片100 mg，每日1次，治療觀察4周，治療結束時評價有效率和不良反應發(fā)生率。 結果 實驗組治療有效率為95.0%，對照組治療有效率為35.0%，硫酸羥氯喹聯(lián)合他克莫司對口腔扁平苔蘚的短期療效明顯優(yōu)于硫酸羥氯喹（χ2=31.65，P=0.00），但兩組不良反應率無明顯差異。 結論 硫酸羥氯喹聯(lián)合他克莫司對口腔扁平苔蘚的短期療效明顯優(yōu)于硫酸羥氯喹，安全有效，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞] 口腔扁平苔蘚；他克莫司；硫酸羥氯喹

[中圖分類號] R781.59 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）16-0068-03

[Abstract] Objective To observe the short-term curative effects and safety of conventional immunosuppressor （hydroxychloroquine sulphate） combined with tacrolimus in the treatment of oral lichen planus. Methods Eighty patients with oral lichen planus were assigned to two groups. The experiment group was sublingually given 0.0015% of tacrolimus solution twice a day， and was orally given 100 mg of hydroxychloroquine sulphate tablets once a day. The control group was orally given 100 mg of hydroxychloroquine sulphate tablets once a day. The treatment was observed for 4 weeks， and the effective rate and incidence of adverse effects at the end of the treatment were evaluated. Results The effective rate of experiment group was 95.0%， and the control group was 35.0%. The short-term curative effect of hydroxychloroquine sulphate combined with tacrolimus in the treatment of oral lichen planus was significantly better than that of hydroxychloroquine sulphate alone （χ2=31.65， P=0.00）， but the incidence of adverse had not significantly different between two groups. Conclusion The short-term curative effect of hydroxychloroquine sulphate combined with tacrolimus in the treatment of oral lichen planus is significantly better than that of hydroxychloroquine sulphate alone， which is safe and effective， and is worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Oral lichen planus； Tacrolimus； Hydroxychloroquine sulphate

口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）是口腔黏膜病常見病之一，患病率較高，約為0.51%，表現(xiàn)為慢性淺表性炎癥病損，具有一定癌變傾向，病因尚不明確，目前尚無特效的治療方法。硫酸羥氯喹為治療扁平苔蘚傳統(tǒng)用藥，他克莫司為近幾年治療扁平苔蘚的研究熱門。本研究旨在聯(lián)合應用兩種藥物，使用較低藥物劑量，在獲得良好效果的同時又能有效減少兩種藥物的不良反應。本研究收集我科自2012年1月～2014年12月的80例診斷為口腔扁平苔蘚的病例，隨機分為實驗組及對照組，用藥治療4周后，觀察兩組治療效果及不良反應，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在我院口腔門診選擇80例初診臨床或病理診斷為OLP的患者為研究對象。入選標準：具有口腔扁平苔蘚的典型黏膜損害及臨床癥狀，臨床或病理可診斷為OLP。排除標準[1]：①依從性差者；②對硫酸羥氯喹及化學結構類似的制劑或對他克莫司過敏者；③近期使用其他藥物治療者；④肝腎功能異?；蛱悄虿〉热硐到y(tǒng)性疾病者；⑤孕、產婦女或近期有生育需求者。采用隨機對照數(shù)字表將入組的80例患者分為實驗組和對照組，實驗組為聯(lián)合用藥組，對照組為單用硫酸羥氯喹組，每組40例，治療前需獲得患者的知情同意。兩組一般資料比較差異不明顯（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療前檢查 用藥治療前患者需在我院進行血液檢查，包括血常規(guī)、肝腎功能、血糖等。用藥治療前記錄患者口腔內病損、自覺癥狀。

1.2.2 治療用藥 （1）他克莫司溶液：3粒0.5 mg他克莫司膠囊（普樂可復，Astellas Ireland Co.，Ltd，0.5 mg/粒，50粒/盒，國藥準字H20090141）加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液（四川克倫藥業(yè)股份有限公司，0.9% 100 mL/瓶，國藥準字H20044304）混合配制而成（濃度0.0015%）；配制好的藥液在使用過程中需置冰箱4℃冷藏。（2）硫酸羥氯喹（紛樂，0.1 g/粒，14粒/盒，國藥準字H19990263）。

1.2.3 用藥方法 （1）實驗組：囑患者每次用10 mL他克莫司溶液含漱15 min后吞服，含漱后30 min內禁食禁飲， 2次/d；口服硫酸羥氯喹片100 mg/次，1次/d，療程4周。（2）對照組：囑患者口服硫酸羥氯喹片100 mg/次，1次/d，療程4周。

1.2.4 治療后檢查 用藥治療4周后復診，80例患者均按醫(yī)囑在我院進行血液復查，包括血常規(guī)、肝腎功能、血糖等。記錄患者口腔內病損、自覺癥狀，并評價兩組的治療效果及不良反應。

1.3 療效評價標準

參照2005版《口腔扁平苔蘚（萎縮型、糜爛型）療效評價標準（試行）》[2]對患者治療前后的主觀及客觀指標進行評價。顯效：（1）客觀指標：白色條紋無或輕微、充血、糜爛完全消失。（2）主觀指標：疼痛完全消失。有效：（1）客觀指標：白色條紋減少，充血、糜爛的面積縮小。（2）主觀指標：疼痛減輕。顯效、有效均計為總有效數(shù)。無效：（1）客觀指標：白色條紋無變化或增加，充血、糜爛的面積無變化或增加。（2）主觀指標：疼痛無減輕或疼痛加重。

1.4 統(tǒng)計學處理

使用SPSS 13.0軟件進行分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組有效率比較

實驗組總有效率為95.0%（38/40），對照組總有效率為35.0%（14/40），實驗組優(yōu)于對照組（χ2=31.65，P=0.00<0.05），見表2。

2.2 兩組不良反應發(fā)生率比較

在用藥治療期間，實驗組及對照組均有1例患者視力輕微下降。實驗組有2例患者在用藥1周內口腔局部出現(xiàn)燒灼感，后逐漸緩解，未中斷治療；實驗組不良反應發(fā)生率為7.5%，對照組不良反應發(fā)生率為2.5%，兩組間不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.05，P=0.31>0.05）。

3 典型病例

患者女性，58歲，因“左頰部反復糜爛疼痛不適半年余”來診，否認高血壓、血液病、糖尿病及其他全身性疾病等病史。檢查：對應郟部黏膜見充血糜爛，約1.5 cm×1.0 cm，周圍見白色條紋。經活檢病理結果為：扁平苔蘚。予進入實驗組進行用藥4周，復診時檢查原病損處糜爛充血消失，白色條紋基本消失，患者無明顯不適感，治療前后對比見圖1。

4 討論

扁平苔蘚是一種慢性炎性皮膚黏膜疾病，口腔病變以珠光白色損害伴或不伴有充血糜爛為其特點，易反復發(fā)作，病因及發(fā)病機制尚不明確，目前較為一致的觀點認為口腔扁平苔蘚與T淋巴細胞介導的上皮細胞凋亡有關[3]。

氯喹和羥氯喹同是4-氨基喹諾酮抗瘧藥，后者藥物毒性是氯喹的一半[4]，故在臨床應用較多。硫酸羥氯喹作為傳統(tǒng)的基礎免疫抑制藥物，廣泛應用于治療多種皮膚病，如皮膚扁平苔蘚、類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、天皰瘡等自身免疫病。近年來發(fā)現(xiàn)其對口腔扁平苔蘚有一定療效，同時發(fā)現(xiàn)羥氯喹可降低激素用量及有助于防止激素減量引起的病情反跳[5]。其治療OLP的作用機制可能為：（1）免疫抑制作用。主要表現(xiàn)在阻斷抗原遞呈的階段[6]，其阻斷了T淋巴細胞激活。（2）抗炎作用。穩(wěn)定溶酶體膜，抑制白細胞趨化性，阻抑IL-1的產生。有研究表明羥氯喹主要是以鈣依賴信號途徑的形式存在，通過劑量依賴的方式來實現(xiàn)與T淋巴細胞受體之間的相交交聯(lián)[7]。同時還可能具有抑制促炎癥細胞因子產生和抑制T細胞介導的免疫活化等作用[8]。另外，羥氯喹的抗炎作用還與包括糖皮質激素在內的免疫抑制藥物有協(xié)同作用，同時有免疫抑制及增強抗炎雙重的作用。羥氯喹的不良反應，尤其是視網膜病變是造成其臨床應用的瓶頸，其不良反應可以通過減量、停藥或用藥干預后獲得緩解，對疾病本身影響不明顯[9]，因此，本研究使用小劑量硫酸羥氯喹聯(lián)合較低濃度他克莫司治療OLP，起到療效協(xié)同放大，而副作用卻沒有增加的目的。

他克莫司被證實可以抑制T淋巴細胞活化[10]，是一種具有高效的免疫抑制作用的鈣調磷酸酶抑制劑，國內外均有局部使用0.1%他克莫司軟膏或者應用他克莫司溶液以及應用他克莫司凝膠治療OLP均取得了滿意的療效的報道[11，12]。根據OLP是由T淋巴細胞介導的自身免疫性疾病，局部應用他克莫司治療OLP的獲益逐漸被臨床醫(yī)生所推崇。他克莫司作用于局部，全身吸收少，血藥濃度低，無明顯蓄積現(xiàn)象[12]，無明顯全身的不良反應，患者耐受性好。本研究采用3粒0.5 mg他克莫司膠囊加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液混合配制而成溶液囑患者使用，用藥濃度較低，安全性高，無明顯副作用。筆者在前期研究中通過地塞米松溶液與他克莫司溶液治療OLP的短期療效對比，證明他克莫司對OLP治療的有效率明顯高于地塞米松，但尚有不足，特別是對糜爛型或難治性扁平苔蘚的療效需進一步提高。

硫酸羥氯喹及他克莫司均為免疫抑制劑，均可以抑制T淋巴細胞的活化，聯(lián)合應用則具有協(xié)同抗炎及免疫抑制的作用；同時硫酸羥氯喹具有細胞膜穩(wěn)定作用，對糜爛型或難治性扁平苔蘚有特效，能有效減少復發(fā)，恰能彌補他克莫司停藥后有不同程度復發(fā)的不足。本研究中，兩種藥物使用的劑量均明顯低于常規(guī)治療劑量，毒副反應得到有效降低，80例患者中無一例出現(xiàn)全身不良反應。

綜上所述，筆者認為小劑量硫酸羥氯喹聯(lián)合低濃度他克莫司治療口腔扁平苔蘚安全有效，療效明顯優(yōu)于單獨使用硫酸羥氯喹，在很大程度上可以替代或減少糖皮質激素的使用，值得在臨床推廣應用，但長期使用其安全性尚待進一步研究。

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（收稿日期：2015-04-01）