全身炎癥反應(yīng)綜合征的診治進(jìn)展

羅倩 李作孝

【摘要】 全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）是由于各種損傷引發(fā)的全身性反應(yīng)，感染、創(chuàng)傷、休克均可作為致炎因素，刺激機(jī)體巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞，釋放炎性介質(zhì)，進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板，釋放更多的炎性介質(zhì)，形成炎性介質(zhì)瀑布樣連鎖反應(yīng)，逐級(jí)放大，導(dǎo)致SIRS，最終引起多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome， MODS）。本文回顧了近年來有關(guān)全身炎癥反應(yīng)綜合征的文獻(xiàn)，介紹了全身炎癥反應(yīng)綜合征的診斷，對(duì)全身炎癥反應(yīng)綜合征的治療方法做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 全身炎癥反應(yīng)綜合征;診斷;治療方法

全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的概念是1991年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)/危重病醫(yī)學(xué)會(huì)（ACCP/SCCM）在芝加哥聯(lián)合召開的討論會(huì)上提出的^[1]，是機(jī)體在各種嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、燒傷、缺氧及再灌流損傷等感染與非感染性因素刺激下產(chǎn)生的一種失控的全身炎癥的統(tǒng)稱。SIRS是感染或非感染因素導(dǎo)致機(jī)體過度炎癥反應(yīng)的共同特征，MODS則是SIRS進(jìn)行性加重的最終后果。早期對(duì)SIRS進(jìn)行干預(yù)治療，對(duì)于病人疾病的轉(zhuǎn)歸具有重要意義。

1.SIRS的診斷

現(xiàn)在的SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)是在1991年8月美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（American?College?of?Chest?Physicians，ACCP）與危重病醫(yī)學(xué)會(huì)（Society?of?Critical?CareMedi-cine，?SCCM）在芝加哥召開聯(lián)合會(huì)議推薦，提出SIRS具有以下4個(gè)特征：①體溫>38℃或<36℃;②心率>90次/min;③呼吸頻率>?20次/min或PaCO212.?0或<4.0×109/L，或中性桿狀核粒細(xì)胞（未成熟細(xì)胞）>0.?10。凡具備上述4種臨床表現(xiàn)2種以上者，即可確診為SIRS。

在臨床實(shí)踐過程中，由于SIRS的診斷指標(biāo)太過寬松，同時(shí)缺乏特異性，很多臨床學(xué)者對(duì)這個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)提出質(zhì)疑，為了彌補(bǔ)這一缺點(diǎn)，2001年12月代表歐美5個(gè)相關(guān)學(xué)會(huì)的30多位專家聚于美國(guó)華盛頓，經(jīng)過討論后修正了SIRS的診斷要點(diǎn)，除了以前的指標(biāo)，增加了C反應(yīng)蛋白與前降鈣素的炎性指標(biāo)、高排低阻的血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、高糖血癥等有關(guān)代謝的變化、組織灌注改變以及器官功能障礙指標(biāo)，包括尿素氮和肌酐增高、凝血紊亂^[2]。

2.SIRS的病理生理基礎(chǔ)

SIRS是由于各種損傷引發(fā)的全身性反應(yīng)，不論其原發(fā)病因?yàn)楹?，亦不論有無感染存在。該學(xué)說認(rèn)為，感染、創(chuàng)傷、休克均可作為致炎因素，刺激機(jī)體巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞，釋放炎癥介質(zhì)，進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板，釋放更多的炎性介質(zhì)，形成炎性介質(zhì)瀑布樣連鎖反應(yīng)，一如多米諾骨牌效應(yīng)，逐級(jí)放大，導(dǎo)致SIRS，最終引起MODS^{[3，4，5]}。

SIRS時(shí)體內(nèi)產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)，分為促炎介質(zhì)及抗炎介質(zhì)。促炎介質(zhì)包括：腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、OFR（oxygen free radical）、一氧化氮（NO）、干擾素-γ（IFN-γ）、血小板活化因子（PAF）、白三烯B4（LTB4）?？寡捉橘|(zhì)有IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、PGE₂等。促炎介質(zhì)中主要起作用的是TNF-α及IL-6。TNF-α是始發(fā)因子，IL-6隨后升高，約8h達(dá)高峰，兩者平行上升 ^[6]。IL-6不僅對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及炎性細(xì)胞有直接的激活和毒性作用，同時(shí)可以誘導(dǎo)急性期蛋白的合成，催化和放大炎性反應(yīng)和毒性反應(yīng)，造成組織細(xì)胞的損害^[7]。另外，IL-6是啟動(dòng)抗菌炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子。

3.SIRS的治療

3.1抗炎性介質(zhì)治療

SIRS的主要病理機(jī)制是機(jī)體在嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷等情況下，多種炎癥介質(zhì)與細(xì)胞因子被過度釋放，從而引起炎癥、免疫失控和免疫紊亂。因此，抗炎癥介質(zhì)治療是基礎(chǔ)。在抑制或減少炎癥介質(zhì)的合成與釋放方面，己酮可可堿（PTX）可通過降低腫瘤壞死因子（TNF-α）的轉(zhuǎn)錄水平抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α;而TNF-α基因抗體、抗IL-1抗體，可與相應(yīng)的細(xì)胞因子結(jié)合，阻斷其作用，從而達(dá)到削弱或阻斷炎性介質(zhì)作用。除此以外，使用抗CD18單克隆抗體、抗ICAM-1和內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞黏附分子1的單克隆抗體能阻斷由脂多糖、IL-1、TNF誘發(fā)的中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，從而減輕炎性介質(zhì)介導(dǎo)的組織和器官損傷。但由于眾多炎癥介質(zhì)（包括尚未發(fā)現(xiàn)的炎癥介質(zhì)）構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)及炎癥介質(zhì)過度釋放時(shí)形成的瀑布效應(yīng)，使得針對(duì)單一（或少量）炎癥介質(zhì)的逐一對(duì)抗措施顯得力不從心。在20世紀(jì)最后10年內(nèi)，國(guó)外學(xué)者對(duì)于拮抗炎癥介質(zhì)的治療曾進(jìn)行過大規(guī)模、耗巨資、跨國(guó)度的多中心前瞻性臨床試驗(yàn)。從已經(jīng)完成的26項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)結(jié)果來看，不能證明臨床有效。其中包括應(yīng)用IL-1、β-受體拮抗劑、TNF-α可溶性受體、非選擇性一氧化氮合酶（NOS）抑制劑和抗內(nèi)毒素單克隆抗體治療嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克，均因受試者病死率增加而中途停止。而上述多種抗體、拮抗劑、抑制劑的聯(lián)合搭配使用雖有可能提高療效，但在臨床實(shí)施過程中顯然不太可行^[8]。

3.2?血液凈化治療

連續(xù)性血液凈化治療（continuous blood purification，CBP）最初用于治療單純腎功能衰竭的患者，SIRS/sepsis患者在炎癥反應(yīng)不同階段其內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷程度不同，在研究中發(fā)現(xiàn)，SIRS/sepsis患者血清可明顯增加體外培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞通透性，增加內(nèi)皮細(xì)胞鈣內(nèi)流，內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)E-選擇素和血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）明顯升高，CBP治療后，患者血清對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞通透性和Ca²⁺的影響逐步減小，循環(huán)中E-選擇素和TM水平顯著下降，證實(shí)CBP可明顯清除影響內(nèi)皮細(xì)胞功能的物質(zhì)，在協(xié)助重建SIRS/sepsis患者免疫內(nèi)穩(wěn)狀態(tài)中起著重要的作用^[9]。

此外，現(xiàn)已有研究表明，CBP能明顯改善單核細(xì)胞的分泌功能，調(diào)節(jié)其過度活躍或過度抑制狀態(tài)，同時(shí)，能改善SIRS/sepsis患者抗原呈遞功能，清除SIRS患者血漿細(xì)胞因子白介素-6（IL-6），IL-10、腫瘤壞死因子（TNF-α）等，進(jìn)而重建機(jī)體免疫內(nèi)穩(wěn)狀態(tài)，對(duì)免疫過度激化伴血漿細(xì)胞因子明顯升高者，CRP顯示了良好的治療效果^[10]。

3.3基因治療

現(xiàn)在研究最多的是核因子кB（nuclear? factor，NF-кB），NF-кB是多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的匯聚點(diǎn)，不僅參與介導(dǎo)了免疫應(yīng)答、病毒復(fù)制、細(xì)胞凋亡和增殖的多種基因的表達(dá)調(diào)控，而且在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的基因中起關(guān)鍵作用。已證實(shí)NF-кB可高效誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子、黏附分子、趨化因子和急性期反應(yīng)蛋白的基因表達(dá)，同時(shí)對(duì)參與炎癥反應(yīng)放大與延續(xù)的多種酶的基因表達(dá)也具有重要的調(diào)控作用，因此，部分學(xué)者提出NF-κB是極具潛力的新型抗炎靶點(diǎn)。目前國(guó)外有關(guān)以NF-кB為靶點(diǎn)的拮抗治療策略主要包括以下幾個(gè)方面：①抗氧化治療：如抗氧化劑--吡咯烷二硫氨基甲酸（pyrrolidine dithiocarbamate，PDTC）可抑制NF-кB活性而減少促炎因子表達(dá);②抑制IкK（IκB激酶）的形成及活性：NF-кB主要與кB抑制蛋白結(jié)合形成三聚體，以無活性方式存在于細(xì)胞質(zhì)中，當(dāng)細(xì)胞受到多種外界信號(hào)刺激進(jìn)而啟動(dòng)細(xì)胞第二信使系統(tǒng)時(shí)，IκBs在IκB激酶的作用下發(fā)生磷酸化并降解，NF- кB激活移入細(xì)胞核內(nèi)，與靶基因特定部位結(jié)合，啟動(dòng)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。靶向IкKα的反義核酸，可阻止IкKα的形成，從而緩解或減輕IкB的磷酸化。另外，國(guó)外設(shè)計(jì)了針對(duì)NEMO（NF- кB必需調(diào)節(jié)蛋白）的抗炎多肽，該多肽包含NEMO結(jié)合域，它可以與NEMO結(jié)合，阻止NEMO與IкKβ的連接，從而抑制IкK的活性及其后續(xù)效應(yīng)。③減少IкB的降解：某些蛋白酶小體抑制劑以及近來發(fā)現(xiàn)的Epoxomicin均可通過抑制IкB的降解從而拮抗NF- кB的活性。某些絲氨酸蛋白酶抑制劑以及分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制劑也具有類似的功能。④促進(jìn)IкB的生成：應(yīng)用IкBα的腺病毒表達(dá)載體，使IкBα顯型失活突變體過量表達(dá)，可明顯抑制NF- кB的核移位及其后續(xù)效應(yīng)。⑤抑制NF- кB的合成：針對(duì)p50和p65的反義寡脫氧核苷酸可與編碼NF- кB的基因及mRNA結(jié)合，進(jìn)而阻斷基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯過程，最終抑制NF- кB的形成。設(shè)計(jì)針對(duì)NF- кB家族高保守區(qū)的核酶，可對(duì)編碼NF- кB的mRNA進(jìn)行切割破壞，在mRNA水平阻斷NF- кB的形成。上述以NF- кB為靶點(diǎn)的治療策略在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中已表現(xiàn)出不同程度的療效，部分治療策略已進(jìn)入臨床試用階段^[11]。

3.4早期抗凝治療

國(guó)內(nèi)外有報(bào)道^{[12，13]}抗凝治療對(duì)各種膿毒癥動(dòng)物模型的微循環(huán)、臟器功能具有保護(hù)作用，肝素具有抗炎、抗過敏、抗凝、阻止微血栓形成、增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬細(xì)胞活性、抑制補(bǔ)體系統(tǒng)及血細(xì)胞活性、中和多種致炎因子及降低內(nèi)皮細(xì)胞的通透性等作用，故應(yīng)用肝素治療SIRS并阻止其發(fā)展成為MODS是臨床上SIRS治療方法的新探索^[14]。使用肝素治療SIRS的機(jī)制可能為：SIRS時(shí)多種物質(zhì)引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，一方面使凝血酶受體上調(diào)，導(dǎo)致炎癥因子和內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，另一方面內(nèi)皮下膠原暴露，釋放血小板活化因子（PAF）激活血小板，同時(shí)使凝血因子Ⅻ活化，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑。同時(shí)，多項(xiàng)研究^[15，16]表明SIRS時(shí)腫瘤壞死因子（TNF-a）釋放增加，TNF-a可以激活凝血和補(bǔ)體系統(tǒng)的共同途徑，減少控制凝血系統(tǒng)的凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM） 在內(nèi)皮的表達(dá)^[17]，介導(dǎo)組織因子的釋放，組織因子啟動(dòng)外源性凝血途徑。而肝素具有多種藥理作用：（1）抗凝作用;（2）促進(jìn)組織因子途徑抑制因子釋放進(jìn)而從源頭上阻止凝血系統(tǒng)活化;（3）增強(qiáng)蛋白C的抗凝作用;（4）調(diào)理黏附分子，減輕炎癥反應(yīng)。廖志勤等^[18]的研究顯示，小劑量肝素早期干預(yù)治療可使SIRS癥狀持續(xù)時(shí)間顯著縮短，MODS的發(fā)生率顯著減少，病死率有所下降，血小板計(jì)數(shù)明顯升高，CRP，D-D水平明顯降低，并顯著改善預(yù)后。使用肝素的最大副作用是出血，過去常使用大劑量肝素，近年臨床科研大多選擇小劑量肝素皮下注射，大量實(shí)驗(yàn)證明，小劑量肝素治療后，病人的凝血酶原時(shí)間（PT），D-二聚體（INN）和血小板數(shù)（PLT）均比治療前有明顯改善，這提示使用小劑量肝素后，對(duì)防止或減輕凝血酶形成，減少凝血因子的消耗，改善凝血功能具有一定作用，同時(shí)反映使小劑量用肝素后，不會(huì)增加出血的危險(xiǎn)，是安全的^[19]。

3.4中醫(yī)藥治療

多種中藥復(fù)方、單方或有效成分在SIRS和MODS的治療、臟腑功能保護(hù)等方面取得了很好的療效。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，中藥丹參注射液具有抗大鼠感染性休克的作用，其作用機(jī)理與丹參拮抗內(nèi)毒素、抗氧自由基以及改善休克時(shí)血液動(dòng)力學(xué)異常、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞以及保護(hù)細(xì)胞和亞細(xì)胞膜有關(guān)^[20]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究同樣證實(shí)，生脈注射液能夠提高患者體內(nèi)PGI含量，降低TXA2、ANP、ET水平，對(duì)改善微循環(huán)、防止SIRS的進(jìn)一步發(fā)展具有一定的作用，同時(shí)生脈注射液具有非特異性抗炎作用和廣泛的免疫藥理活性，有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用，其可能通過抑制巨噬細(xì)胞釋放TNF-α、NO等炎癥介質(zhì)，從而起到減輕對(duì)組織損傷的作用^[21]。

3.5膽堿能抗炎通路

近年來發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)通過迷走神經(jīng)能夠顯著、快速地抑制巨噬細(xì)胞TNF-α的釋放，減輕全身性炎癥反應(yīng)，該生理機(jī)制被稱為膽堿能抗炎通路（cholinergic anti-inflammatory pathway），通過抑制促炎細(xì)胞因子的合成反饋地監(jiān)控和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。膽堿能抗炎通路主要通過以下幾個(gè)方面發(fā)揮作用：①抑制細(xì)胞因子、趨化因子的產(chǎn)生與釋放;②阻斷NF- кB活化;③ 阻止T細(xì)胞的分化和成熟;④抑制中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的殺傷功能?，F(xiàn)已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，雙側(cè)頸迷走神經(jīng)切斷的大鼠對(duì)隨后注射內(nèi)毒素（LPS）的反應(yīng)比假手術(shù)組動(dòng)物更敏感：迷走神經(jīng)切斷動(dòng)物更快地發(fā)展成為內(nèi)毒素休克，并表現(xiàn)出更強(qiáng)烈的全身性炎癥反應(yīng)。電刺激迷走神經(jīng)則可減少內(nèi)毒素血癥和膿毒癥時(shí)TNF-α及膿毒癥晚期介質(zhì)高遷移率族蛋白（B1HMGB1）的產(chǎn)生，并防止膿毒性休克的病理過程，顯著改善動(dòng)物預(yù)后。另一種促進(jìn)膽堿能抗炎通路發(fā)揮作用的治療策略是使用特異性激活的N 受體中 7亞單位（α7nAChR）的膽堿能激動(dòng)劑，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，給予α7nAChR激動(dòng)劑煙堿，可顯著提高內(nèi)毒素血癥及膿毒癥動(dòng)物的存活率，并抑制實(shí)驗(yàn)性潰瘍性結(jié)腸炎和皮膚炎癥的發(fā)展，但煙堿抗炎效果的確切機(jī)制尚未在人類疾病中證實(shí)^[22]。

對(duì)SIRS的治療現(xiàn)在還有許多的其他方法，不過大部分都沒有用于臨床，或僅僅在于理論研究階段。通過國(guó)內(nèi)外學(xué)者的努力，現(xiàn)在對(duì)SIRS的診斷和治療的認(rèn)識(shí)已經(jīng)有所提高。不過，要找到對(duì)SIRS特異性很強(qiáng)的診斷和對(duì)SIRS治療確實(shí)行之有效的的方法，還需要人們的不斷努力。相信隨著分子生物學(xué)及基因工程研究的不斷深入，SIRS的治療必將取得新的突破。

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