培美曲塞聯(lián)合順鉑治療初治失敗的非小細(xì)胞肺癌的臨床應(yīng)用研究

霍晨瑜

【摘 要】 目的 探討培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療初治失敗的非小細(xì)胞肺癌近期療效及其不良反應(yīng)。方法 培美曲塞500mg/m2，第1天靜脈滴注，第二天順鉑50mg/m2靜脈滴注。每3-4周為1個(gè)周期。結(jié)果 治療組30例晚期肺癌患者，有效率達(dá)到71%（PR+CR）。主要不良反應(yīng)為口腔炎、白細(xì)胞和血小板減少及輕度周?chē)窠?jīng)毒性，無(wú)化療相關(guān)死亡。結(jié)論 培美曲塞聯(lián)合順鉑治療初治失敗的非小細(xì)胞肺癌有較好的療效和安全性。

【關(guān)鍵詞】 培美曲塞；順鉑；初治失敗的非小細(xì)胞肺癌；臨床應(yīng)用研究；不良反應(yīng)

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R979.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A

原發(fā)性肺癌（以下簡(jiǎn)稱(chēng)肺癌）是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。2010年衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒顯示，2005年，肺癌死亡率占我國(guó)惡性腫瘤死亡率的第1位，筆者所在地區(qū)煤礦礦工接觸煤塵機(jī)會(huì)較其他職業(yè)多，屬于高危職業(yè)接觸史（如接觸石棉），有吸煙史并且吸煙指數(shù)大于400支/年以及肺癌家族史等，年齡在45歲以上者，均屬肺癌的高危人群。肺癌的治療以外科手術(shù)切除為首選。原發(fā)癌腫局限在支氣管肺內(nèi)，尚未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，手術(shù)后5年生存率可達(dá)50%以上。但多數(shù)病人在第一次來(lái)外科就診時(shí)病變已屬晚期，多數(shù)病人已失去根治性切除之機(jī)會(huì)，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及晚期（ⅢB-Ⅳ期）不能手術(shù)切除的肺癌患者，目前大多學(xué)者認(rèn)為采取全身化療為主的綜合治療?，F(xiàn)在培美曲塞在治療非小細(xì)胞肺癌藥物選擇上為二線藥物的首選，如果肺癌病人在發(fā)現(xiàn)時(shí)即為合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，則可以為一線治療的首選方案。培美曲塞聯(lián)合順鉑治療初治失敗的非小細(xì)胞肺癌，有效率達(dá)到71%（PR+CR），而且對(duì)放療有極強(qiáng)的增敏作用，對(duì)轉(zhuǎn)移病灶尤其骨轉(zhuǎn)移灶有增加療效的作用。自2010年6月至2012年12月，選擇我院收治初治失敗的非小細(xì)胞肺癌患者共60例， 觀察培美曲塞聯(lián)合順鉑和紫杉醇聯(lián)合順鉑治療，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 全組60例患者，均為2010年6月至2012年12月本院住院患者，經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為非小細(xì)胞肺癌，均為臨床初治失敗。隨機(jī)分為2組，其中男性48人，女性12人，年齡平均60.3歲，病理類(lèi)型鱗癌28例，中分化腺癌21例，低分化腺癌9例，大細(xì)胞癌2例；分期ⅢB-IV期，均采用國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）2009年第七版分期標(biāo)準(zhǔn)（IASLC 2009）隨機(jī)分為2組，分期、年齡、性別、轉(zhuǎn)移部位無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；轉(zhuǎn)移部位有肺內(nèi)、縱膈、頸部淋巴結(jié)、胸膜、肝臟、骨等；化療前查的血常規(guī)、肝、腎功能、心電圖均正常，無(wú)化療禁忌癥，預(yù)計(jì)生存3月以上，Karnofsky評(píng)分≥70分。

1.2 治療方法 治療組30例，培美曲塞500mg/m2，第1天靜脈滴注，第二天順鉑50mg/m2靜脈滴注。每3-4周為1個(gè)周期；對(duì)照組30例，單藥紫杉醇135mg/m2，第1天靜脈滴注，第二天順鉑50mg/m2靜脈滴注。3-4周為1個(gè)療程。每例患者至少完成2周期化療，每21天重復(fù)。完成2-3周期化療者14例，完成4周期化療者46例。完成2周期評(píng)價(jià)療效，有效或穩(wěn)定者繼續(xù)用原方案，無(wú)效則改用其它方案。為減輕化療毒副反應(yīng)，每天化療前30分常規(guī)使用鹽酸格拉司瓊3mg靜脈滴注，使用還原型谷胱甘肽（阿拓莫蘭）2.4g靜脈滴注，使用培美曲塞的前一天、當(dāng)天和后一天，口服地塞米松（4mg/次，每天兩次），開(kāi)始治療前5天至在治療結(jié)束后的21天之內(nèi)口服葉酸400μg，用藥當(dāng)天肌肉注射維生素B12 1000μg一次。紫杉醇使用前12小時(shí)開(kāi)始使用地塞米松處理。若病例出現(xiàn)骨髓抑制（白細(xì)胞）下降至2.0×109/L以下，應(yīng)用G-CSF（吉粒芬）150ug/d，皮下注射5-7天。

1.3 療效 毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 所有病例均具有可評(píng)價(jià)療效的客觀指標(biāo)，療效評(píng)定采用WHO療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。分完全緩解（CR）、部分 緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），有效率（RR）=CR+PR。毒性反應(yīng)按WHO毒性反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為0-Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 治療組和對(duì)照組有效率（RR）分別為45.2%、43.3%，腫瘤控制率（TGCR）分別為71.0%、66.7%。兩組不良反應(yīng)均可耐受，前面的方案毒副反應(yīng)較后者輕，出現(xiàn)的也少。治療組耐受性及生存質(zhì)量均高于對(duì)照組（P<0.05）。

2.2 毒性反應(yīng) 培美曲塞聯(lián)合順鉑方案毒副反應(yīng)較輕（未出現(xiàn)因化療毒性而死亡的病例），所有毒性經(jīng)臨床對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，并不影響再次化療。評(píng)價(jià)表1。

3 討論

肺癌的治療以外科手術(shù)切除為首選。原發(fā)癌腫局限在支氣管肺內(nèi)，尚未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，手術(shù)后5年生存率可達(dá)50%以上。但多數(shù)病人在第一次來(lái)外科就診時(shí)病變已屬晚期，多數(shù)病人已失去根治性切除之機(jī)會(huì)，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及晚期（ⅢB-Ⅳ期）不能手術(shù)切除的肺癌患者，目前大多學(xué)者認(rèn)為采取全身化療為主的綜合治療。當(dāng)含鉑雙藥方案成為晚期非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療的同時(shí)，由于腫瘤本身以及不同病人之間異質(zhì)性的存在，同一部位的腫瘤對(duì)“標(biāo)準(zhǔn)化療”的敏感性和毒副作用差異很大。尋找新藥的途徑可從兩方面考慮：其一，另辟蹊徑，不再糾纏于細(xì)胞毒性藥物，而是根據(jù)腫瘤的生物學(xué)特點(diǎn)開(kāi)發(fā)出靶向治療藥物如貝伐單抗、西妥昔單抗、吉非替尼和厄洛替尼等；其二，順著細(xì)胞毒藥物研究的傳統(tǒng)方法研制出毒性更小的藥物，以提高患者的生活質(zhì)量。培美曲塞培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴(lài)性的正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，為多靶點(diǎn)抗代謝的細(xì)胞毒藥物，與多西紫杉醇等藥物相比毒副反應(yīng)更輕，作為葉酸拮抗劑，可以抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶（DHFR）和甘氨酸核糖核苷甲?；D(zhuǎn)移酶（GARFT）等葉酸依賴(lài)性酶，通過(guò)干擾胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成過(guò)程，培美曲塞通過(guò)運(yùn)載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。一旦培美曲塞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細(xì)胞內(nèi)成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑，多谷氨酸化在腫瘤細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)時(shí)間-濃度依賴(lài)性過(guò)程，而在正常組織內(nèi)濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的半衰期延長(zhǎng)，從而也就延長(zhǎng)了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用時(shí)間。本觀察統(tǒng)計(jì)主要的不良反應(yīng)是血小板減少（26.7%）、白細(xì)胞減少（23.3%）、神經(jīng)毒性（13.3%）、口腔炎（10.0%）、腹瀉（8.3%），不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理均緩解，未影響后繼化療的劑量強(qiáng)度，耐受性好，生活質(zhì)量不下降。

培美曲塞作為有效、低毒的細(xì)胞毒藥物，已經(jīng)確立其在非小細(xì)胞肺癌中一線和二線治療的地位。培美曲塞聯(lián)合順鉑方案是治療晚期肺癌有效方案，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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