齊拉西酮聯(lián)合小劑量氯氮平對(duì)改善難治性精神分裂癥癥狀及安全性分析

孔令軍　左小云　周永彬　焦峰

【摘要】 目的：探討齊拉西酮聯(lián)合小劑量氯氮平對(duì)難治性精神分裂癥癥狀的改善作用及其安全性。方法：選取2013年1月-2014年12月就診于本院的難治性精神分裂癥患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和研究組，每組40例。對(duì)照組給予氯氮平治療，研究組給予齊拉西酮和小劑量氯氮平聯(lián)合治療，對(duì)比兩組患者患病癥狀的改善程度及不良反應(yīng)發(fā)生情況，并在給藥后8周進(jìn)行陽(yáng)性、陰性癥狀量表（PANSS）和副反應(yīng)量表（TESS）評(píng)價(jià)。結(jié)果：經(jīng)8周后，兩組患者治療后PANSS總分、陽(yáng)性癥狀及陰性癥狀評(píng)分均明顯低于治療前，且研究組各項(xiàng)評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組的治療總有效率87.5%明顯高于對(duì)照組的67.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=4.588，P=0.032）。研究組患者不良反應(yīng)中的便秘、嗜睡、直立性低血壓、心電異?，F(xiàn)象和體質(zhì)量升高的發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：齊拉西酮聯(lián)合小劑量氯氮平能明顯改善難治性精神分裂癥癥狀，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提高臨床安全性，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 難治性精神分裂癥； 氯氮平； 齊拉西酮； PANSS； TESS

【Abstract】 Objective：To investigate the improvement effect of Ziprasidone combined with small dose of Clozapine in the symptoms of refractory schizophrenia and its safety.Method：80 patients with refractory schizophrenia admitted to our hospital from January 2013 to December 2014 were selected and divided into the control group and the research group according to the random number table method，40 cases in each group.The control group was treated with Clozapine，the rearch group was given Ziprasidone combined with Clozapine for treatment.The improvement of disease symptoms and adverse reactions between the two groups were compared，and they were evaluated the positive and negative symptom scale（PANSS） and the side reaction scale（TESS） 8 weeks after administration.Result：After 8 weeks，the PANSS total score，positive symptoms and negative symptoms score of the two groups after treatment were significantly lower than before treatment，and those of the research group were significantly lower than the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The total effective rate of the research group was 87.5%，which was significantly higher than 67.5% of the control group，the difference was statistically significant（ 字2=4.588，P=0.032）.The incidence of constipation， drowsiness，orthostatic hypotension，ECG abnormal phenomenon and the increase of body mass in the research group were significantly lower than those in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Ziprasidone combined with small dose of Clozapine can significantly improve the symptoms of refractory schizophrenia，reduce the incidence of adverse reactions，improve the clinical safety，is worthy of clinical promotion.

【Key words】 Refractory schizophrenia； Ziprasidone； Clozapine； PANSS； TESS

First-authors address：The Third Peoples Hospital of Jian City，Jian 343000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.35.044

難治性精神分裂癥是一種較難治愈的精神類(lèi)疾病，大約有30%～60%的病患對(duì)精神類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致該疾病的治療效果不甚理想[1]。近年來(lái)，氯氮平作為治療難治性精神分裂癥的金標(biāo)準(zhǔn)藥物，一直在臨床上廣泛應(yīng)用[2-3]。最新研究證明，新型的非典型類(lèi)抗精神病類(lèi)藥物聯(lián)合氯氮平對(duì)難治性精神分裂癥的療效更好[4]。齊拉西酮是新型的非典型類(lèi)抗精神病類(lèi)藥物，能顯著提高患者的認(rèn)知功能，并改善其陽(yáng)性、陰性癥狀等[5]。本研究將聯(lián)合使用齊拉西酮和小劑量氯氮平治療難治性精神分裂癥，并對(duì)其療效和安全性進(jìn)行對(duì)比分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月-2014年12月就診于本院的難治性精神分裂癥患者80例，其中男37例，女43例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組和對(duì)照組，每組各40例。對(duì)照組40例患者中，男19例，女21例；年齡25～45歲，平均（38.76±4.38）歲；研究組40例患者中，男18例，女22例；年齡23～48歲，平均（39.87±4.24）歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合國(guó)際疾病和相關(guān)健康問(wèn)題分類(lèi)第10版（ICD-10）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合難治性精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）懷孕及哺乳期女性患者；（2）精神遲滯、藥物依賴(lài)、嚴(yán)重軀體疾病患者；（3）患有其他神經(jīng)系統(tǒng)或精神障礙等疾病患者。

1.3 治療方法 （1）研究組：齊拉西酮（生產(chǎn)廠家：江蘇恩華藥業(yè)；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20061142），以20 mg/d作為起始劑量，1周內(nèi)增加到120 mg/d，隨后根據(jù)病情增加劑量，但不得超過(guò)160 mg/d；氯氮平（生產(chǎn)廠家：江蘇恩華藥業(yè)；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32022963）150～250 mg/d。（2）對(duì)照組：?jiǎn)斡寐鹊?，?0 mg/次，2次/d作為起始劑量，2周內(nèi)增加到有效劑量，但不得超過(guò)500 mg/d。治療周期均為8周。治療期間患者均不合并使用其他抗精神病藥物。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 患者需定期復(fù)查，8周后，用PANSS和TESS量表進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。以治療前后PANSS量表的減分率進(jìn)行療效分析，均采用0～7分等級(jí)評(píng)分進(jìn)行，即無(wú)（1分）、很輕（2分）、輕度（3分）、中度（4分）、偏重（5分）、中度（6分）、極重度

（7分），PANSS減分率=（治療前量表分-治療8周后量表分）/治療前量表分×100%。減分率75%及以上為痊愈，50%～75%之間為顯效，25%～50%之間為進(jìn)步，25%以下為無(wú)效[7]；其中，總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+進(jìn)步例數(shù)）/總例數(shù)×100%。以TESS來(lái)分析治療方法的安全性，即包括便秘、嗜睡、失眠、頭暈等不良反應(yīng)癥狀，不良反應(yīng)出現(xiàn)的例數(shù)越少，安全性越高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后PANSS評(píng)分比較 兩組患者治療后PANSS總分、陽(yáng)性癥狀及陰性癥狀評(píng)分均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；且研究組各項(xiàng)評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組臨床療效比較 治療8周后，研究組的治療總有效率87.5%明顯高于對(duì)照組的67.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=4.588，P=0.032），見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療期內(nèi)TESS發(fā)生情況比較 在治療期內(nèi)，研究組患者不良反應(yīng)中的便秘、嗜睡、直立性低血壓、心電異?，F(xiàn)象和體質(zhì)量升高的發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的失眠、靜坐不能、肝功異常、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)8周治療，研究組的治療總有效率87.5%明顯高于對(duì)照組的67.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明了聯(lián)合用藥的取長(zhǎng)補(bǔ)短作用，給藥效的發(fā)揮帶來(lái)了更大的優(yōu)勢(shì)；治療后，兩組患者PANSS各項(xiàng)評(píng)分均顯著下降（P<0.05），且研究組PANSS各項(xiàng)評(píng)分均下降更為顯著（P<0.05），提示研究組可以更加迅速地改善患者的癥狀，這可能是因?yàn)辇R拉西酮和5-羥色胺-2A的強(qiáng)親和性、多巴胺D2受體的弱親和性有關(guān)[4]。在治療期間可以發(fā)現(xiàn)，研究組的便秘、嗜睡癥狀及心電異常的發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組（P<0.05），這可能與血漿中去甲氯氮平、氯氮平的濃度遠(yuǎn)低于對(duì)照組有關(guān)[8]；對(duì)照組患者當(dāng)中出現(xiàn)靜坐不能反應(yīng)的幾率比研究組略高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這說(shuō)明大劑量的氯氮平產(chǎn)生了椎體外系的副反應(yīng)；研究組患者當(dāng)中出現(xiàn)直立性低血壓癥狀的幾率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這說(shuō)明可能是對(duì)照組氯氮平的給藥劑量增量過(guò)快的緣故[9]。

另外，從結(jié)果可知，對(duì)照組的心電異常、嗜睡、便秘等副作用的發(fā)生率均明顯高于研究組，其原因也有可能與氯氮平的非選擇性有關(guān)，氯氮平的非選擇性導(dǎo)致其對(duì)多種受體有應(yīng)激能力；而研究組中的齊拉西酮僅對(duì)特異性的受體有作用能力，副作用少，能在小劑量氯氮平積極作用的同時(shí)，減少神經(jīng)、行為系統(tǒng)的副反應(yīng)的產(chǎn)生[10]。

參考文獻(xiàn)

[1]栗文靖，許培揚(yáng)，紀(jì)志剛.精神分裂癥研究進(jìn)展[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2011，15（5）：123-125.

[2]屈躍中.氯氮平聯(lián)合齊拉西酮治療精神分裂癥的療效與安全性研究[J].臨床與實(shí)踐，2012，10（31）：14-15.

[3] Carpenter W T，Buchanan R W.Lessons to take home from Catie[J].Psychiatr Serv，2008，59（5）：523-525.

[4] Mossaheb N，Spindelegger C，Asenbaum S，et al.Favourable results in treatment-resistant schizophrenic patients under combination of aripiprazole with clozapine[J].World J Biol Psychiatry，2010，11（2）：502-505.

[5] De Nayer A，De Heft M，Scheen A，et al.Conference report：Belgian consensus on metabolic problems associated with atypical antipsychotics[J].Encephale，2007，33（2）：197-202.

[6]任列，朱毅平，孫菊水.齊拉西酮聯(lián)合小劑量氯氮平治療難治性精神分裂癥30例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，28（7）：872-874.

[7]許錦泉，唐旭，陳志雄，等.齊拉西酮聯(lián)合低劑量氯氮平治療精神分裂癥47例臨床觀察[J].廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，31（2）：175-176.

[8]成敬，陽(yáng)勝秋，陳耀銀.奎硫平與利培酮治療高齡老年人腦血管病所致精神障礙的療效及安全性對(duì)照研究[J].中華精神科雜志，2009，42（3）：149-152.

[9]丁曉珊.劑量氯氮平聯(lián)合齊拉西酮治療難治性精神分裂癥的療效與安全性研究[J].中國(guó)農(nóng)村衛(wèi)生，2013，8（4Z）：172-173.

[10]胡文生，黎娟花，李淑云.帕利哌酮并氯氮平治療難治性精神分裂癥的效果[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，51（6）：734-738.

（收稿日期：2015-09-18） （本文編輯：歐麗）