乙硝基苯的合成

李陽 王艷菲

摘 要：目的：3，5-二氟苯基硝基乙烷是抗老年癡呆藥的重要中間體，它的合成是以3，5-二氟苯甲醛為起始原料，由于其工藝路線還不夠理想，所以選擇價格低廉的苯甲醛為起始原料，對其工藝路線進(jìn)行進(jìn)一步的摸索，以期得到收率較高的合成路線。方法：首先以苯甲醛和硝基甲烷為原料，在碳酸鉀的催化下生成1-硝基芐醇，然后在醋酸酐和4-二甲氨基吡啶的作用下脫水生成硝基苯乙烯，最后在硼氫化鈉和二甲亞砜的作用下還原生成產(chǎn)物乙硝基苯。結(jié)果：在此實(shí)驗(yàn)條件下，成功合成的產(chǎn)物乙硝基苯。結(jié)論 試驗(yàn)設(shè)計的合成工藝操作簡單，收率較高。

關(guān)鍵詞：苯甲醛；乙硝基苯；1-硝基芐醇；硝基苯乙烯；合成

目前，全世界的醫(yī)藥工作者都在探討合成β-分泌酶抑制劑，3，5-二氟乙硝基苯是β-分泌酶抑制劑的中間體。

對合成乙硝基苯的合成路線的研究是3，5-二氟乙硝基苯的合成路線研究的模擬實(shí)驗(yàn)。由于3，5-二氟乙硝基苯的合成原料價格昂貴，所以用合成原料比較便宜并易得的乙硝基苯進(jìn)行代替，摸索其最合理的實(shí)驗(yàn)條件，達(dá)到降低反應(yīng)成本的同時按照較好的實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行合成的目的。在以往的合成路線的研究中，關(guān)于乙硝基苯的合成研究的比較少。本實(shí)驗(yàn)采用苯甲醛作為起始原料，首先用硝基甲烷在碳酸鉀作催化劑，四氫呋喃做溶劑的條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)生成1-硝基芐醇；然后用醋酸酐在4-二甲氨基吡啶作催化劑二氯甲烷作溶劑的條件下與1-硝基芐醇脫水生成硝基苯乙烯；最后用硼氫化鈉在二甲亞砜存在的條件下還原硝基苯乙烯生成最終的產(chǎn)物乙硝基苯。

1 合成路線

乙硝基苯的合成是以苯甲醛為起始原料與硝基甲烷在碳酸鉀的催化作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)生成1-硝基芐醇；然后將1-硝基芐醇與醋酸酐在4-二甲氨基吡啶存在的條件下脫去一分子水生成硝基苯乙烯；最后用硼氫化鈉在二甲亞砜存在的條件下將硝基苯乙烯還原得到最終產(chǎn)物乙硝基苯。

乙硝基苯的合成路線如下：

2 合成方法

2.1 1-硝基芐醇的合成

操作：在反應(yīng)瓶中把碳酸鉀（0.6g）溶解于四氫呋喃（12ml）中，加入苯甲醛（4ml），然后向反應(yīng)瓶中緩慢滴入硝基甲烷（4ml），在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，攪拌12h使反應(yīng)完全，過濾并用乙酸乙酯洗滌。然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將所得產(chǎn)物旋干，得到油狀物質(zhì)6.2g。計算得收率為98.14%。

2.2 硝基苯乙烯的合成

操作：在反應(yīng)瓶中把1-硝基芐醇（6.2g）和4-二甲氨基吡啶（0.4g）溶解于二氯甲烷（20ml）中，攪拌并緩慢滴加醋酸酐（3.2ml），經(jīng)過30min滴完，然后在室溫下攪拌12h使反應(yīng)進(jìn)行完全。將所得的產(chǎn)物用12ml二氯甲烷稀釋，并分別用2%的鹽酸、飽和氯化鈉和飽和碳酸氫鈉洗滌，后用無水硫酸鈉干燥，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將產(chǎn)物旋干，得到油狀物質(zhì)4.1g。計算得收率為77.35%。

2.3 乙硝基苯的合成

操作：在反應(yīng)瓶中將硝基苯乙烯（0.2g）溶解于二甲基亞砜（8ml）中，然后加入醋酸（1.6ml），攪拌并緩慢加入硼氫化鈉0.25g，經(jīng)過1.5h加完。此過程應(yīng)在室溫下用水浴控制溫度不超過30℃。所得的產(chǎn)物用乙酸乙酯（20ml）稀釋，并用水（12ml）洗滌，再用飽和氯化鈉洗兩次，每次用12ml，然后用飽和碳酸氫鈉（12ml）洗滌。洗滌完成后用無水硫酸鈉干燥，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將所得的產(chǎn)物旋干。計算得收率為83.74%。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1 1-硝基芐醇的合成

在室溫條件下，用四氫呋喃作為溶劑，以苯甲醛和硝基甲烷為原料，經(jīng)過縮合反應(yīng)成功的制備了1-硝基芐醇。經(jīng)過計算，此步反應(yīng)的收率為98.41%。

3.2 硝基苯乙烯的合成

在此步反應(yīng)中采用二氯甲烷為溶劑，將1-硝基芐醇與醋酸酐反應(yīng)脫去一分子水成功地得到了硝基苯乙烯。經(jīng)過計算，此步反應(yīng)的收率為77.35%。

3.3 乙硝基苯的合成

此步反應(yīng)是整個反應(yīng)的關(guān)鍵，采用了硼氫化鈉在二甲亞砜存在的條件下對硝基苯乙烯進(jìn)行還原，成功地制備了最終產(chǎn)物乙硝基苯，經(jīng)過核磁共振氫譜的鑒定，確定是乙硝基苯，此步反應(yīng)收率為83.74%。

文章以苯甲醛和硝基甲烷為原料，經(jīng)縮合、消除、還原三步反應(yīng)合成了目標(biāo)化合物乙硝基苯，經(jīng)計算總收率為63.74%。

4 實(shí)驗(yàn)討論

4.1 1-硝基芐醇的合成工藝研究

以苯甲醛與硝基甲烷為原料，四氫呋喃作溶劑，室溫條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得1-硝基芐醇。該反應(yīng)最初采用二氯甲烷作溶劑，結(jié)果反應(yīng)收率較低，后來我們改用四氫呋喃作溶劑后收率達(dá)到了95%以上。

4.2 硝基苯乙烯的合成工藝研究

1-硝基芐醇在4-二甲氨基吡啶存在下與醋酸酐反應(yīng)脫去一分子水，制得硝基苯乙烯。

經(jīng)過實(shí)驗(yàn)條件的摸索發(fā)現(xiàn)適當(dāng)加大醋酸酐的投料量可以使反應(yīng)進(jìn)行的更加徹底，從而使反應(yīng)的收率得到提高。

4.3 乙硝基苯的合成工藝研究

在合成乙硝基苯時，先用二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑，發(fā)現(xiàn)無法得到最終的產(chǎn)物，后改用硼氫化鈉在二甲亞砜作為溶劑的條件下還原烯烴，得到了所需的化合物乙硝基苯。

5 結(jié)束語

文章采用苯甲醛作為起始原料，先后經(jīng)過與硝基甲烷的縮合反應(yīng)，與醋酸酐進(jìn)行的脫水反應(yīng)，又經(jīng)過硼氫化鈉的還原反應(yīng)，通過三步反應(yīng)成功的合成了此課題的最終產(chǎn)物乙硝基苯。整個合成路線所用試劑價格都比較低廉，而且三步反應(yīng)的反應(yīng)條件要求并不苛刻，經(jīng)過計算得到整個反應(yīng)的收率63.74%，比較理想。最終，文章選定的乙硝基苯的合成路線可行，優(yōu)化后的合成工藝路線較理想。