難治性支原體肺炎的研究新進展

李小艷

【關鍵詞】 支原體肺炎；難治性；發(fā)病機制；診斷

中圖分類號：R563.1+5 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.05.028

肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）是兒童社區(qū)獲得性肺炎最常見的病原之一[1]，由MP引起的兒童上、下呼吸道感染往往具有流行性。肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）患兒在大環(huán)內酯類抗生素干預后病情多能得到控制，但仍有部分MPP患兒雖然經正規(guī)大環(huán)內酯類抗生素治療>1周病情仍進展，臨床癥狀和肺部影像學無改善甚至加重，成為難治性支原體肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）。RMPP病情較重、遷延不愈、可導致肺內外并發(fā)癥發(fā)生，且近年來RMPP患兒發(fā)病率有逐年增高的趨勢[2]，嚴重危害患兒身體健康和正常發(fā)育，并逐漸引起社會的關注。本文就RMPP的發(fā)病機制、診斷及治療等方面的研究進展作一綜述。

1 主要發(fā)病機制

1.1 耐藥性的形成

MP對大環(huán)內酯類抗生素產生耐藥性可能是引起RMPP發(fā)生的主要原因之一。自2001年日本學者Okazaki N等首次報道分離出對大環(huán)內酯類抗生素耐藥的MP菌株后，世界范圍內關于MP對大環(huán)內酯耐藥性的報道逐年增加，耐藥率也不斷增高。法國學者Peuchant等[3]報道2005～2007年法國MP耐藥率為9.8%。美國2006～2007年MP耐藥率為27%，我國有研究資料顯示國內MP對大環(huán)內酯類的耐藥率達95.0%～100%，高居世界榜首[4]。研究報道檢測了從咽拭子中分離出的MP耐藥株23SrRNA基因序列，分別發(fā)現有A2063G、A2064G、A2067G的位點突變，并分別表現出對14元環(huán)大環(huán)內酯類、（14，16）元環(huán)大環(huán)內酯類、交沙霉素耐藥，表明MP對大環(huán)內酯類產生耐藥的主要機制為23SrRNA基因位點突變導致抗生素與核糖體親和力降低，且突變位點與耐藥表型有關[5]。MP還能通過產生針對大環(huán)內酯類的鈍化酶來使其失去抗菌活性。

1.2 免疫功能異常

MP感染后機體存在明顯的細胞與體液免疫異常，B淋巴細胞過度增殖和輔助T淋巴細胞亞群失衡在此過程中發(fā)揮關鍵作用。研究發(fā)現，與輕度且無肺外嚴重并發(fā)癥的MPP患者相比較，RMPP患兒感染急性期和恢復期存在明顯的CD4+細胞降低、CD8+細胞增多，引起CD4+/CD8+比例失調，導致細胞免疫功能異常，患兒機體免疫能力降低[6]。此外，RMPP患兒機體內IgG和IgM水平及CD3+/CD8+、CD3+/CD4+、CD3+/CD25+等免疫因子均出現了明顯的異常改變，表明RMPP患兒體內發(fā)生了較強烈的免疫應答反應，臨床表現進展快，短期內迅速引起肺通氣/換氣功能障礙、全身炎癥反應、呼吸衰竭等[7]。因此，機體免疫功能異常與RMPP患兒發(fā)病密切相關，這也是RMPP患兒經敏感抗生素治療后病情仍未能得到明顯緩解的重要原因。

1.3 合并其他病原體感染

MP感染后損傷氣道黏膜上皮和黏液-纖毛系統(tǒng)的同時，還可繼發(fā)其他細菌、病毒的感染，包括呼吸道合胞病毒、巨細胞病毒、EB病毒、流感病毒、衣原體、鏈球菌甚至真菌等，研究發(fā)現RMPP患兒痰培養(yǎng)陽性率為42.4%，并有多種病原體混合感染的現象[8]?；旌细腥灸苓M一步加重患兒細胞免疫功能，造成患兒機體抵抗力降低，而且年齡愈小合并其他病原體混合感染的發(fā)生率就愈高，這可能也是導致RMPP發(fā)病的重要機制。

2 診斷

2.1 臨床表現

RMPP患兒多以咳嗽、發(fā)熱起病，咳嗽劇烈、無痰或有白色黏液痰，發(fā)熱呈稽留高熱，體溫?？稍?0℃以上。患兒病情通常較重且進展迅速，除了伴有較為嚴重的肺部病變外，?？沙霈F肺外多系統(tǒng)并發(fā)癥，如消化道癥狀（腹瀉、腹痛、嘔吐等）、不同程度皮疹、關節(jié)痛、鏡下血尿和/或蛋白尿、心音低鈍、心律不齊等，嚴重時甚至出現多臟器功能障礙。但部分RMPP患兒早期以呼吸道以外的其他系統(tǒng)癥狀起病[9]，容易被誤診為其他疾病導致治療延誤、病情惡化，因此在RMPP患兒的早期診斷上需引起高度警惕。

2.2 MP培養(yǎng)

通過對咽拭子、氣管吸出物、肺泡灌洗液等標本進行MP的分離與培養(yǎng)，被視為MP檢測的金標準。與傳統(tǒng)MP培養(yǎng)方法相比，快速液體培養(yǎng)法具有特異性高、方便、快捷等特點，可實現對MP感染的早期快速診斷，且由于對實驗室條件要求不高，尤其適合在基層醫(yī)療單位應用。快速液體培養(yǎng)法采用依據支原體生長繁殖所需營養(yǎng)物質及一些抑制其他細菌生長抗生素所組成的人工合成液體培養(yǎng)介質，具有較強的針對性，徐明忠等[10]經Kappa檢驗發(fā)現該法與ELISA半定量檢測血清MPIgM抗體的方法一致性較好，且AUC快速培養(yǎng)>AUC血清MPIgM，表明MP快速培養(yǎng)法結果可靠，尤其適用于早期和免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完善及免疫缺陷者的診斷。金愛琴等[11]經對比分析發(fā)現，快速培養(yǎng)法與被動凝集法在病程5 d內MPP患兒檢測MP陽性率分別為42.1%和23.7%（P<0.05），靈敏度分別為8333%和50.0%，特異度分別為95.0%和100%，ROC曲線下面積為89.2%和75.0%，表明在病程5 d內快速培養(yǎng)法對MP的診斷價值明顯優(yōu)于被動凝集法。

2.3 血清學檢查

針對血清MP特異性抗體的血清學檢查均具有操作簡便、特異度與靈敏度較高等特點，常用的檢測方法有ELISA、補體結合試驗（CFT）、冷凝集試驗、間接免疫熒光法（IFA）等。MPIgM是MP感染刺激機體免疫系統(tǒng)后較早產生的特異性抗體，MPIgA雖然出現較晚，但特異性強且持續(xù)時間較長，目前臨床上主要檢測MPIgM抗體滴度，也可同時檢測MPIgA抗體滴度來提高早期診斷價值。倪少娟等[12]分別采用被動顆粒凝集法（PPA）與IFA檢測嬰幼兒MP感染早期MPIgM，結果IFA在0～<1歲和1～<3歲患兒中MPIgM檢測陽性率明顯高于PPA（P<0.05），但在其他年齡段患兒兩種方法比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），兩種檢測方法陽性符合率為95.53%，陰性符合率為8945%，總符合率為91.56%，對于兩種檢測方法結果不一致時進行的雙份血清MPIgM抗體效價檢測中發(fā)現患兒MPIgM升高4倍，認為IFA與PPA聯(lián)合檢測能有效提高MP感染早期診斷特異度與敏感度。劉琦[13]對100例疑似MP感染的患兒同時進行ELISA、IFA和膠體金法平行檢測，結果ELISA、IFA與膠體金法符合率比較差異有顯著性（P<0.05），而ELISA與IFA間比較差異無顯著性（P>0.05），并推薦用IFA 檢測MPIgM來診斷MP感染。

2.4 PCR

實時定量PCR法能快速、準確地檢測患兒MP感染情況，具有較高的靈敏度與特異度，且實驗時間短。趙琪林[14]報道采用實時定量PCR檢測疑似MP感染的患兒，結果靈敏度和特異度分別為86.67%和91.78%，診斷符合率為89.19%，以血清學結果為金標準，其對MP感染靈敏度和特異度分別為75.00%和77.63%，一致率為76.35%，與血清學檢查聯(lián)合應用時檢測結果靈敏度高達97.26%，可用于早期臨床確診MP感染的依據。實時熒光定量聚合酶鏈反應（FQPCR）能從MP核酸水平直接進行檢測，特異性和敏感性均較高，2～3 h即能快速檢測，且不存在交叉反應[15]，通過監(jiān)測MP DNA不僅能為MP感染提供早期診斷依據，并可用于療效評估，但由于PCR操作方法較為復雜，容易受到需要特殊試劑和標本來源限制和影響，因此在基層醫(yī)院仍然無法廣泛開展。

2.5 影像學檢查

MPP影像學表現呈多樣化，X線片表現較肺部體征更為顯著。RMPP患兒可出現單純或雙側大片或斑片狀高密度肺實變影，主要以中下肺野多見，合并有單側或雙側中到大量胸腔積液，嚴重時可出現大病灶壞死性肺炎。RMPP患兒病情進展迅速，CT表現為肺段實變、累及范圍超1/3肺葉[16]，通過高分辨率CT（HRCT）可見馬賽克關注現象，單側肺透亮度增高。對于臨床表現無明顯特異性的患者，影像學可以為RMPP的診斷提供更為可靠的臨床依據。

2.6 纖維支氣管鏡

通過纖維支氣管鏡的防污染毛刷采樣（PSB）能直接從病變部位獲得標本，避免標本取出時受口咽部污染而影響診斷結果，提高病原學診斷的準確性與特異性，而且采用支氣管肺泡灌洗（BAL）可以直接到達遠端肺實質而獲得較大范圍的肺泡表面標本，被視為目前臨床上較為可靠、敏感的肺炎病原學診斷方法[17]。對于影像學檢查未能發(fā)現導致支氣管狹窄或阻塞的病因時，纖維支氣管鏡具有明顯的優(yōu)勢，鏡下RMPP患兒可見病變部位支氣管黏膜充血水腫、黏性分泌物附著，以及管腔開口炎性狹窄、管壁黏膜小結節(jié)突起等，部分病例可見由于黏液栓導致的管腔進一步狹窄或閉塞。

3 治療

3.1 抗感染治療

缺乏細胞壁的MP對于β內酰胺類等作用于細胞壁的抗生素無效，對大環(huán)內酯類、喹諾酮類、四環(huán)素類等抑制微生物蛋白合成的抗生素敏感，而阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素等大環(huán)內酯類是治療MPP的首選藥物。對大環(huán)內酯類耐藥是RMPP的重要發(fā)病機制，且近年來MP對大環(huán)內酯類耐藥率越來越高，臨床上大環(huán)內酯類藥物治療MP敏感菌株感染有效率達91.5%，但對于耐藥菌株感染者僅22.7%，且耐大環(huán)內酯類藥物后攜帶耐藥基因的MP感染患兒治療過程中換藥率更高[18]。對于單用大環(huán)內酯類抗生素效果不佳者可聯(lián)合其他抗生素進行治療，謝金秋等[19]在序貫應用紅霉素與阿奇霉素并配合三代頭孢菌素的同時，加用利福平口服治療RMPP患兒，結果患兒咳嗽緩解時間、體溫恢復時間、肺部體征恢復時間、X線片恢復時間及住院時間均顯著縮短，免疫球蛋白IgM、IgG等改善程度明顯較優(yōu)。何秀嬌[20]采用阿奇霉素聯(lián)合鹽酸多西環(huán)素治療RMPP患兒31例，結果治愈率明顯高于對照組（90.3% vs 70.9%），總熱程、氣促消失時間、啰音消失時間、中性粒細胞比例正常時間、C反應蛋白正常時間、胸部DR恢復時間均明顯縮短。四環(huán)素類抗生素如多西環(huán)素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素等對MP耐藥性較低，但由于有牙齒發(fā)黃、牙釉質發(fā)育不良、軟骨損害等不良反應不宜用于8歲以下兒童使用，因此多用于8歲以上RMPP患兒的治療，國內也有此類抗生素治療8歲以上RMPP患者效果明顯的報道[21]。

3.2 糖皮質激素的使用

激素能抑制和下調由MP感染后激發(fā)的機體過度免疫反應和炎性反應，降低肺損傷、縮短病程及減少并發(fā)癥，據統(tǒng)計如激素使用過遲，雖然也能有效控制體溫和炎癥等指標，但不能防止后遺癥發(fā)生。目前國內外對于激素劑量的使用仍存在爭議，國內報道較多的是小劑量激素[2 mg/（kg·d）或1 mg/（kg·d）]使用方法，李玲[22]采用小劑量甲潑尼龍2 mg/（kg·d）輔助治療RMPP患兒，治療后患兒炎癥指標（CRP、LDH、ESR）及胸部X線片均獲得了顯著改善，認為小劑量激素有助于促進炎癥吸收、快速緩解臨床癥狀。金玉子等[23]分別采用甲潑尼龍琥珀酸鈉[2 mg/（kg·d）]和地塞米松[0.25 mg/（kg·d）]治療治療RMPP患兒，結果甲潑尼龍組肺部炎癥吸收率明顯提高，咳嗽緩解和退熱時間明顯縮短，患者CRP水平顯著改善，提示該劑量的甲潑尼龍琥珀酸鈉對于RMPP患兒臨床癥狀、影像學表現和CRP水平均有顯著改善作用。國外學者Yount等[24]報道對于口服[1 mg/（kg·d）]劑量潑尼松無效的RMPP患者改用[10 mg/（kg·d）]的甲基潑尼松龍連續(xù)靜脈點滴2～3 d，患兒臨床癥狀及影像學表現在治療后數天內均獲得明顯改善，且無相關明顯并發(fā)癥發(fā)生。

3.3 丙種球蛋白的應用

丙種球蛋白是一種人體免疫系統(tǒng)主要效應分子，通過靜脈用丙種球蛋白能使患者從無免疫或低免疫狀態(tài)迅速恢復至暫時免疫保護狀態(tài)，發(fā)揮抑制MP黏附、促進MP外排、調節(jié)MP引起的免疫缺陷狀態(tài)。靜脈滴注丙種球蛋白治療RMPP患兒能有效改善臨床癥狀、阻止病情進展，聯(lián)合使用激素治療合并嚴重肺外合并癥效果更優(yōu)，目前認為對于合并呼吸道病毒感染且CRP水平較低的RMPP患兒，如缺乏其他有效抗病毒治療時，可考慮使用靜脈滴注丙種球蛋白進行治療。對于多種因素影響下小劑量[2 mg/（kg·d）]的甲潑尼龍治療無效的RMPP患兒，除了增加激素劑量外，合并使用丙種球蛋白有助于提高臨床療效[25]。

3.4 纖維支氣管鏡的應用

采用纖維支氣管鏡對RMPP患兒進行肺泡灌洗，能直達病灶局部迅速清除大量黏液栓和炎性分泌物，損傷減輕或阻斷了病原體的直接損害和免疫反應，從而迅速緩解炎癥反應、縮短炎癥吸收時間，同時肺泡灌洗還能消除或緩解分泌物引起的呼吸道阻塞癥狀[26]。此外通過對肺泡灌洗液的培養(yǎng)能準確判斷是否存在其他病原微生物的混合感染，以指導抗生素的應用和調整。對于RMPP患者在使用激素、抗生素、丙種球蛋白等藥物的同時，聯(lián)合使用纖維支氣管鏡治療為該病提供了一種更理想的治療方案。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2015-07-23 修回日期：2015-09-24）

（編輯：潘明志）